Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.3 din luna 2012
Autor Ruxandra Calin, Liliana Preotescu, Anca Streinu-Cercel, Adrian Streinu-Cercel
Titlu articolIMPACTUL SINDROMULUI METABOLIC ASUPRA BOLII DE FICAT, LA PACIENŢII COINFECTAŢI HIV-VHB/VHC
Cuvinte cheiesindrom metabolic, HIV, coinfecție HIV-VHB, HIV-VHC, NAFLD, lipodistrofie.
Articol
Ruxandra Calin, Liliana Preotescu, Anca Streinu-Cercel, Adrian Streinu-Cercel
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, Institutul Naţional de Boli Infecţioase „Prof. Dr. Matei Balş”, Bucureşti
Adresă de corespondenţă: ruxandra.oana.calin@gmail.com
Introducere
Epidemia HIV/SIDA continuă să reprezinte o problemă de sănătate publică la nivel global. Numărul de persoane infectate cu HIV nu a fost niciodată atât de înalt. În 2010, pe glob, numărul persoanelor infectate cu HIV a fost estimat la 34 de milioane, ceea ce reprezintă o creştere de mai mult de 17% în ultimii 10 ani(1). Introducerea terapiei antiretrovirale cu eficiență crescută (HAART), prin controlul replicării virale plasmatice, reprezintă una dintre cele mai importante reuşite medicale ale secolului 20. Cu toate că schemele terapeutice iniţiale erau complexe şi prezentau o toxicitate crescută atât pe termen lung, cât şi pe termen scurt, regimurile de tratament utilizate în acest moment sunt mai uşor de administrat, mai sigure şi mult mai bine tolerate. În consecinţă, putem considera că intrăm într-o fază a epidemiei în care infecţia HIV este controlată prin menţinerea indefinită a indetectabilităţii plasmatice, această maladie transformându-se, pentru majoritatea pacienţilor, într-o boală cronică.
Totuşi, cu toate că tratamentul controlează replicarea virală plasmatică, el nu redă complet sănătatea. Pentru motive care ramân încă incomplet elucidate, speranţa de viaţă nu este la fel de mare ca cea a populaţiei generale, iar pacienţii infectaţi cu HIV prezintă o prevalenţă crescută a bolilor cardiovasculare, cancerelor, bolilor de ficat, demineralizării osoase şi tulburărilor neurocognitive. Aceste comorbidităţi, fără a fi direct asociate cu SIDA, sunt legate pe de-o parte de efectele secundare ale tratamentului şi, pe de altă parte, de întreţinerea replicării virale în compartimentele “sanctuar” şi de consecinţele inflamaţiei şi activării imunitare asociate HIV. Patologia legată de aceste comorbidităţi este asemănătoare patologiei vârstnicului, afectând însă calitatea vieţii la o vârstă inferioară celei din populaţia generală.
Bolile de ficat reprezintă o cauză importantă de mortalitate şi morbiditate în rândul pacienţilor infectaţi cu HIV. Cei aflați sub tratament antiretroviral (TARV) prezintă frecvent niveluri crescute ale transaminazelor(2). Deşi co-infecţia cu virusul hepatitic B (VHB) şi/sau C (VHC) şi consumul excesiv de alcool reprezintă cele mai frecvente cauze ale citolizei hepatice(3-5), pentru o bună parte dintre pacienţi etiologia ramâne neelucidată. O metaanaliză incluzând 13 cohorte de pacienţi HIV seropozitivi, a arătat că mortalitatea cauzată de bolile de ficat a fost înregistrată în 7,1% dintre cazuri, numai 56% dintre decese fiind însă asociate cu prezenţa hepatitei virale, sugerând astfel o proporţie importantă de decese independente de prezenţa acesteia şi nelegate de severitatea infecţiei HIV.
Marcă hepatică a sindromului metabolic (SM), ficatul gras non-alcoolic (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), este recunoscut ca fiind cea mai frecventă cauză de suferinţă hepatică în populaţia generală(6, 7), iar prezenţa sa în rândul pacienţilor infectați cu HIV a fost recent descrisă la cel puţin o treime dintre aceştia(8). În condiţiile în care cohorta HIV îmbătrâneşte şi acumulează tarele vârstei, cum sunt creşterea perimetrului abdominal(9), dar şi efectele secundare ale tratamentelor, tulburările metabolice şi bolile de ficat sunt situaţii frecvent întâlnite la pacienţii infectaţi cu HIV. Departe de a fi două entităţi diferite, cele două sunt frecvent interconectate, având multiple elemente comune. Acest articol are drept scop sumarizarea datelor din literatură ce descriu prezenţa bolii metabolice de ficat la pacienţii infectaţi cu HIV, din perspectiva factorilor de risc şi a aspectelor relevante pentru cohorta din ţara noastră.
Boala metabolică de ficat la pacienţii monoinfectaţi cu HIV
Pentru a putea evalua impactul SM asupra bolii de ficat la pacienţii coinfectaţi HIV-VHB/VHC, sunt necesare, pe de-o parte, trecerea în revistă a datelor privind prezenţa bolii metabolice de ficat la pacienţii monoinfectaţi cu HIV şi, pe de altă parte, evaluarea rolului infecţiei virale B sau C asupra apariţiei şi/sau progresiei ficatului gras non-alcoolic în populaţia generală şi în cadrul cohortei HIV.
Definiţia ficatului gras non-alcoolic
Ficatul gras non-alcoolic (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) este definit ca prezenţa încărcării grase hepatocitare (cel mai frecvent cu trigliceride) sau a steatozei, în absenţa consumului de alcool sau a infecţiei virale B sau C(6, 10). Din cauza creşterii prevalenţei obezităţii, această suferinţă a devenit una comună. La o parte dintre pacienţi, NAFLD poate evolua către steatohepatită nonalcoolică (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) şi fibroză, având drept consecinţe grave ciroza şi chiar carcinomul hepatocelular(11, 12). Componentele sindromului metabolic (obezitatea, rezistenţa la insulină, diabetul zaharat sau dislipidemia) au fost identificate ca fiind factori de risc pentru NAFLD în populaţia generală, steatoza fiind astfel considerată marca hepatică a sindromului metabolic(13). Ca şi acesta, NAFLD poate fi privită şi ca un factor de risc cardiovascular, deoarece steatoza a fost asociată cu ateroscleroza coronariană, subliniind importanţa monitorizării cardiovaculare la pacienţii cu NAFLD(14, 15).
În condiţiile îmbătrânirii populaţiei infectate cu HIV, care acumulează atât tulburări metabolice, cauzate de efectele toxice ale tratamentelor, cât şi de prezenţa infecţiei în sine, devine important de analizat prevalenţa şi severitatea NAFLD, după excluderea abuzului de alcool şi a infecţiei virale B sau C. În plus, datorită evoluţiei silenţioase a NAFLD, frecvent neînsoţită de creşteri ale transaminazelor, diagnosticarea injuriei hepatice într-o fază cât mai puţin avansată şi realizarea distincţiei între steatoză simplă şi steatohepatită, implicând o progresie mai rapidă a suferinţei hepatice, este uneori dificil de realizat.
Epidemiologie şi factori de risc
Datele privind prevalenţa, factorii predictivi şi istoria naturală a NAFLD la pacienţii monoinfectaţi cu HIV sunt destul de limitate. Înainte de introducerea HAART, steatoza a fost raportată, fără ca etiologia sa să fie elucidată(16). În studiile mai recente, steatoza a fost investigată mai ales la pacienţii coinfectaţi HIV-VHC, la care a fost descrisă într-o proporţie de 40-72%, factorii de risc propuşi fiind: utilizarea anumitor inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT), stavudina şi didanozina, vârsta, rasa, prezenţa elementelor ce definesc sindromul metabolic, infecţia virală C genotip 3 şi încărcătura virală C(17-20). Date recente confirmă faptul că creşterea circumferinţei şoldului, nivelul scăzut al HDL şi valorile crescute ale trigliceridelor, ca şi sexul masculin, un indice de masă corporală (IMC) crescut şi citoliza hepatică reprezintă factorii de risc asociaţi NAFLD, la pacienţii monoinfectaţi HIV(8, 21, 22), comuni cu populaţia generală. Pe de altă parte, în timp ce în populaţia generală au fost identificaţi factori genetici ce par să predispună la apariţia NAFLD, cum ar fi originea hispanică sau prezenţa unei variaţii genetice în gena PNPLA3 (adiponutrin), aceste observaţii nu au fost confirmate la pacienţi monoinfectaţi HIV(23).
