Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.1 din luna 2010
Autor Mioara Aura Budiu
Titlu articolCondiloamele acuminate: o patologie neglijată
Cuvinte cheiecondilom acuminat, diagnostic
Articol
Mioara Aura Budiu, Dan Lucian Dumitraş cu
Clinica Medicală 2
UMF Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca
Adresă pentru corespondenţă:
Prof. Dr. Dan L. Dumitraşcu
Clinica Medicală 2, UMF Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca
Str. Clinicilor 2-4, 40000 Cluj
ddumitrascu@umfcluj.ro
Rezumat
Leziunile ano-genitale externe (condiloamele acuminate) constituie o problemă de sănătate semnificativă, în particular la tineri. Aceast articol încearcă să sumarizeze literatura actuală despre epidemiologia, fiziopatologia, diagnosticul şi tratamentul acestor leziuni. Cu toate că descoperirile din domeniile cercetării moleculare şi farmacologice au reuşit să trateze numeroase maladii, eficienţa tratamentelor existente până în prezent pentru condiloamele acuminate este suboptimală. Sunt necesare terapii noi, bazate pe vaccinuri pentru prevenţia infecţiilor virale, care să reducă incidenţa acestei boli.
Cuvinte cheie: condilom acuminat, diagnostic.
Abstract
The condyloma acuminata, external anogenital lesions, represent a significant health problem, mainly in young patients. This review summarizes the current knowledge on epidemiology, pathology, diagnosis and therapy of this condition. Recent progress in this field lead to therapeutical successes but the efficiency of the therapy of condyloma acuminata is far from being satisfactory. Antiviral vaccination represent a hope in their management.
Keywords: condyloma acuminata, diagnosis.
Introducere
Condiloamele acuminate, anale sau genitale, sunt o condiţie patologică deseori neglijată atât de pacient cât şi de medic. Ele sunt uitate la interferenţa dintre gastroenterologi şi dermatologi, respectiv urologi/sexologi şi dermatologi.
Natura virală a leziunilor genitale a fost recunoscută pentru prima dată în 1907 de Ciuffo. Descoperirile din domeniul biologiei moleculare au făcut posibilă identificarea virusului papiloma uman (HPV), care s-a dovedit a fi responsabil de apariţia condilomatozei anogenitale. În anii 1970, zur Hansen a expus ideea că virusul papiloma uman ar fi important în etiologia neoplasmelor tractului genital, iar în 1980 s-a caracterizat ADN-ul primei leziuni genitale. Astăzi se cunosc peste 120 de subtipuri distincte de HPV. Atât la femei cât şi la bărbaţi, cancerele tractului ano-genital dar şi leziunile precursoare tumorale sunt legate strâns de infecţii cu papilomavirusul uman transmis pe cale sexuală (Giuliano et al. 2008)(1). Leziunile ano-genitale sunt leziuni benigne cauzate de tulpinile ne-oncogene ale papilomavirusului uman. Uneori, astfel de leziuni pot să fie depistate şi pe colul uterin, peretele vaginal sau în canalul anal (Bushby şi Chauhan, 2008)(2).
Epidemiologie
Condilomatoza acuminată afectează 0,5-1% din populaţia generală(3). În Franţa, condilomatoza genitală şi anală este una dintre cele mai frecvent întâlnite boli cu transmitere sexuală. Localizarea anală a leziunilor e întâlnită în 20% din cazuri la sexul feminin şi 10% din cazuri la sexul masculin(4). Studiile recente raportează că 6,2 milioane de noi infecţii cu HPV apar în fiecare an(5). La sexul masculin, 80-85% din cancerele anale sunt asociate cu infecţia HPV, iar la sexul feminin infecţia HPV este întâlnită în 36-40% din cazurile de cancer vulvar(1). Pe parcursul anului 2008 s-au diagnosticat 11.070 cazuri noi de cancer cervical invaziv şi 3.870 din aceste cazuri au decedat(5). În cancerul ano-genital, HPV-16 (tulpina 16) este mult mai frecvent întâlnit comparativ cu HPV-18 (tulpina 18)(1). Un studiu recent raportează asocierea dintre infecţia HPV şi cancerul orofaringian, independent de consumul de alcool şi tutun(5), infecţia HPV fiind atribuită în procent de 33-72% cancerului orofaringian(1) (tulpina 16 fiind prezentă în 72% din cazurile de cancer orofaringian(5) şi în procent de 10% din cancerele laringiene).
Fiziopatologie
Papilomavirusurile umane sunt un grup de virusuri AND care fac parte din familia Papovaviridae. Există mai mult de 100 de tipuri de virusuri papiloma umane dintre care peste 30 au fost descrise ca infectând zona genitală (Centers for Disease Control and Prevention, 2006)(6).
Genomul virusului include 6 fragmente, notate E1, E2, E4, E5, E6, E7, şi 2 fragmente notate L1 şi L2. Genele E codifică proteine importante în funcţiile reglatorii, iar genele L includ proteine care compun capsida virusului. Genele E6 şi E7 codifică oncoproteine; oncoproteina produsă de E6 inactivează gena supresoare tumorală p53, iar oncoproteina produsă de E7 inactivează pRB (retinoblastoma). Acest grup de virusuri poate afecta: laringele, pielea, mucoasele, esofagul şi tractul anogenital. HPV infectează membrana bazală a celulelor epiteliale, unde se poate găsi pentru aproximativ trei luni în stare latentă(7). Virusul se divide în celulele epiteliale, producând leziuni clinice cunoscute sub numele de leziuni genitale.
Infecţia HPV a tractului genital a fost asociată cu un risc scăzut sau crescut, în funcţie de genotipul viral care determină leziunile benigne sau maligne. Condiloamele genitale sunt frecvent asociate cu tulpinile HPV-6 şi HPV-11, în timp ce tulpinile HPV-16 şi HPV-18 se întâlnesc în aproximativ 70% din cancerele scuamoase ale colului uterin (http://emedicine.medscape.com/article/264368-overview). Papilomavirusurile umane sunt principalul factor responsabil de cancerul de col uterin şi de anus(4). Acest virus a fost asociat cu toate subtipurile histologice majore de carcinom anal (bazaloid, cloacogenic, tranziţional etc.), iar această asociere este şi mai mare cu leziunile de canal anal(8).
Figura 2. Arborele filogenetic HPV şi bolile asociate cu diferitele tulpini (http://en.wikipedia.org/wiki/File:HPV_tree_1.png)
Tablou clinic
Aspectul clinic al leziunilor constă în excrescenţe papuloase, polipoide, nekeratozice, de culoare roz-roşiatică, care pot deveni albicioase datorită maceraţiei. Aceste leziuni cresc progresiv în dimensiuni (diametrul variază între 1-10 mm) şi număr (între 5-15 leziuni pedunculate), devenind conopidiforme, vegetante. Leziunile tind să apară în ariile supuse la fricţiune. Perioada de incubaţie variază între 2-3 luni şi 6-8 luni sau mai mult. Leziunile condilomatoase pot produce sângerare, senzaţie de arsură, fisuri, dispareunie, cauzând anxietate, sentimente de vinovăţie, teamă produsă de riscul cancerigen. Localizarea cea mai frecventă la bărbaţi este şanţul balano-prepuţial, inelul prepuţial, glandul, meatul uretral- leziunile la acest nivel au fost raportate la 20-30% la sexul masculin şi 4-8% la sexul feminin; iar la femei- labiile, introitul vaginal. Condiloamele acuminate se pot localiza şi perianal, cu predominanţă la homosexuali. Leziunile perianale sunt prezente la 20% din femeile infectate şi ocazional la heterosexuali(3). HPV se poate asocia cu leziuni extragenitale premaligne, de exemplu boala Bowen, condilomatoza gigantă Buschke-Lowenstein care reprezintă o formă agresivă de condilomatoză ce simulează un epiteliom invaziv şi distructiv(9). De obicei, tumora este histologic benignă şi nu metastazează.
Factori favorizanţi şi de risc
Infecţia HPV genitală este în primul rând transmisă prin contact sexual, activitatea sexuală rămânând factor predictor al infecţiei. Un studiu efectuat în anul 2008 asupra unui grup de femei cu vârste cuprinse între 18 şi 25 ani a raportat că infecţia HPV a fost depistată la 14,3% dintre femeile cu un singur partener sexual, la 22,3% dintre femeile cu 2 parteneri sexuali şi la 31,5% dintre femeile cu mai mult de 3 parteneri sexuali(5). Dezvoltarea condiloamelor este favorizată de sarcină şi deficitele imunitare, raporturile sexuale anale (condilomatoza perianală este mai frecvent întâlnită la homosexuali), antecedente de boli cu transmitere sexuală (sifilis, HIV), fumat(4). ADN-ul papilomavirusului uman este detectabil prin tehnica reacţiei de polimerizare în lanţ (PCR), la nivel naso-oro-faringian şi genital la 30-80% din copiii născuţi de mame HPV pozitive. Acest virus este capabil să inducă o deficienţă imună locală, manifestată prin depleţia limfocitelor intraepiteliale, celulelor Langerhans şi a celulelor pozitive pentru CD4 concomitent cu scăderea producţiei de citokine(10).