La această categorie de pacienţi, studiile histologice hepatice sunt limitate. La pacienţii cu NAFLD cărora li s-a făcut o biopsie hepatică pentru elucidarea etiologiei citolizei hepatice, NASH a fost frecvent, diagnosticat în 16/55 (30%), 9/17 (53%) şi 17/26 (65%) din cazuri(8, 22, 24). În studiul realizat de Lemoine et al.(25), dintre 9 pacienţi HIV pozitivi cu insulino-rezistenţă şi lipodistrofie cărora li s-a făcut o biopsie hepatică din cauza unor valori ridicate ale transaminazelor, două treimi au prezentat NASH şi toţi au prezentat semne de necroză lobulară. De asemenea, la 30 de pacienţi cu teste hepatice perturbate, Ingiliz et al.(26) au observat, folosind biopsia, că 72% prezentau steatoză şi/sau fibroză: 53% NASH, 63% fibroză, severă în 20% din cazuri. Important de remarcat în acest studiu, în urma analizelor moleculare nu a fost pusă în evidenţă toxicitatea mitocondrială, iar NASH a fost corelat cu insulino-rezistenţa şi lipodistrofia, dar nu şi cu tratamentul antiretroviral, iar indicele de masă corporală (IMC) a fost între limitele normale. Folosind tomografia computerizată, steatoza a fost diagnosticată în 37% din 225 de pacienţii dintr-o clinică italiană de boli metabolice(21) şi, folosind ecografia, la 31% din 216 pacienţi din Statele Unite(8).
Severitatea bolii hepatice este, de asemenea, indicată de studii recente ce folosesc metodele neinvazive de evaluare a fibrozei hepatice, la pacienţii infectaţi HIV. În concordanţă cu studiile histologice, ce indică prezenţa firbozei avasate sau a cirozei, markerii non-invazivi au indicat faptul că infecţia HIV, în absenţa unei coinfecţii virale B sau C sau a abuzului de alcool, este asociată cu prezenţa fibrozei avansate. Vârsta, transminazele ridicate, viremia detectabilă, factorii metabolici şi tratamentul cu stavudină/didanozină au fost identificaţi ca factori de risc pentru fibroza hepatică.
Patogenie
Mecanismele de dezvoltare a steatozei hepatice, a NASH și a fibrozei nu sunt încă elucidate pe deplin. Rezistenţa la insulină este recunoscută ca fiind un factor cheie. Patogeneza NAFLD a fost descrisă conform unui model “în doi paşi”, în care se consideră că steatoza este primul pas înainte de apariţia steatohepatitei(27). O teorie mai recentă propune un model ce implică mai multe etape ce se desfăşoară în paralel. În acest model, rezistenţa la insulină şi disfuncţia celulară joacă un rol central în apariţia injuriei hepatice. Astfel, rezistenţa la insulină este probabil primul pas, urmat de un flux hepatic crescut al acizilor graşi dinspre ţesutul adipos, şi de stres oxidativ hepatic la nivelul reticulului endoplasmatic, ducând atât la steatoză, cât şi la inflamaţie. Disfuncţia celulară este consecinţa unor multiple mecanisme şi mediatori hepatici şi extrahepatici. Printre acestea, un rol important îl joacă citokinele provenind din ficat, dar şi cele provenind din microflora tractului digestiv sau din ţesutul adipos (adipokine)(28).
Pacienţii monoinfectaţi cu HIV prezintă toate premisele pentru amorsarea acestor mecanisme patogenice. Infecţia cu HIV şi/sau tratamentele antiretrovirale pot duce atât la lipoatrofie periferică şi redistribuţie adipoasă cu lipohipertrofia grăsimii abdominale, cât şi la tulburări ale metabolismului lipidic şi insulino-rezistenţă(29). Obezitatea viscerală este un factor de risc pentru multiple complicaţii asociate cu vârsta, ca de exemplu bolile cardiovasculare şi demenţa. Grăsimea viscerală este, de asemenea, sursa unor citokine proinflamatorii ce sunt descărcate în mod cronic şi participă la mediul pro-inflamator şi de activare imunitară, factori cunoscuţi ca fiind implicaţi în procesele de accelerare a îmbătrânirii şi comorbidităţile pacienţilor infectaţi cu HIV(30). Nu în ultimul rând, obezitatea viscerală este un factor predictiv puternic corelat cu insulinorezistenţa, care este o trăsătură frecventă la pacienţii infectaţi HIV, şi ea asociată cu îmbătrânirea prematură(29, 31). Multiple studii se concentrează asupra unor agenţi terapeutici ce ar putea să atenueze efectele complexe ale infecţiei cu HIV asupra grăsimii viscerale, insulinorezistenţei şi asupra sindromului lipodistrofic.
De asemenea, pe lângă surplusul ponderal şi creşterea circumferinţei abdominale, există şi alte mecanisme nocive specifice, care ar putea genera sau agrava evoluţia NAFLD/NASH. Permeabilitatea perturbată a tractului digestiv şi translocaţia bacteriană crescută pot participa la inflamaţia hepatică, în cadrul infecţiei HIV. Prin toxicitate mitocondrială, inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei, ca de exemplu stavudina şi didanozina, au fost identificaţi ca factori de risc pentru dezvoltarea NAFLD şi a fibrozei(32). Analogii timidinici, ca zidovudina, scad ADN-mt (mitocondrial), interferând cu activitatea ADN-mt polimerazei gamma, ducând la apoptoza adipocitelor periferice(33). De asemenea, unii dintre inhibitorii de protează (IP) sunt hepatotoxici, ducând la supraexpresia proteinei regulatoare a sterolului, SREBP-1, ca de exemplu ritonavir la doza întreagă sau tipranavir(25). Totuşi, în practica curentă nu se mai folosesc decât dozele scăzute de ritonavir, ce au ca scop boostingul farmacologic. De asemenea, o parte dintre inhibitorii de protează au fost incriminaţi în apariţia lipohipertrofiei abdominale şi a perturbărilor metabolismului glucidic şi a homeostaziei lipidice, condiţii obligatorii pentru apariţia NAFLD/NASH, prin stres oxidativ şi prin afectarea secreţiei de adipocitokine, afectând astfel funcţia adipocitară. Efavirenzul, un inhibitor non-nucleozitic al revers transcriptazei (INNRT) poate, de asemenea, inhiba funcţia mitocondrială şi diferenţierea adipocitară. Studiul recent ACTG 5142 a utilizat DEXA pentru a cuantifica modificările de distribuţie a țesutului adipos la pacienţii HIV naivi şi a arătat o asociere crescută între lipoatrofia periferică şi tratamentul cu efavirenz(34). Important de menţionat, redistribuţia adipoasă este un fenomen frecvent întâlnit la vârstnici şi asociat cu disfuncţia mitocondrială dobândită cu vârsta. Acest fapt, alături de rolul jucat de infecţia cu HIV în sine, poate explica de ce chiar şi pacienţii ce primesc cele mai noi medicamente antiretrovirale pot dezvolta fenomene de lipodistrofie.
Figura nr. 1. Fiziopatologia steatohepatitei non-alcoolice la pacienţii infectaţi cu HIV (adaptată după Lemoine et al., Curr Opin Infect Dis, 2012)
Elementele etiopatogenice descrise mai sus, fundametale în apariţia lipodistrofiei, a sindromului metabolic şi a NAFLD, pot fi reunite sub termenul de lipotoxicitate, entitate ce apare în ultimii ani ca un fenomen cheie ce trebuie controlat pentru a preveni îmbătrânirea prematură şi tulburările metabolice ale pacienţilor HIV seropozitivi(35, 36). Conceptul de lipotoxicitate se află, astfel, în stânsă legatură cu fenomenele de inflamaţie şi activare imunitară, ce sunt o marcă a infecţiei HIV, chiar în condiţiile unui control perfect al încărcăturii virale plasmatice(36).
Diagnostic
Diagnosticul de NAFLD ar trebui luat în considerație la orice pacient ce prezintă factori de risc metabolici, obezitate centrală, lipodistrofie şi/sau teste hepatice perturbate, frecvent asociate cu un ficat hiperecogen la examenul ecografic. Alte diagnostice posibile (consumul excesiv de alcool, hepatita cronică virală, hemocromatoza, bolile autoimune de ficat, hepatotoxicitatea medicamentoasă) ar trebuie sistematic exluse, chiar dacă şi alte etiologii se pot asocia cu prezenţa steatozei. Diagnosticul de NAFLD se bazează, în continuare, pe realizarea biopsiei hepatice şi a scorului histologic de activitate (NAS) care include gradul de steatoză, inflamaţie lobulară şi necroză şi un scor suplimentar pentru fibroză(37). Numeroşi biomarkeri au fost propuşi ca alternativă neivazivă. Deoarece transaminazele pot fi normale chiar şi în NASH, enzimele hepatice nu sunt considerate un marker diagnostic util(38). NASHTest (Biopredisctive, Paris) combină 13 parametri clinici şi biochimici predictivi pentru absenţa NASH, având o bună specificitate şi sensibilitate(39). Multe alte scoruri biochimice au fost propuse, folosind factori implicaţi în patogeneza NASH, ca de exemplu nivelul plasmatic al citokeratinei 18 (CK-18), sau raportul adiponectină/leptină combinat cu scorul HOMA (homeostasis model assessment), ce indică prezenţa rezistenţei la insulină folosind raportul dintre insulinemia a jeun şi glicemie(40, 41). Cu toate acestea, niciunul dintre aceste modele neinvazive nu a fost validat în rândul pacienţilor cu infecție HIV. Recent, rezonanţa magnetică elastografică reprezintă o tehnică promiţătoare pentru discriminarea pacienților cu NASH de cei cu steatoză simplă, chiar înainte de instalarea fibrozei(42).