La subiecţii HIV pozitivi, procentul infecţiei cu HPV este mult crescut faţă de subiecţii imunocompetenţi; femeile HIV pozitive prezintă o frecvenţă de 16 ori mai mare de dezvoltare a leziunilor condilomatoase perianale sau vulvo-vaginale comparativ cu femeile HIV negative. De asemenea, la subiecţii HIV pozitivi localizarea endoanală şi endovaginală este mai frecventă, tipurile de virusuri oncogene HPV se întâlnesc în 27% din cazuri, şi displazia este mai frecventă. Prezenţa condilomatozei anale sau a infecţiei HIV sunt doi factori de risc independenţi pentru existenţa displaziei la subiecţii homosexuali sau bisexuali(4).
Peste 20 de tipuri HPV au cale de transmitere sexuală(3). Sunt caracterizate două entităţi:
a) leziuni anogenitale benigne (condiloamele acuminate) asociate cu tulpinile neoncogene - risc scăzut- genotipurile 6 HPV şi 11 HPV întâlnite în mai mult de 90% din cazuri;
b) neoplazia intraepitelială asociată cu tulpinile oncogene - risc înalt - genotipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45 etc. (http://en.wikipedia.org/wiki/Human_papillomavirus)(11).
Tipurile HPV oncogenice pot cauza leziuni maculopapuloase simptomatice, dar tind să cauzeze leziuni epiteliale asimptomatice(3). Infecţia cu tipurile oncogenice HPV la nivelul colului uterin este asociată cu riscul de dezvoltare în 30-40% din cazuri a neoplaziei intraepiteliale cervicale. Majoritatea leziunilor produse de HPV regresează spontan pe o perioadă de până la 2 ani la femeile sub 25-30 ani; 15% din leziunile de neoplazie intraepitelială cervicală persistă şi pot progresa spre cancer cervical în 12-13 ani(3).
Tipurile 16 HPV şi 18 HPV afectează predominant cervixul, sunt oncogenice şi nu determină leziuni exofitice condilomatoase, ci leziuni scoamoase şi anume, neoplazia intraepitelială cervicală şi cancerul cervical(2).
Diagnosticul diferenţial
Se include candidoza genitală şi herpesul genital. Diagnosticul diferenţial între condilomatoza genitală gigantă şi carcinomul cu celule scuamoase necesită multiple biopsii şi excizie cu margini de siguranţă, iar extinderea leziunii este urmărită prin evaluări histopatologice periodice(3).
Metode de diagnostic
- Inspecţia cu ajutorul dermatoscopului, anoscopia pentru leziunile anale, inspecţia meatului urinar;
- Chlamydia trachomatis poate contribui la creşterea riscului de cancer cervical
- Sunt obligatorii teste de depistare concomitentă a altor boli cu transmitere sexuală (sifilis, HIV);
- estul de badijonare cu soluţie acid acetic 5% se practică pentru depistarea formelor subclinice, a formelor necaracteristice eritematoase şi pentru evidenţierea zonei de extindere a infecţiei în jurul unei leziuni clinic evidente. În cazul reacţiei pozitive, se formează o reţea albicioasă. Rezultate fals negative apar mai frecvent în caz de atrofie genitală, iar rezultate fals pozitive în caz de lichen scleros, psoriazis, vulvovaginită, eczemă, herpes genital(3).
- Biopsia este necesară pentru leziunile acuminate nou apărute, recomandată pentru diagnosticul pozitiv şi diagnosticul diferenţial în leziunile maculopapuloase, leziunile mari, rezistente la tratament, ca procedură medico-legală la copii. Biopsia evidenţiază celule cu aspect koilocitar.
- Tipizare virală cu tehnica PCR.
Tratament
Metodele curente în tratamentul leziunilor HPV includ: crioterapia, stimularea imună cu imiquimod, tratamentul cu dinitroclorbenzen, laser-terapia (Woodhall et al. 2008)(12).
Alegerea metodei terapeutice depinde de următorii factori: localizarea condiloamelor, vechimea lor, statusul imun, subtipul HPV, infecţia concomitentă a partenerului, infecţii genitale concomitente
- Tratamentul cu acid tricloracetic soluţie 80-90% presupune efectuarea de badijonări o dată la 2 săptămâni, foarte caustice şi care trebuie aplicate de medic
- odofilotoxina soluţie 0,5%- badijonare locală- 2 aplicaţii pe zi, 3 zile pe săptămână, se continuă aplicaţiile 2 săptămâni după vindecarea clinică. Avantajul constă în aplicarea la domiciliu de pacient. Printre dezavantaje se numără: este contraindicată în sarcină, modifică aspectul histopatologic făcând dificilă depistarea evoluţiei spre displazie. Este recomandată la bărbaţii cu condiloame acuminate genitale, perianale. La femei, riscul de absorbţie sistemică este mai mare în condiloamele mucoasei.
- Electrocoagularea cu bisturiul electric se practică sub anestezie locală în funcţie de importanţa leziunilor şi de localizarea acestora. Eficacitatea imediată este de 90%, iar riscul de recidivă este de aproximativ 20-70%.
- 5FU ( Efudix) nu este recomandat ca şi primă terapie(13).
- Terapia imunomodulatoare - interferonul - rolul interferonului asupra leziunilor HPV este controversat, totuşi este folosit ca adjuvant în cazurile rezistente la terapie(14, 15). Administrat pe cale orală sau intralezional a demonstrat o eficacitate inconstantă de 10% până la 80% din cazuri, cu un procent de recidive de 20-50%. Se pot administra: doză scăzută de IFN-α sau IFN-β recombinat injectat subcutanat 1,5 milioane unităţi în 3 cicluri, constând în 5-7 zile de terapie cu interval liber între cicluri de 4 săptămâni, sau doză crescută de IFN-β recombinat injectat subcutan 4 milioane de unităţi de 3 ori pe săptămână, timp de 6 săptămâni(3).
- Imiquimodul (Aldora) este un imunomodulator topic care se găseşte sub formă de cremă 5%. Se aplică de 3 ori pe săptămână, maxim 6 săptămâni(16). Avantajul acestuia este că se poate administra la domiciliu de pacient, stimulează local imunitatea celulară antivirală, are acţiune locală, însă fără eficacitate asupra leziunilor endoanale când este aplicat la acest nivel.
- Crioterapia cu azot lichid - aplicată o dată la 2 săptămâni- se poate aplica şi la gravide şi pe leziunile de neoplazie intralezională cervicală cu grad redus. Cauzează necroză epidermală. Rata de eficacitate este de 63-89% după 3-4 cure.
- idofovir - antiviral cu aplicare topică sau injecţii intralezionale(17).
Subiectul trebuie informat asupra riscului pe care îl implică terapia: senzaţia de durere locală, intoleranţă cutanată, cicatricile. Răspunsul la tratament constă în dispariţia leziunilor condilomatoase şi diminuarea încărcării virale. Intoleranţa cutanată este întâlnită în 30% din cazuri(4).
Lipsa unei terapii standard(18-20) subliniază dificultatea de terapie a condiloamelor acuminate.
Concluzii
În concluzie, HPV este cea mai comună infecţie cu transmitere sexuală şi a avut un impact mediatic intens în ultimele luni. Vaccinul tetravalent HPV conferă o înaltă protecţie faţă de tulpinile HPV-6, HPV-11, HPV-16 şi HPV-18, care sunt responsabile de 70% din cancerele de col uterin şi 90% din leziunile genitale. Este necesară implementarea de programe de screening populaţional pentru prevenţie, de cercetare amănunţită a metodelor de tratament pentru leziunile asociate cu infecţii HPV cât şi a riscurilor în cazul administrării diferitelor tipuri de vaccinuri.
Bibliografie:
1. Giuliano AR, Tortolero-Luna G, Ferrer E, Burchell AN, de Sanjose S, Kruger Kjaer S, Munoz M, Schiffman M, Bosch FX. Epidemiology of Human Papillomavirus Infection in Men, Cancers other than Cervical and Benign Conditions. Vaccine. 2008, 26S, K17–K28
2. Bushby SA, Chauhan M Management of internal genital warts: do we all agree? A postal survey. International Journal of STD & AIDS 2008; 19: 367–369
3. von Krogh G. Management of anogenital warts (condylomata acuminata). European Journal of Dermatology.2001, 11, 598-604
4. Pigot F. Condylomes anaux de l’adulte. Hepato-Gastro 6(9), 2002:409-12
5. Huang CM. Human Papillomavirus and Vaccination. Mayo Clin Proc. 2008;83(6):701-707
6. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2006. Genital warts. Morb Mortal Wkly Rep 2006;55(RR-11):62Y7
7. Mayeaux Jr. EJ, Dunton. C Modern Management of External Genital Warts. Journal of Lower Genital Tract Disease, Volume 12, Number 3, 2008, 185Y192
8. Longacre TA, Kong CS, Mark L. Welton. Diagnostic Problems in Anal Pathology. Adv Anat Pathol 2008;15:263–278
9. Paraskevas KI, Kyriakos E, Poulios EE, Stathopoulos V, Tzovaras AA, Briana DD. Surgical management of giant condyloma acuminatum (Buschke-Loewenstein tumor) of the perianal region. Dermatol Surg. 2007 May;33(5):638-44
10. Arany I, Rady P, Tyring SK. Alterations in cytokine/antioncogene expression in skin lesions caused by “low-risk” types of human papillomaviruses. Viral Immunol 1993; 6:255-65
11. http://en.wikipedia.org/wiki/Human_papillomavirus
12. Woodhall S, Ramsey T, Cai C, Crouch S, Jit M, Birks Y, Edmunds WJ, Newton R, Lacey CNJ. Estimation of the impact of genital warts on health-related quality of life. Sex Transm Inf 2008;84;161-166