Steatoza la pacienţii coinfectaţi HIV-VHC sau HIV-VHB
Prevalenţa steatozei observată la pacienţii coinfectaţi HIV-VHC a fost estimată între 40 şi 72%(17, 28). Hepatita cronică C este considerată, la ora actuală, o boală cu componentă metabolică, asociată cu rezistenţa la insulină şi incidenţa crescută a diabetului. Steatoza asociată virusului C este o trăsătură frecventă şi poate fi datorată virusului însuşi, unor parametri metabolici şi, de asemenea, unor factori genetici sau comportamentali, cum ar fi consumul de alcool. Global, steatoza a fost observată la aproximativ 70% dintre pacienţii VHC infectaţi cu genotipul 3 şi la 30% dintre pacienţii VHC infectați cu alte genotipuri(43). Este, în continuare, un subiect de dezbatere dacă această prevalenţă este încă şi mai crescută în rândul pacienţilor coinfectaţi HIV-VHC. Deşi studii la scară largă au sugerat o prevalenţă mai mare a steatozei la pacienţii coinfectaţi comparativ cu pacienţii monoinfectaţi VHC(44, 45), o metaanaliză recentă a arătat o prevalenţă asemănătoare(46). Studiul de cohortă ANRSCO13 HEPAVIH, în rândul pacienţilor coinfectaţi HIV-VHC, a arătat, însă, că fibroza avansată a fost asociată cu insulinorezistenţa (calculată prin indicele HOMA), lipodistrofia şi schemele de tratament ce au inclus didanozina(47).
În ceea ce priveşte VHB, studiile nu par să susţină o asociere între prezenţa AgHBs şi prezenţa insulinorezistenţei sau a steatozei(48) în rândul pacienţilor monoinfectaţi, deşi studiile în rândul populaţiei coinfectate HIV-VHB lipsesc. Acest fapt este deosebit de important, având în vedere că prevalenţa coinfecţiei HIV-VHB în România este în jur de 30-35%, mult superioară prevalenţei coinfecției HIV-VHC 2-3,5%, din cauza caracteristicilor cohortei de pacienţi seropozitivi din Romania, infectaţi majoritar în primii ani de viaţă, pe cale iatrogenă(49, 50).
Lipodistrofia și sindromul metabolic la pacienţii infectaţi cu HIV – obstacole în definirea tulburărilor metabolice la pacienţii seropozitivi
Care este cel mai potrivit intrument de evaluare a riscului metabolic la pacienţii seropozitivi? Asa cum a fost prezentat mai sus, NASH reprezintă marca hepatică a sindromului metabolic. Populaţia HIV prezintă, însă, factori de risc specifici pentru dezvoltarea NASH, care nu sunt întotdeuana superpozabili sindromului metabolic. Caracteristica acestei cohorte constă în faptul că, în afara sindromului metabolic, pacienţii prezintă frecvent tulburări metabolice reunite sub termenul de lipodistrofie asociată HIV, fără a întruni, însă, toate trăsăturile sindromului metabolic, distincţia între cele două entităţi nefiind întotdeauna uşor de realizat.
Lipodistrofia cuprinde fenomenele de redistribuţie a ţesutului adipos, constând fie în lipoatrofie (facială sau a membrelor), fie în acumularea grăsimii periferice (lipohipertrofie abdominală sau ceafă de bizon), fie într-o combinaţie a celor două aspecte morfologice. Aceste modificări ale distribuţiei ţesutului adipos periferic sunt însoţite de tulburări ale metabolismului lipidic şi de insulinorezistenţă(51). Deocamdată, sindromul metabolic are aceeaşi definiţie pentru pacienţii infectaţi cu HIV şi pentru populaţia generală, dar această definiţie este uneori dificil de aplicat populaţiei HIV(52, 53). Termenul de lipodistrofie este mai bine adaptat populaţiei HIV, dar nu suprinde întotdeuna întreaga cohortă de factori de risc cardiovascular ce o poate însoţi.
În plus, sindromul metabolic prezintă mai multe definiţii, ceea ce face ca studiile să fie dificil de comparat. Cele mai frecvent utilizate definiţii sunt cea a Programului Naţional de Educaţie asupra Colesterolului - National Cholesterol Education Program (NCEP/ATP III) - şi a Federaţiei Internaţionale de Diabet - International Diabetes Federation (IDF) -, ultima oară revizuită în anul 2006(54, 55). Obezitatea centrală reprezintă elementul central şi obligatoriu al definiţiei IDF, cu diferite praguri ale circumferinţei taliei în funcţie de sex, rasă şi etnie. Elementele comune dintre criteriile neobligatorii sunt prezenţa hipertrigliceridemiei, a valorilor scăzute ale HDL, prezenţa hipertensiunii şi a hiperglicemiei. Sindromul metabolic se asociază cu un risc semnificativ şi multivalent cardiovascular, triplând mortalitatea datorată bolilor coronariene(56, 57), fiind aşadar un instrument util pentru identificarea factorilor de risc metabolici.
Studiile în rândul populaţiei HIV au atras atenţia asupra obstacolelor utilizării definiţiilor sindromului metabolic la această categorie de pacienţi, la care obezitatea centrală nu este întotdeauna prezentă. Lipodistrofia asociată HIV se distinge prin faptul că depozitele de grăsime viscerală pot fi însoţite de un ţesut adipos subcutanat normal sau chiar redus şi doar uneori crescut. Este vorba frecvent de o redistribuţie adipoasă şi nu despre o acumulare, ca în cazul obezităţii simple. Fără evaluarea CT, RMN sau DEXA, cuantificarea distribuţiei adipoase viscerale poate fi dificil de realizat. Samaras et al, dar şi studii mai vechi (52, 53) au demonstrat că prevalenţa sindromului metabolic, evaluată conform definiţiilor clasice, este de aproximativ 14-18%, adică de două ori mai mică în rândul populaţiei HIV faţă de populaţia generală. Cu toate acestea, 57% dintre pacienţii din acest studiu au prezentat lipodistrofie asociată cu insulinorezistenţă, diabet şi hiperlipidemie. Deşi ambele definiţii, IDF şi ATPIII, conduc la cifre surprinzător de mici ale prevalenţei sindromului metabolic, definiţia ATPIII, ce ia în considerație raportul talie/şold, pare să depisteze mai mulți pacienţi faţă de definiţia IDF, pentru care obezitatea centrală este un criteriu obligatoriu. Concordanţa dintre cele două definiţii este în cel mai bun caz 85%(52).
În concluzie, dependenţa diagnosticului de sindrom metabolic de factori antropometrici poate duce la ignorarea multor pacienţi care prezintă fenotipuri de sindrom metabolic diferite de cel clasic. Deşi sindromul metabolic poate fi un instrument epidemiologic util pentru populaţia HIV infectată, în ce măsură el poate indentifica cel mai bine pacienţii ce prezintă un risc crescut pentru bolile cardiovasculare şi diabet, rămâne o întrebare ce trebuie clarificată prin studii longitudinale de lungă durată. Identificarea precoce a prezenţei ficatul gras non-alcoolic, aflat la graniţa fenomenelor infecţioase, toxic medicamentoase şi comportamentale, poate fi un instrument valoros pentru controlul factorilor de risc şi pentru scăderea mortalităţii în rândul pacienţilor monoinfectaţi HIV sau coinfectaţi HIV-VHB/VHC. Prevalenţa NAFLD în rândul populaţiei din ţara noastră şi cele mai potrivite metode de evaluare a acesteia sunt subiecte ce trebuie clarificate în viitor.
Bibliografie
1. UNAIDS, UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2010. 2010.
2. Nunez, M., Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. J Hepatol, 2006. 44(1 Suppl): p. S132-9.
3. Lee, B.L. and S. Safrin, Interactions and toxicities of drugs used in patients with AIDS. Clin Infect Dis, 1992. 14(3): p. 773-9.
4. Zylberberg, H. and S. Pol, Reciprocal interactions between human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infections. Clin Infect Dis, 1996. 23(5): p. 1117-25.