13. Graham BD, Jetmore AB, Foote JE, Arnold LK. Topical 5-fluorouracil in the management of extensive anal Bowen's disease: a preferred approach. Dis Colon Rectum. 2005 ; 48(3):444-50
14. Cook K, Brownell I. Treatments for genital warts. J Drugs Dermatol. 2008 Aug;7(8):801-7
15. Kirkwood J. Cancer immunotherapy: the interferon-alpha experience. Semin Oncol. 2002 Jun;29(3 Suppl 7):18-26
16. Murua AA, González LC, García-Río I, Urra IT, Michelena IA, González-Pérez R, Santarén BC, Arechavala RS. Coexisting perianal squamous cell carcinoma, Bowen's disease, and condylomata acuminata treated with topical imiquimod 5%. Int J Dermatol. 2008;47(12):1334-6
17. De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use. J Clin Virol. 2004 Jun;30(2):115-33
18. Talia Hoory, Archana Monie, Patti Gravitt, T.-C. Wu. Molecular Epidemiology of Human Papillomavirus. J Formos Med Assoc 2008;107(3):198–217
19. Klaristenfeld D, Israelit S, Beart RW, Ault G, AM Kaiser, Surgical excision of extensive anal condylomata not associated with risk of anal stenosis, Int J Colorectal Dis (2008) 23:853–856
20. Le Poole C, Denman CJ, Arbiser JL. Immunosuppression may be present within condyloma acuminate. J Am Acad Dermatol 2008;59:967-74
Nr.1 din luna 2010
Mioara Aura Budiu, Dan Lucian Dumitraş cu
Clinica Medicală 2
UMF Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca
Adresă pentru corespondenţă:
Prof. Dr. Dan L. Dumitraşcu
Clinica Medicală 2, UMF Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca
Str. Clinicilor 2-4, 40000 Cluj
ddumitrascu@umfcluj.ro
Rezumat
Leziunile ano-genitale externe (condiloamele acuminate) constituie o problemă de sănătate semnificativă, în particular la tineri. Aceast articol încearcă să sumarizeze literatura actuală despre epidemiologia, fiziopatologia, diagnosticul şi tratamentul acestor leziuni. Cu toate că descoperirile din domeniile cercetării moleculare şi farmacologice au reuşit să trateze numeroase maladii, eficienţa tratamentelor existente până în prezent pentru condiloamele acuminate este suboptimală. Sunt necesare terapii noi, bazate pe vaccinuri pentru prevenţia infecţiilor virale, care să reducă incidenţa acestei boli.
Cuvinte cheie: condilom acuminat, diagnostic.
Abstract
The condyloma acuminata, external anogenital lesions, represent a significant health problem, mainly in young patients. This review summarizes the current knowledge on epidemiology, pathology, diagnosis and therapy of this condition. Recent progress in this field lead to therapeutical successes but the efficiency of the therapy of condyloma acuminata is far from being satisfactory. Antiviral vaccination represent a hope in their management.
Keywords: condyloma acuminata, diagnosis.
Introducere
Condiloamele acuminate, anale sau genitale, sunt o condiţie patologică deseori neglijată atât de pacient cât şi de medic. Ele sunt uitate la interferenţa dintre gastroenterologi şi dermatologi, respectiv urologi/sexologi şi dermatologi.
Natura virală a leziunilor genitale a fost recunoscută pentru prima dată în 1907 de Ciuffo. Descoperirile din domeniul biologiei moleculare au făcut posibilă identificarea virusului papiloma uman (HPV), care s-a dovedit a fi responsabil de apariţia condilomatozei anogenitale. În anii 1970, zur Hansen a expus ideea că virusul papiloma uman ar fi important în etiologia neoplasmelor tractului genital, iar în 1980 s-a caracterizat ADN-ul primei leziuni genitale. Astăzi se cunosc peste 120 de subtipuri distincte de HPV. Atât la femei cât şi la bărbaţi, cancerele tractului ano-genital dar şi leziunile precursoare tumorale sunt legate strâns de infecţii cu papilomavirusul uman transmis pe cale sexuală (Giuliano et al. 2008)(1). Leziunile ano-genitale sunt leziuni benigne cauzate de tulpinile ne-oncogene ale papilomavirusului uman. Uneori, astfel de leziuni pot să fie depistate şi pe colul uterin, peretele vaginal sau în canalul anal (Bushby şi Chauhan, 2008)(2).
Epidemiologie
Condilomatoza acuminată afectează 0,5-1% din populaţia generală(3). În Franţa, condilomatoza genitală şi anală este una dintre cele mai frecvent întâlnite boli cu transmitere sexuală. Localizarea anală a leziunilor e întâlnită în 20% din cazuri la sexul feminin şi 10% din cazuri la sexul masculin(4). Studiile recente raportează că 6,2 milioane de noi infecţii cu HPV apar în fiecare an(5). La sexul masculin, 80-85% din cancerele anale sunt asociate cu infecţia HPV, iar la sexul feminin infecţia HPV este întâlnită în 36-40% din cazurile de cancer vulvar(1). Pe parcursul anului 2008 s-au diagnosticat 11.070 cazuri noi de cancer cervical invaziv şi 3.870 din aceste cazuri au decedat(5). În cancerul ano-genital, HPV-16 (tulpina 16) este mult mai frecvent întâlnit comparativ cu HPV-18 (tulpina 18)(1). Un studiu recent raportează asocierea dintre infecţia HPV şi cancerul orofaringian, independent de consumul de alcool şi tutun(5), infecţia HPV fiind atribuită în procent de 33-72% cancerului orofaringian(1) (tulpina 16 fiind prezentă în 72% din cazurile de cancer orofaringian(5) şi în procent de 10% din cancerele laringiene).
Fiziopatologie
Papilomavirusurile umane sunt un grup de virusuri AND care fac parte din familia Papovaviridae. Există mai mult de 100 de tipuri de virusuri papiloma umane dintre care peste 30 au fost descrise ca infectând zona genitală (Centers for Disease Control and Prevention, 2006)(6).
Genomul virusului include 6 fragmente, notate E1, E2, E4, E5, E6, E7, şi 2 fragmente notate L1 şi L2. Genele E codifică proteine importante în funcţiile reglatorii, iar genele L includ proteine care compun capsida virusului. Genele E6 şi E7 codifică oncoproteine; oncoproteina produsă de E6 inactivează gena supresoare tumorală p53, iar oncoproteina produsă de E7 inactivează pRB (retinoblastoma). Acest grup de virusuri poate afecta: laringele, pielea, mucoasele, esofagul şi tractul anogenital. HPV infectează membrana bazală a celulelor epiteliale, unde se poate găsi pentru aproximativ trei luni în stare latentă(7). Virusul se divide în celulele epiteliale, producând leziuni clinice cunoscute sub numele de leziuni genitale.
Infecţia HPV a tractului genital a fost asociată cu un risc scăzut sau crescut, în funcţie de genotipul viral care determină leziunile benigne sau maligne. Condiloamele genitale sunt frecvent asociate cu tulpinile HPV-6 şi HPV-11, în timp ce tulpinile HPV-16 şi HPV-18 se întâlnesc în aproximativ 70% din cancerele scuamoase ale colului uterin (http://emedicine.medscape.com/article/264368-overview). Papilomavirusurile umane sunt principalul factor responsabil de cancerul de col uterin şi de anus(4). Acest virus a fost asociat cu toate subtipurile histologice majore de carcinom anal (bazaloid, cloacogenic, tranziţional etc.), iar această asociere este şi mai mare cu leziunile de canal anal(8).
Figura 2. Arborele filogenetic HPV şi bolile asociate cu diferitele tulpini (http://en.wikipedia.org/wiki/File:HPV_tree_1.png)
Tablou clinic
Aspectul clinic al leziunilor constă în excrescenţe papuloase, polipoide, nekeratozice, de culoare roz-roşiatică, care pot deveni albicioase datorită maceraţiei. Aceste leziuni cresc progresiv în dimensiuni (diametrul variază între 1-10 mm) şi număr (între 5-15 leziuni pedunculate), devenind conopidiforme, vegetante. Leziunile tind să apară în ariile supuse la fricţiune. Perioada de incubaţie variază între 2-3 luni şi 6-8 luni sau mai mult. Leziunile condilomatoase pot produce sângerare, senzaţie de arsură, fisuri, dispareunie, cauzând anxietate, sentimente de vinovăţie, teamă produsă de riscul cancerigen. Localizarea cea mai frecventă la bărbaţi este şanţul balano-prepuţial, inelul prepuţial, glandul, meatul uretral- leziunile la acest nivel au fost raportate la 20-30% la sexul masculin şi 4-8% la sexul feminin; iar la femei- labiile, introitul vaginal. Condiloamele acuminate se pot localiza şi perianal, cu predominanţă la homosexuali. Leziunile perianale sunt prezente la 20% din femeile infectate şi ocazional la heterosexuali(3). HPV se poate asocia cu leziuni extragenitale premaligne, de exemplu boala Bowen, condilomatoza gigantă Buschke-Lowenstein care reprezintă o formă agresivă de condilomatoză ce simulează un epiteliom invaziv şi distructiv(9). De obicei, tumora este histologic benignă şi nu metastazează.