5. Bodsworth, N.J., D.A. Cooper, and B. Donovan, The influence of human immunodeficiency virus type 1 infection on the development of the hepatitis B virus carrier state. J Infect Dis, 1991. 163(5): p. 1138-40.
6. Ludwig, J., et al., Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc, 1980. 55(7): p. 434-8.
7. Adams, L.A., et al., The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology, 2005. 129(1): p. 113-21.
8. Crum-Cianflone, N., et al., Nonalcoholic fatty liver disease among HIV-infected persons. J Acquir Immune Defic Syndr, 2009. 50(5): p. 464-73.
9. Falutz, J., Management of fat accumulation in patients with HIV infection. Curr HIV/AIDS Rep. 8(3): p. 200-8.
10. Sanyal, A.J., AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2002. 123(5): p. 1705-25.
11. McCullough, A.J., Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol, 2006. 40 Suppl 1: p. S17-29.
12. Matteoni, C.A., et al., Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology, 1999. 116(6): p. 1413-9.
13. Pagano, G., et al., Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence for an etiologic association. Hepatology, 2002. 35(2): p. 367-72.
14. Targher, G., Non-alcoholic fatty liver disease, the metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease: the plot thickens. Diabet Med, 2007. 24(1): p. 1-6.
15. Targher, G. and G. Arcaro, Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease. Atherosclerosis, 2007. 191(2): p. 235-40.
16. Poles, M.A., et al., Liver biopsy findings in 501 patients infected with human immunodeficiency virus (HIV). J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 1996. 11(2): p. 170-7.
17. Neau, D., et al., Prevalence of and factors associated with hepatic steatosis in patients coinfected with hepatitis C virus and HIV: Agence Nationale pour la Recherche contre le SIDA et les hepatites virales CO3 Aquitaine Cohort. J Acquir Immune Defic Syndr, 2007. 45(2): p. 168-73.
18. Bani-Sadr, F., et al., Hepatic steatosis in HIV-HCV coinfected patients: analysis of risk factors. AIDS, 2006. 20(4): p. 525-31.
19. Monto, A., et al., Hepatic steatosis in HIV/hepatitis C coinfection: prevalence and significance compared with hepatitis C monoinfection. Hepatology, 2005. 42(2): p. 310-6.
20. Sulkowski, M.S., et al., Hepatic steatosis and antiretroviral drug use among adults coinfected with HIV and hepatitis C virus. AIDS, 2005. 19(6): p. 585-92.
21. Guaraldi, G., et al., Nonalcoholic fatty liver disease in HIV-infected patients referred to a metabolic clinic: prevalence, characteristics, and predictors. Clin Infect Dis, 2008. 47(2): p. 250-7.
22. Akhtar, M.A., et al., Hepatic histopathology and clinical characteristics associated with antiretroviral therapy in HIV patients without viral hepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008. 20(12): p. 1194-204.
23. Romeo, S., et al., Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet, 2008. 40(12): p. 1461-5.
24. Mohammed, S.S., et al., HIV-positive patients with nonalcoholic fatty liver disease have a lower body mass index and are more physically active than HIV-negative patients. J Acquir Immune Defic Syndr, 2007. 45(4): p. 432-8.
25. Lemoine, M., et al., Altered hepatic expression of SREBP-1 and PPARgamma is associated with liver injury in insulin-resistant lipodystrophic HIV-infected patients. AIDS, 2006. 20(3): p. 387-95.
26. Ingiliz, P., et al., Liver damage underlying unexplained transaminase elevation in human immunodeficiency virus-1 mono-infected patients on antiretroviral therapy. Hepatology, 2009. 49(2): p. 436-42.
27. Day, C.P. and O.F. James, Steatohepatitis: a tale of two "hits"? Gastroenterology, 1998. 114(4): p. 842-5.
28. Lemoine, M., L. Serfaty, and J. Capeau, From nonalcoholic fatty liver to nonalcoholic steatohepatitis and cirrhosis in HIV-infected patients: diagnosis and management. Curr Opin Infect Dis. 25(1): p. 10-6.
29. Caron-Debarle, M., et al., HIV-associated lipodystrophy: from fat injury to premature aging. Trends Mol Med. 16(5): p. 218-29.
30. Jiang, W., et al., Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection. J Infect Dis, 2009. 199(8): p. 1177-85.
31. Crum-Cianflone, N., et al., Increasing rates of obesity among HIV-infected persons during the HIV epidemic. PLoS One. 5(4): p. e10106.
32. Brinkman, K., et al., Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS, 1998. 12(14): p. 1735-44.
33. Chariot, P., et al., Zidovudine-induced mitochondrial disorder with massive liver steatosis, myopathy, lactic acidosis, and mitochondrial DNA depletion. J Hepatol, 1999. 30(1): p. 156-60.
34. Zuger, A., Report from the XVI International AIDS Conference. ACTG 5142 compares class-sparing regimens in treatment-naive patients. AIDS Clin Care, 2006. 18(11): p. 98.
35. Giralt, M., et al., Lipotoxicity on the basis of metabolic syndrome and lipodystrophy in HIV-1-infected patients under antiretroviral treatment. Curr Pharm Des. 16(30): p. 3371-8.
36. Deeks, S.G., HIV infection, inflammation, immunosenescence, and aging. Annu Rev Med. 62: p. 141-55.
37. Kleiner, D.E., et al., Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1313-21.
38. Fracanzani, A.L., et al., Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology, 2008. 48(3): p. 792-8.
39. Ratziu, V., et al., Screening for liver disease using non-invasive biomarkers (FibroTest, SteatoTest and NashTest) in patients with hyperlipidaemia. Aliment Pharmacol Ther, 2007. 25(2): p. 207-18.
40. Feldstein, A.E., et al., Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology, 2009. 50(4): p. 1072-8.
41. Lemoine, M., et al., Serum adipokine levels predictive of liver injury in non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int, 2009. 29(9): p. 1431-8.
42. Chen, J., et al., Early detection of nonalcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease by using MR elastography. Radiology. 259(3): p. 749-56.
43. Negro, F., Abnormalities of lipid metabolism in hepatitis C virus infection. Gut. 59(9): p. 1279-87.
44. Gaslightwala, I. and E.J. Bini, Impact of human immunodeficiency virus infection on the prevalence and severity of steatosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol, 2006. 44(6): p. 1026-32.
45. Castera, L., et al., Hepatic steatosis in HIV-HCV coinfected patients in France: comparison with HCV monoinfected patients matched for body mass index and HCV genotype. Aliment Pharmacol Ther, 2007. 26(11-12): p. 1489-98.
46. Machado, M.V., A.G. Oliveira, and H. Cortez-Pinto, Hepatic steatosis in patients coinfected with human immunodeficiency virus/hepatitis C virus: a meta-analysis of the risk factors. Hepatology. 52(1): p. 71-8.
47. Loko, M.A., et al., Impact of HAART exposure and associated lipodystrophy on advanced liver fibrosis in HIV/HCV-coinfected patients. J Viral Hepat. 18(7): p. e307-14.
48. Wang, C.C., et al., Association of chronic hepatitis B virus infection with insulin resistance and hepatic steatosis. J Gastroenterol Hepatol, 2008. 23(5): p. 779-82.
49. Streinu-Cercel, A., Survey of coinfections in Romania. 2010, National Congress of HiV/AIDS: Bucharest.
50. HIV/AIDS, M.a.E.D.o.t.N.A.C.f.R.M.B.N.I.o.I.D., Annual Report. 2010.
51. Grinspoon, S., Mechanisms and strategies for insulin resistance in acquired immune deficiency syndrome. Clin Infect Dis, 2003. 37 Suppl 2: p. S85-90.
52. Samaras, K., et al., Prevalence of metabolic syndrome in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy using International Diabetes Foundation and Adult Treatment Panel III criteria: associations with insulin resistance, disturbed body fat compartmentalization, elevated C-reactive protein, and (corrected) hypoadiponectinemia. Diabetes Care, 2007. 30(1): p. 113-9.
53. Jerico, C., et al., Metabolic syndrome among HIV-infected patients: prevalence, characteristics, and related factors. Diabetes Care, 2005. 28(1): p. 132-7.
54. Alberti, K.G., P. Zimmet, and J. Shaw, The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet, 2005. 366(9491): p. 1059-62.
55. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001. 285(19): p. 2486-97.
56. Ginsberg, H.N. and P.R. MacCallum, The obesity, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus pandemic: Part I. Increased cardiovascular disease risk and the importance of atherogenic dyslipidemia in persons with the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. J Cardiometab Syndr, 2009. 4(2): p. 113-9.
57. Inayama, T. and N. Yoshiike, (International Day for the Evaluation of Abdominal Obesity(IDEA) 2007, Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study (KIHD)). Nihon Rinsho. 69 Suppl 1: p. 88-92.
Nr.3 din luna 2012
Ruxandra Calin, Liliana Preotescu, Anca Streinu-Cercel, Adrian Streinu-Cercel
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, Institutul Naţional de Boli Infecţioase „Prof. Dr. Matei Balş”, Bucureşti
Adresă de corespondenţă: ruxandra.oana.calin@gmail.com
Introducere
Epidemia HIV/SIDA continuă să reprezinte o problemă de sănătate publică la nivel global. Numărul de persoane infectate cu HIV nu a fost niciodată atât de înalt. În 2010, pe glob, numărul persoanelor infectate cu HIV a fost estimat la 34 de milioane, ceea ce reprezintă o creştere de mai mult de 17% în ultimii 10 ani(1). Introducerea terapiei antiretrovirale cu eficiență crescută (HAART), prin controlul replicării virale plasmatice, reprezintă una dintre cele mai importante reuşite medicale ale secolului 20. Cu toate că schemele terapeutice iniţiale erau complexe şi prezentau o toxicitate crescută atât pe termen lung, cât şi pe termen scurt, regimurile de tratament utilizate în acest moment sunt mai uşor de administrat, mai sigure şi mult mai bine tolerate. În consecinţă, putem considera că intrăm într-o fază a epidemiei în care infecţia HIV este controlată prin menţinerea indefinită a indetectabilităţii plasmatice, această maladie transformându-se, pentru majoritatea pacienţilor, într-o boală cronică.
Totuşi, cu toate că tratamentul controlează replicarea virală plasmatică, el nu redă complet sănătatea. Pentru motive care ramân încă incomplet elucidate, speranţa de viaţă nu este la fel de mare ca cea a populaţiei generale, iar pacienţii infectaţi cu HIV prezintă o prevalenţă crescută a bolilor cardiovasculare, cancerelor, bolilor de ficat, demineralizării osoase şi tulburărilor neurocognitive. Aceste comorbidităţi, fără a fi direct asociate cu SIDA, sunt legate pe de-o parte de efectele secundare ale tratamentului şi, pe de altă parte, de întreţinerea replicării virale în compartimentele “sanctuar” şi de consecinţele inflamaţiei şi activării imunitare asociate HIV. Patologia legată de aceste comorbidităţi este asemănătoare patologiei vârstnicului, afectând însă calitatea vieţii la o vârstă inferioară celei din populaţia generală.
Bolile de ficat reprezintă o cauză importantă de mortalitate şi morbiditate în rândul pacienţilor infectaţi cu HIV. Cei aflați sub tratament antiretroviral (TARV) prezintă frecvent niveluri crescute ale transaminazelor(2). Deşi co-infecţia cu virusul hepatitic B (VHB) şi/sau C (VHC) şi consumul excesiv de alcool reprezintă cele mai frecvente cauze ale citolizei hepatice(3-5), pentru o bună parte dintre pacienţi etiologia ramâne neelucidată. O metaanaliză incluzând 13 cohorte de pacienţi HIV seropozitivi, a arătat că mortalitatea cauzată de bolile de ficat a fost înregistrată în 7,1% dintre cazuri, numai 56% dintre decese fiind însă asociate cu prezenţa hepatitei virale, sugerând astfel o proporţie importantă de decese independente de prezenţa acesteia şi nelegate de severitatea infecţiei HIV.
Marcă hepatică a sindromului metabolic (SM), ficatul gras non-alcoolic (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), este recunoscut ca fiind cea mai frecventă cauză de suferinţă hepatică în populaţia generală(6, 7), iar prezenţa sa în rândul pacienţilor infectați cu HIV a fost recent descrisă la cel puţin o treime dintre aceştia(8). În condiţiile în care cohorta HIV îmbătrâneşte şi acumulează tarele vârstei, cum sunt creşterea perimetrului abdominal(9), dar şi efectele secundare ale tratamentelor, tulburările metabolice şi bolile de ficat sunt situaţii frecvent întâlnite la pacienţii infectaţi cu HIV. Departe de a fi două entităţi diferite, cele două sunt frecvent interconectate, având multiple elemente comune. Acest articol are drept scop sumarizarea datelor din literatură ce descriu prezenţa bolii metabolice de ficat la pacienţii infectaţi cu HIV, din perspectiva factorilor de risc şi a aspectelor relevante pentru cohorta din ţara noastră.
Boala metabolică de ficat la pacienţii monoinfectaţi cu HIV
Pentru a putea evalua impactul SM asupra bolii de ficat la pacienţii coinfectaţi HIV-VHB/VHC, sunt necesare, pe de-o parte, trecerea în revistă a datelor privind prezenţa bolii metabolice de ficat la pacienţii monoinfectaţi cu HIV şi, pe de altă parte, evaluarea rolului infecţiei virale B sau C asupra apariţiei şi/sau progresiei ficatului gras non-alcoolic în populaţia generală şi în cadrul cohortei HIV.
Definiţia ficatului gras non-alcoolic
Ficatul gras non-alcoolic (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) este definit ca prezenţa încărcării grase hepatocitare (cel mai frecvent cu trigliceride) sau a steatozei, în absenţa consumului de alcool sau a infecţiei virale B sau C(6, 10). Din cauza creşterii prevalenţei obezităţii, această suferinţă a devenit una comună. La o parte dintre pacienţi, NAFLD poate evolua către steatohepatită nonalcoolică (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) şi fibroză, având drept consecinţe grave ciroza şi chiar carcinomul hepatocelular(11, 12). Componentele sindromului metabolic (obezitatea, rezistenţa la insulină, diabetul zaharat sau dislipidemia) au fost identificate ca fiind factori de risc pentru NAFLD în populaţia generală, steatoza fiind astfel considerată marca hepatică a sindromului metabolic(13). Ca şi acesta, NAFLD poate fi privită şi ca un factor de risc cardiovascular, deoarece steatoza a fost asociată cu ateroscleroza coronariană, subliniind importanţa monitorizării cardiovaculare la pacienţii cu NAFLD(14, 15).
În condiţiile îmbătrânirii populaţiei infectate cu HIV, care acumulează atât tulburări metabolice, cauzate de efectele toxice ale tratamentelor, cât şi de prezenţa infecţiei în sine, devine important de analizat prevalenţa şi severitatea NAFLD, după excluderea abuzului de alcool şi a infecţiei virale B sau C. În plus, datorită evoluţiei silenţioase a NAFLD, frecvent neînsoţită de creşteri ale transaminazelor, diagnosticarea injuriei hepatice într-o fază cât mai puţin avansată şi realizarea distincţiei între steatoză simplă şi steatohepatită, implicând o progresie mai rapidă a suferinţei hepatice, este uneori dificil de realizat.
Epidemiologie şi factori de risc
Datele privind prevalenţa, factorii predictivi şi istoria naturală a NAFLD la pacienţii monoinfectaţi cu HIV sunt destul de limitate. Înainte de introducerea HAART, steatoza a fost raportată, fără ca etiologia sa să fie elucidată(16). În studiile mai recente, steatoza a fost investigată mai ales la pacienţii coinfectaţi HIV-VHC, la care a fost descrisă într-o proporţie de 40-72%, factorii de risc propuşi fiind: utilizarea anumitor inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT), stavudina şi didanozina, vârsta, rasa, prezenţa elementelor ce definesc sindromul metabolic, infecţia virală C genotip 3 şi încărcătura virală C(17-20). Date recente confirmă faptul că creşterea circumferinţei şoldului, nivelul scăzut al HDL şi valorile crescute ale trigliceridelor, ca şi sexul masculin, un indice de masă corporală (IMC) crescut şi citoliza hepatică reprezintă factorii de risc asociaţi NAFLD, la pacienţii monoinfectaţi HIV(8, 21, 22), comuni cu populaţia generală. Pe de altă parte, în timp ce în populaţia generală au fost identificaţi factori genetici ce par să predispună la apariţia NAFLD, cum ar fi originea hispanică sau prezenţa unei variaţii genetice în gena PNPLA3 (adiponutrin), aceste observaţii nu au fost confirmate la pacienţi monoinfectaţi HIV(23).