Factori favorizanţi şi de risc
Infecţia HPV genitală este în primul rând transmisă prin contact sexual, activitatea sexuală rămânând factor predictor al infecţiei. Un studiu efectuat în anul 2008 asupra unui grup de femei cu vârste cuprinse între 18 şi 25 ani a raportat că infecţia HPV a fost depistată la 14,3% dintre femeile cu un singur partener sexual, la 22,3% dintre femeile cu 2 parteneri sexuali şi la 31,5% dintre femeile cu mai mult de 3 parteneri sexuali(5). Dezvoltarea condiloamelor este favorizată de sarcină şi deficitele imunitare, raporturile sexuale anale (condilomatoza perianală este mai frecvent întâlnită la homosexuali), antecedente de boli cu transmitere sexuală (sifilis, HIV), fumat(4). ADN-ul papilomavirusului uman este detectabil prin tehnica reacţiei de polimerizare în lanţ (PCR), la nivel naso-oro-faringian şi genital la 30-80% din copiii născuţi de mame HPV pozitive. Acest virus este capabil să inducă o deficienţă imună locală, manifestată prin depleţia limfocitelor intraepiteliale, celulelor Langerhans şi a celulelor pozitive pentru CD4 concomitent cu scăderea producţiei de citokine(10).
La subiecţii HIV pozitivi, procentul infecţiei cu HPV este mult crescut faţă de subiecţii imunocompetenţi; femeile HIV pozitive prezintă o frecvenţă de 16 ori mai mare de dezvoltare a leziunilor condilomatoase perianale sau vulvo-vaginale comparativ cu femeile HIV negative. De asemenea, la subiecţii HIV pozitivi localizarea endoanală şi endovaginală este mai frecventă, tipurile de virusuri oncogene HPV se întâlnesc în 27% din cazuri, şi displazia este mai frecventă. Prezenţa condilomatozei anale sau a infecţiei HIV sunt doi factori de risc independenţi pentru existenţa displaziei la subiecţii homosexuali sau bisexuali(4).
Peste 20 de tipuri HPV au cale de transmitere sexuală(3). Sunt caracterizate două entităţi:
a) leziuni anogenitale benigne (condiloamele acuminate) asociate cu tulpinile neoncogene - risc scăzut- genotipurile 6 HPV şi 11 HPV întâlnite în mai mult de 90% din cazuri;
b) neoplazia intraepitelială asociată cu tulpinile oncogene - risc înalt - genotipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45 etc. (http://en.wikipedia.org/wiki/Human_papillomavirus)(11).
Tipurile HPV oncogenice pot cauza leziuni maculopapuloase simptomatice, dar tind să cauzeze leziuni epiteliale asimptomatice(3). Infecţia cu tipurile oncogenice HPV la nivelul colului uterin este asociată cu riscul de dezvoltare în 30-40% din cazuri a neoplaziei intraepiteliale cervicale. Majoritatea leziunilor produse de HPV regresează spontan pe o perioadă de până la 2 ani la femeile sub 25-30 ani; 15% din leziunile de neoplazie intraepitelială cervicală persistă şi pot progresa spre cancer cervical în 12-13 ani(3).
Tipurile 16 HPV şi 18 HPV afectează predominant cervixul, sunt oncogenice şi nu determină leziuni exofitice condilomatoase, ci leziuni scoamoase şi anume, neoplazia intraepitelială cervicală şi cancerul cervical(2).
Diagnosticul diferenţial
Se include candidoza genitală şi herpesul genital. Diagnosticul diferenţial între condilomatoza genitală gigantă şi carcinomul cu celule scuamoase necesită multiple biopsii şi excizie cu margini de siguranţă, iar extinderea leziunii este urmărită prin evaluări histopatologice periodice(3).
Metode de diagnostic
- Inspecţia cu ajutorul dermatoscopului, anoscopia pentru leziunile anale, inspecţia meatului urinar;
- Chlamydia trachomatis poate contribui la creşterea riscului de cancer cervical
- Sunt obligatorii teste de depistare concomitentă a altor boli cu transmitere sexuală (sifilis, HIV);
- estul de badijonare cu soluţie acid acetic 5% se practică pentru depistarea formelor subclinice, a formelor necaracteristice eritematoase şi pentru evidenţierea zonei de extindere a infecţiei în jurul unei leziuni clinic evidente. În cazul reacţiei pozitive, se formează o reţea albicioasă. Rezultate fals negative apar mai frecvent în caz de atrofie genitală, iar rezultate fals pozitive în caz de lichen scleros, psoriazis, vulvovaginită, eczemă, herpes genital(3).
- Biopsia este necesară pentru leziunile acuminate nou apărute, recomandată pentru diagnosticul pozitiv şi diagnosticul diferenţial în leziunile maculopapuloase, leziunile mari, rezistente la tratament, ca procedură medico-legală la copii. Biopsia evidenţiază celule cu aspect koilocitar.
- Tipizare virală cu tehnica PCR.