La această categorie de pacienţi, studiile histologice hepatice sunt limitate. La pacienţii cu NAFLD cărora li s-a făcut o biopsie hepatică pentru elucidarea etiologiei citolizei hepatice, NASH a fost frecvent, diagnosticat în 16/55 (30%), 9/17 (53%) şi 17/26 (65%) din cazuri(8, 22, 24). În studiul realizat de Lemoine et al.(25), dintre 9 pacienţi HIV pozitivi cu insulino-rezistenţă şi lipodistrofie cărora li s-a făcut o biopsie hepatică din cauza unor valori ridicate ale transaminazelor, două treimi au prezentat NASH şi toţi au prezentat semne de necroză lobulară. De asemenea, la 30 de pacienţi cu teste hepatice perturbate, Ingiliz et al.(26) au observat, folosind biopsia, că 72% prezentau steatoză şi/sau fibroză: 53% NASH, 63% fibroză, severă în 20% din cazuri. Important de remarcat în acest studiu, în urma analizelor moleculare nu a fost pusă în evidenţă toxicitatea mitocondrială, iar NASH a fost corelat cu insulino-rezistenţa şi lipodistrofia, dar nu şi cu tratamentul antiretroviral, iar indicele de masă corporală (IMC) a fost între limitele normale. Folosind tomografia computerizată, steatoza a fost diagnosticată în 37% din 225 de pacienţii dintr-o clinică italiană de boli metabolice(21) şi, folosind ecografia, la 31% din 216 pacienţi din Statele Unite(8).
Severitatea bolii hepatice este, de asemenea, indicată de studii recente ce folosesc metodele neinvazive de evaluare a fibrozei hepatice, la pacienţii infectaţi HIV. În concordanţă cu studiile histologice, ce indică prezenţa firbozei avasate sau a cirozei, markerii non-invazivi au indicat faptul că infecţia HIV, în absenţa unei coinfecţii virale B sau C sau a abuzului de alcool, este asociată cu prezenţa fibrozei avansate. Vârsta, transminazele ridicate, viremia detectabilă, factorii metabolici şi tratamentul cu stavudină/didanozină au fost identificaţi ca factori de risc pentru fibroza hepatică.
Patogenie
Mecanismele de dezvoltare a steatozei hepatice, a NASH și a fibrozei nu sunt încă elucidate pe deplin. Rezistenţa la insulină este recunoscută ca fiind un factor cheie. Patogeneza NAFLD a fost descrisă conform unui model “în doi paşi”, în care se consideră că steatoza este primul pas înainte de apariţia steatohepatitei(27). O teorie mai recentă propune un model ce implică mai multe etape ce se desfăşoară în paralel. În acest model, rezistenţa la insulină şi disfuncţia celulară joacă un rol central în apariţia injuriei hepatice. Astfel, rezistenţa la insulină este probabil primul pas, urmat de un flux hepatic crescut al acizilor graşi dinspre ţesutul adipos, şi de stres oxidativ hepatic la nivelul reticulului endoplasmatic, ducând atât la steatoză, cât şi la inflamaţie. Disfuncţia celulară este consecinţa unor multiple mecanisme şi mediatori hepatici şi extrahepatici. Printre acestea, un rol important îl joacă citokinele provenind din ficat, dar şi cele provenind din microflora tractului digestiv sau din ţesutul adipos (adipokine)(28).
Pacienţii monoinfectaţi cu HIV prezintă toate premisele pentru amorsarea acestor mecanisme patogenice. Infecţia cu HIV şi/sau tratamentele antiretrovirale pot duce atât la lipoatrofie periferică şi redistribuţie adipoasă cu lipohipertrofia grăsimii abdominale, cât şi la tulburări ale metabolismului lipidic şi insulino-rezistenţă(29). Obezitatea viscerală este un factor de risc pentru multiple complicaţii asociate cu vârsta, ca de exemplu bolile cardiovasculare şi demenţa. Grăsimea viscerală este, de asemenea, sursa unor citokine proinflamatorii ce sunt descărcate în mod cronic şi participă la mediul pro-inflamator şi de activare imunitară, factori cunoscuţi ca fiind implicaţi în procesele de accelerare a îmbătrânirii şi comorbidităţile pacienţilor infectaţi cu HIV(30). Nu în ultimul rând, obezitatea viscerală este un factor predictiv puternic corelat cu insulinorezistenţa, care este o trăsătură frecventă la pacienţii infectaţi HIV, şi ea asociată cu îmbătrânirea prematură(29, 31). Multiple studii se concentrează asupra unor agenţi terapeutici ce ar putea să atenueze efectele complexe ale infecţiei cu HIV asupra grăsimii viscerale, insulinorezistenţei şi asupra sindromului lipodistrofic.
De asemenea, pe lângă surplusul ponderal şi creşterea circumferinţei abdominale, există şi alte mecanisme nocive specifice, care ar putea genera sau agrava evoluţia NAFLD/NASH. Permeabilitatea perturbată a tractului digestiv şi translocaţia bacteriană crescută pot participa la inflamaţia hepatică, în cadrul infecţiei HIV. Prin toxicitate mitocondrială, inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei, ca de exemplu stavudina şi didanozina, au fost identificaţi ca factori de risc pentru dezvoltarea NAFLD şi a fibrozei(32). Analogii timidinici, ca zidovudina, scad ADN-mt (mitocondrial), interferând cu activitatea ADN-mt polimerazei gamma, ducând la apoptoza adipocitelor periferice(33). De asemenea, unii dintre inhibitorii de protează (IP) sunt hepatotoxici, ducând la supraexpresia proteinei regulatoare a sterolului, SREBP-1, ca de exemplu ritonavir la doza întreagă sau tipranavir(25). Totuşi, în practica curentă nu se mai folosesc decât dozele scăzute de ritonavir, ce au ca scop boostingul farmacologic. De asemenea, o parte dintre inhibitorii de protează au fost incriminaţi în apariţia lipohipertrofiei abdominale şi a perturbărilor metabolismului glucidic şi a homeostaziei lipidice, condiţii obligatorii pentru apariţia NAFLD/NASH, prin stres oxidativ şi prin afectarea secreţiei de adipocitokine, afectând astfel funcţia adipocitară. Efavirenzul, un inhibitor non-nucleozitic al revers transcriptazei (INNRT) poate, de asemenea, inhiba funcţia mitocondrială şi diferenţierea adipocitară. Studiul recent ACTG 5142 a utilizat DEXA pentru a cuantifica modificările de distribuţie a țesutului adipos la pacienţii HIV naivi şi a arătat o asociere crescută între lipoatrofia periferică şi tratamentul cu efavirenz(34). Important de menţionat, redistribuţia adipoasă este un fenomen frecvent întâlnit la vârstnici şi asociat cu disfuncţia mitocondrială dobândită cu vârsta. Acest fapt, alături de rolul jucat de infecţia cu HIV în sine, poate explica de ce chiar şi pacienţii ce primesc cele mai noi medicamente antiretrovirale pot dezvolta fenomene de lipodistrofie.
Figura nr. 1. Fiziopatologia steatohepatitei non-alcoolice la pacienţii infectaţi cu HIV (adaptată după Lemoine et al., Curr Opin Infect Dis, 2012)
Elementele etiopatogenice descrise mai sus, fundametale în apariţia lipodistrofiei, a sindromului metabolic şi a NAFLD, pot fi reunite sub termenul de lipotoxicitate, entitate ce apare în ultimii ani ca un fenomen cheie ce trebuie controlat pentru a preveni îmbătrânirea prematură şi tulburările metabolice ale pacienţilor HIV seropozitivi(35, 36). Conceptul de lipotoxicitate se află, astfel, în stânsă legatură cu fenomenele de inflamaţie şi activare imunitară, ce sunt o marcă a infecţiei HIV, chiar în condiţiile unui control perfect al încărcăturii virale plasmatice(36).
Diagnostic
Diagnosticul de NAFLD ar trebui luat în considerație la orice pacient ce prezintă factori de risc metabolici, obezitate centrală, lipodistrofie şi/sau teste hepatice perturbate, frecvent asociate cu un ficat hiperecogen la examenul ecografic. Alte diagnostice posibile (consumul excesiv de alcool, hepatita cronică virală, hemocromatoza, bolile autoimune de ficat, hepatotoxicitatea medicamentoasă) ar trebuie sistematic exluse, chiar dacă şi alte etiologii se pot asocia cu prezenţa steatozei. Diagnosticul de NAFLD se bazează, în continuare, pe realizarea biopsiei hepatice şi a scorului histologic de activitate (NAS) care include gradul de steatoză, inflamaţie lobulară şi necroză şi un scor suplimentar pentru fibroză(37). Numeroşi biomarkeri au fost propuşi ca alternativă neivazivă. Deoarece transaminazele pot fi normale chiar şi în NASH, enzimele hepatice nu sunt considerate un marker diagnostic util(38). NASHTest (Biopredisctive, Paris) combină 13 parametri clinici şi biochimici predictivi pentru absenţa NASH, având o bună specificitate şi sensibilitate(39). Multe alte scoruri biochimice au fost propuse, folosind factori implicaţi în patogeneza NASH, ca de exemplu nivelul plasmatic al citokeratinei 18 (CK-18), sau raportul adiponectină/leptină combinat cu scorul HOMA (homeostasis model assessment), ce indică prezenţa rezistenţei la insulină folosind raportul dintre insulinemia a jeun şi glicemie(40, 41). Cu toate acestea, niciunul dintre aceste modele neinvazive nu a fost validat în rândul pacienţilor cu infecție HIV. Recent, rezonanţa magnetică elastografică reprezintă o tehnică promiţătoare pentru discriminarea pacienților cu NASH de cei cu steatoză simplă, chiar înainte de instalarea fibrozei(42).
Steatoza la pacienţii coinfectaţi HIV-VHC sau HIV-VHB
Prevalenţa steatozei observată la pacienţii coinfectaţi HIV-VHC a fost estimată între 40 şi 72%(17, 28). Hepatita cronică C este considerată, la ora actuală, o boală cu componentă metabolică, asociată cu rezistenţa la insulină şi incidenţa crescută a diabetului. Steatoza asociată virusului C este o trăsătură frecventă şi poate fi datorată virusului însuşi, unor parametri metabolici şi, de asemenea, unor factori genetici sau comportamentali, cum ar fi consumul de alcool. Global, steatoza a fost observată la aproximativ 70% dintre pacienţii VHC infectaţi cu genotipul 3 şi la 30% dintre pacienţii VHC infectați cu alte genotipuri(43). Este, în continuare, un subiect de dezbatere dacă această prevalenţă este încă şi mai crescută în rândul pacienţilor coinfectaţi HIV-VHC. Deşi studii la scară largă au sugerat o prevalenţă mai mare a steatozei la pacienţii coinfectaţi comparativ cu pacienţii monoinfectaţi VHC(44, 45), o metaanaliză recentă a arătat o prevalenţă asemănătoare(46). Studiul de cohortă ANRSCO13 HEPAVIH, în rândul pacienţilor coinfectaţi HIV-VHC, a arătat, însă, că fibroza avansată a fost asociată cu insulinorezistenţa (calculată prin indicele HOMA), lipodistrofia şi schemele de tratament ce au inclus didanozina(47).
În ceea ce priveşte VHB, studiile nu par să susţină o asociere între prezenţa AgHBs şi prezenţa insulinorezistenţei sau a steatozei(48) în rândul pacienţilor monoinfectaţi, deşi studiile în rândul populaţiei coinfectate HIV-VHB lipsesc. Acest fapt este deosebit de important, având în vedere că prevalenţa coinfecţiei HIV-VHB în România este în jur de 30-35%, mult superioară prevalenţei coinfecției HIV-VHC 2-3,5%, din cauza caracteristicilor cohortei de pacienţi seropozitivi din Romania, infectaţi majoritar în primii ani de viaţă, pe cale iatrogenă(49, 50).
Lipodistrofia și sindromul metabolic la pacienţii infectaţi cu HIV – obstacole în definirea tulburărilor metabolice la pacienţii seropozitivi
Care este cel mai potrivit intrument de evaluare a riscului metabolic la pacienţii seropozitivi? Asa cum a fost prezentat mai sus, NASH reprezintă marca hepatică a sindromului metabolic. Populaţia HIV prezintă, însă, factori de risc specifici pentru dezvoltarea NASH, care nu sunt întotdeuana superpozabili sindromului metabolic. Caracteristica acestei cohorte constă în faptul că, în afara sindromului metabolic, pacienţii prezintă frecvent tulburări metabolice reunite sub termenul de lipodistrofie asociată HIV, fără a întruni, însă, toate trăsăturile sindromului metabolic, distincţia între cele două entităţi nefiind întotdeauna uşor de realizat.
Lipodistrofia cuprinde fenomenele de redistribuţie a ţesutului adipos, constând fie în lipoatrofie (facială sau a membrelor), fie în acumularea grăsimii periferice (lipohipertrofie abdominală sau ceafă de bizon), fie într-o combinaţie a celor două aspecte morfologice. Aceste modificări ale distribuţiei ţesutului adipos periferic sunt însoţite de tulburări ale metabolismului lipidic şi de insulinorezistenţă(51). Deocamdată, sindromul metabolic are aceeaşi definiţie pentru pacienţii infectaţi cu HIV şi pentru populaţia generală, dar această definiţie este uneori dificil de aplicat populaţiei HIV(52, 53). Termenul de lipodistrofie este mai bine adaptat populaţiei HIV, dar nu suprinde întotdeuna întreaga cohortă de factori de risc cardiovascular ce o poate însoţi.
În plus, sindromul metabolic prezintă mai multe definiţii, ceea ce face ca studiile să fie dificil de comparat. Cele mai frecvent utilizate definiţii sunt cea a Programului Naţional de Educaţie asupra Colesterolului - National Cholesterol Education Program (NCEP/ATP III) - şi a Federaţiei Internaţionale de Diabet - International Diabetes Federation (IDF) -, ultima oară revizuită în anul 2006(54, 55). Obezitatea centrală reprezintă elementul central şi obligatoriu al definiţiei IDF, cu diferite praguri ale circumferinţei taliei în funcţie de sex, rasă şi etnie. Elementele comune dintre criteriile neobligatorii sunt prezenţa hipertrigliceridemiei, a valorilor scăzute ale HDL, prezenţa hipertensiunii şi a hiperglicemiei. Sindromul metabolic se asociază cu un risc semnificativ şi multivalent cardiovascular, triplând mortalitatea datorată bolilor coronariene(56, 57), fiind aşadar un instrument util pentru identificarea factorilor de risc metabolici.
Studiile în rândul populaţiei HIV au atras atenţia asupra obstacolelor utilizării definiţiilor sindromului metabolic la această categorie de pacienţi, la care obezitatea centrală nu este întotdeauna prezentă. Lipodistrofia asociată HIV se distinge prin faptul că depozitele de grăsime viscerală pot fi însoţite de un ţesut adipos subcutanat normal sau chiar redus şi doar uneori crescut. Este vorba frecvent de o redistribuţie adipoasă şi nu despre o acumulare, ca în cazul obezităţii simple. Fără evaluarea CT, RMN sau DEXA, cuantificarea distribuţiei adipoase viscerale poate fi dificil de realizat. Samaras et al, dar şi studii mai vechi (52, 53) au demonstrat că prevalenţa sindromului metabolic, evaluată conform definiţiilor clasice, este de aproximativ 14-18%, adică de două ori mai mică în rândul populaţiei HIV faţă de populaţia generală. Cu toate acestea, 57% dintre pacienţii din acest studiu au prezentat lipodistrofie asociată cu insulinorezistenţă, diabet şi hiperlipidemie. Deşi ambele definiţii, IDF şi ATPIII, conduc la cifre surprinzător de mici ale prevalenţei sindromului metabolic, definiţia ATPIII, ce ia în considerație raportul talie/şold, pare să depisteze mai mulți pacienţi faţă de definiţia IDF, pentru care obezitatea centrală este un criteriu obligatoriu. Concordanţa dintre cele două definiţii este în cel mai bun caz 85%(52).
În concluzie, dependenţa diagnosticului de sindrom metabolic de factori antropometrici poate duce la ignorarea multor pacienţi care prezintă fenotipuri de sindrom metabolic diferite de cel clasic. Deşi sindromul metabolic poate fi un instrument epidemiologic util pentru populaţia HIV infectată, în ce măsură el poate indentifica cel mai bine pacienţii ce prezintă un risc crescut pentru bolile cardiovasculare şi diabet, rămâne o întrebare ce trebuie clarificată prin studii longitudinale de lungă durată. Identificarea precoce a prezenţei ficatul gras non-alcoolic, aflat la graniţa fenomenelor infecţioase, toxic medicamentoase şi comportamentale, poate fi un instrument valoros pentru controlul factorilor de risc şi pentru scăderea mortalităţii în rândul pacienţilor monoinfectaţi HIV sau coinfectaţi HIV-VHB/VHC. Prevalenţa NAFLD în rândul populaţiei din ţara noastră şi cele mai potrivite metode de evaluare a acesteia sunt subiecte ce trebuie clarificate în viitor.
Bibliografie
1. UNAIDS, UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2010. 2010.
2. Nunez, M., Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. J Hepatol, 2006. 44(1 Suppl): p. S132-9.
3. Lee, B.L. and S. Safrin, Interactions and toxicities of drugs used in patients with AIDS. Clin Infect Dis, 1992. 14(3): p. 773-9.
4. Zylberberg, H. and S. Pol, Reciprocal interactions between human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infections. Clin Infect Dis, 1996. 23(5): p. 1117-25.
5. Bodsworth, N.J., D.A. Cooper, and B. Donovan, The influence of human immunodeficiency virus type 1 infection on the development of the hepatitis B virus carrier state. J Infect Dis, 1991. 163(5): p. 1138-40.
6. Ludwig, J., et al., Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc, 1980. 55(7): p. 434-8.
7. Adams, L.A., et al., The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology, 2005. 129(1): p. 113-21.
8. Crum-Cianflone, N., et al., Nonalcoholic fatty liver disease among HIV-infected persons. J Acquir Immune Defic Syndr, 2009. 50(5): p. 464-73.
9. Falutz, J., Management of fat accumulation in patients with HIV infection. Curr HIV/AIDS Rep. 8(3): p. 200-8.
10. Sanyal, A.J., AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2002. 123(5): p. 1705-25.
11. McCullough, A.J., Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol, 2006. 40 Suppl 1: p. S17-29.
12. Matteoni, C.A., et al., Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology, 1999. 116(6): p. 1413-9.
13. Pagano, G., et al., Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence for an etiologic association. Hepatology, 2002. 35(2): p. 367-72.
14. Targher, G., Non-alcoholic fatty liver disease, the metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease: the plot thickens. Diabet Med, 2007. 24(1): p. 1-6.
15. Targher, G. and G. Arcaro, Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease. Atherosclerosis, 2007. 191(2): p. 235-40.
16. Poles, M.A., et al., Liver biopsy findings in 501 patients infected with human immunodeficiency virus (HIV). J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 1996. 11(2): p. 170-7.
17. Neau, D., et al., Prevalence of and factors associated with hepatic steatosis in patients coinfected with hepatitis C virus and HIV: Agence Nationale pour la Recherche contre le SIDA et les hepatites virales CO3 Aquitaine Cohort. J Acquir Immune Defic Syndr, 2007. 45(2): p. 168-73.
18. Bani-Sadr, F., et al., Hepatic steatosis in HIV-HCV coinfected patients: analysis of risk factors. AIDS, 2006. 20(4): p. 525-31.
19. Monto, A., et al., Hepatic steatosis in HIV/hepatitis C coinfection: prevalence and significance compared with hepatitis C monoinfection. Hepatology, 2005. 42(2): p. 310-6.
20. Sulkowski, M.S., et al., Hepatic steatosis and antiretroviral drug use among adults coinfected with HIV and hepatitis C virus. AIDS, 2005. 19(6): p. 585-92.
21. Guaraldi, G., et al., Nonalcoholic fatty liver disease in HIV-infected patients referred to a metabolic clinic: prevalence, characteristics, and predictors. Clin Infect Dis, 2008. 47(2): p. 250-7.
22. Akhtar, M.A., et al., Hepatic histopathology and clinical characteristics associated with antiretroviral therapy in HIV patients without viral hepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008. 20(12): p. 1194-204.
23. Romeo, S., et al., Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet, 2008. 40(12): p. 1461-5.
24. Mohammed, S.S., et al., HIV-positive patients with nonalcoholic fatty liver disease have a lower body mass index and are more physically active than HIV-negative patients. J Acquir Immune Defic Syndr, 2007. 45(4): p. 432-8.
25. Lemoine, M., et al., Altered hepatic expression of SREBP-1 and PPARgamma is associated with liver injury in insulin-resistant lipodystrophic HIV-infected patients. AIDS, 2006. 20(3): p. 387-95.
26. Ingiliz, P., et al., Liver damage underlying unexplained transaminase elevation in human immunodeficiency virus-1 mono-infected patients on antiretroviral therapy. Hepatology, 2009. 49(2): p. 436-42.
27. Day, C.P. and O.F. James, Steatohepatitis: a tale of two "hits"? Gastroenterology, 1998. 114(4): p. 842-5.
28. Lemoine, M., L. Serfaty, and J. Capeau, From nonalcoholic fatty liver to nonalcoholic steatohepatitis and cirrhosis in HIV-infected patients: diagnosis and management. Curr Opin Infect Dis. 25(1): p. 10-6.
29. Caron-Debarle, M., et al., HIV-associated lipodystrophy: from fat injury to premature aging. Trends Mol Med. 16(5): p. 218-29.
30. Jiang, W., et al., Plasma levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection. J Infect Dis, 2009. 199(8): p. 1177-85.
31. Crum-Cianflone, N., et al., Increasing rates of obesity among HIV-infected persons during the HIV epidemic. PLoS One. 5(4): p. e10106.
32. Brinkman, K., et al., Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS, 1998. 12(14): p. 1735-44.
33. Chariot, P., et al., Zidovudine-induced mitochondrial disorder with massive liver steatosis, myopathy, lactic acidosis, and mitochondrial DNA depletion. J Hepatol, 1999. 30(1): p. 156-60.
34. Zuger, A., Report from the XVI International AIDS Conference. ACTG 5142 compares class-sparing regimens in treatment-naive patients. AIDS Clin Care, 2006. 18(11): p. 98.
35. Giralt, M., et al., Lipotoxicity on the basis of metabolic syndrome and lipodystrophy in HIV-1-infected patients under antiretroviral treatment. Curr Pharm Des. 16(30): p. 3371-8.
36. Deeks, S.G., HIV infection, inflammation, immunosenescence, and aging. Annu Rev Med. 62: p. 141-55.
37. Kleiner, D.E., et al., Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1313-21.
38. Fracanzani, A.L., et al., Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology, 2008. 48(3): p. 792-8.
39. Ratziu, V., et al., Screening for liver disease using non-invasive biomarkers (FibroTest, SteatoTest and NashTest) in patients with hyperlipidaemia. Aliment Pharmacol Ther, 2007. 25(2): p. 207-18.
40. Feldstein, A.E., et al., Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology, 2009. 50(4): p. 1072-8.
41. Lemoine, M., et al., Serum adipokine levels predictive of liver injury in non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int, 2009. 29(9): p. 1431-8.
42. Chen, J., et al., Early detection of nonalcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease by using MR elastography. Radiology. 259(3): p. 749-56.
43. Negro, F., Abnormalities of lipid metabolism in hepatitis C virus infection. Gut. 59(9): p. 1279-87.
44. Gaslightwala, I. and E.J. Bini, Impact of human immunodeficiency virus infection on the prevalence and severity of steatosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol, 2006. 44(6): p. 1026-32.
45. Castera, L., et al., Hepatic steatosis in HIV-HCV coinfected patients in France: comparison with HCV monoinfected patients matched for body mass index and HCV genotype. Aliment Pharmacol Ther, 2007. 26(11-12): p. 1489-98.
46. Machado, M.V., A.G. Oliveira, and H. Cortez-Pinto, Hepatic steatosis in patients coinfected with human immunodeficiency virus/hepatitis C virus: a meta-analysis of the risk factors. Hepatology. 52(1): p. 71-8.
47. Loko, M.A., et al., Impact of HAART exposure and associated lipodystrophy on advanced liver fibrosis in HIV/HCV-coinfected patients. J Viral Hepat. 18(7): p. e307-14.
48. Wang, C.C., et al., Association of chronic hepatitis B virus infection with insulin resistance and hepatic steatosis. J Gastroenterol Hepatol, 2008. 23(5): p. 779-82.
49. Streinu-Cercel, A., Survey of coinfections in Romania. 2010, National Congress of HiV/AIDS: Bucharest.
50. HIV/AIDS, M.a.E.D.o.t.N.A.C.f.R.M.B.N.I.o.I.D., Annual Report. 2010.
51. Grinspoon, S., Mechanisms and strategies for insulin resistance in acquired immune deficiency syndrome. Clin Infect Dis, 2003. 37 Suppl 2: p. S85-90.
52. Samaras, K., et al., Prevalence of metabolic syndrome in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy using International Diabetes Foundation and Adult Treatment Panel III criteria: associations with insulin resistance, disturbed body fat compartmentalization, elevated C-reactive protein, and (corrected) hypoadiponectinemia. Diabetes Care, 2007. 30(1): p. 113-9.
53. Jerico, C., et al., Metabolic syndrome among HIV-infected patients: prevalence, characteristics, and related factors. Diabetes Care, 2005. 28(1): p. 132-7.
54. Alberti, K.G., P. Zimmet, and J. Shaw, The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet, 2005. 366(9491): p. 1059-62.
55. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001. 285(19): p. 2486-97.
56. Ginsberg, H.N. and P.R. MacCallum, The obesity, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus pandemic: Part I. Increased cardiovascular disease risk and the importance of atherogenic dyslipidemia in persons with the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. J Cardiometab Syndr, 2009. 4(2): p. 113-9.
57. Inayama, T. and N. Yoshiike, (International Day for the Evaluation of Abdominal Obesity(IDEA) 2007, Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study (KIHD)). Nihon Rinsho. 69 Suppl 1: p. 88-92.
CONTACT
Prof. Dr. Ion Bruckner
office@srmi.ro
Tel: 021.315.65.11
Editorial Secretary
Dr. Roxana Pioaru
roxana.pioaru@srmi.ro
Secretariat organizatoric
Email: office@srmi.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : 021-3156511
Fax :021-3156537
Departament Comercial
Mihaela Dragomir
Email: mihaela.dragomir@ella.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : +40 753 359 693