Tratament
Metodele curente în tratamentul leziunilor HPV includ: crioterapia, stimularea imună cu imiquimod, tratamentul cu dinitroclorbenzen, laser-terapia (Woodhall et al. 2008)(12).
Alegerea metodei terapeutice depinde de următorii factori: localizarea condiloamelor, vechimea lor, statusul imun, subtipul HPV, infecţia concomitentă a partenerului, infecţii genitale concomitente
- Tratamentul cu acid tricloracetic soluţie 80-90% presupune efectuarea de badijonări o dată la 2 săptămâni, foarte caustice şi care trebuie aplicate de medic
- odofilotoxina soluţie 0,5%- badijonare locală- 2 aplicaţii pe zi, 3 zile pe săptămână, se continuă aplicaţiile 2 săptămâni după vindecarea clinică. Avantajul constă în aplicarea la domiciliu de pacient. Printre dezavantaje se numără: este contraindicată în sarcină, modifică aspectul histopatologic făcând dificilă depistarea evoluţiei spre displazie. Este recomandată la bărbaţii cu condiloame acuminate genitale, perianale. La femei, riscul de absorbţie sistemică este mai mare în condiloamele mucoasei.
- Electrocoagularea cu bisturiul electric se practică sub anestezie locală în funcţie de importanţa leziunilor şi de localizarea acestora. Eficacitatea imediată este de 90%, iar riscul de recidivă este de aproximativ 20-70%.
- 5FU ( Efudix) nu este recomandat ca şi primă terapie(13).
- Terapia imunomodulatoare - interferonul - rolul interferonului asupra leziunilor HPV este controversat, totuşi este folosit ca adjuvant în cazurile rezistente la terapie(14, 15). Administrat pe cale orală sau intralezional a demonstrat o eficacitate inconstantă de 10% până la 80% din cazuri, cu un procent de recidive de 20-50%. Se pot administra: doză scăzută de IFN-α sau IFN-β recombinat injectat subcutanat 1,5 milioane unităţi în 3 cicluri, constând în 5-7 zile de terapie cu interval liber între cicluri de 4 săptămâni, sau doză crescută de IFN-β recombinat injectat subcutan 4 milioane de unităţi de 3 ori pe săptămână, timp de 6 săptămâni(3).
- Imiquimodul (Aldora) este un imunomodulator topic care se găseşte sub formă de cremă 5%. Se aplică de 3 ori pe săptămână, maxim 6 săptămâni(16). Avantajul acestuia este că se poate administra la domiciliu de pacient, stimulează local imunitatea celulară antivirală, are acţiune locală, însă fără eficacitate asupra leziunilor endoanale când este aplicat la acest nivel.
- Crioterapia cu azot lichid - aplicată o dată la 2 săptămâni- se poate aplica şi la gravide şi pe leziunile de neoplazie intralezională cervicală cu grad redus. Cauzează necroză epidermală. Rata de eficacitate este de 63-89% după 3-4 cure.
- idofovir - antiviral cu aplicare topică sau injecţii intralezionale(17).
Subiectul trebuie informat asupra riscului pe care îl implică terapia: senzaţia de durere locală, intoleranţă cutanată, cicatricile. Răspunsul la tratament constă în dispariţia leziunilor condilomatoase şi diminuarea încărcării virale. Intoleranţa cutanată este întâlnită în 30% din cazuri(4).
Lipsa unei terapii standard(18-20) subliniază dificultatea de terapie a condiloamelor acuminate.
Concluzii
În concluzie, HPV este cea mai comună infecţie cu transmitere sexuală şi a avut un impact mediatic intens în ultimele luni. Vaccinul tetravalent HPV conferă o înaltă protecţie faţă de tulpinile HPV-6, HPV-11, HPV-16 şi HPV-18, care sunt responsabile de 70% din cancerele de col uterin şi 90% din leziunile genitale. Este necesară implementarea de programe de screening populaţional pentru prevenţie, de cercetare amănunţită a metodelor de tratament pentru leziunile asociate cu infecţii HPV cât şi a riscurilor în cazul administrării diferitelor tipuri de vaccinuri.
Bibliografie:
1. Giuliano AR, Tortolero-Luna G, Ferrer E, Burchell AN, de Sanjose S, Kruger Kjaer S, Munoz M, Schiffman M, Bosch FX. Epidemiology of Human Papillomavirus Infection in Men, Cancers other than Cervical and Benign Conditions. Vaccine. 2008, 26S, K17–K28
2. Bushby SA, Chauhan M Management of internal genital warts: do we all agree? A postal survey. International Journal of STD & AIDS 2008; 19: 367–369
3. von Krogh G. Management of anogenital warts (condylomata acuminata). European Journal of Dermatology.2001, 11, 598-604
4. Pigot F. Condylomes anaux de l’adulte. Hepato-Gastro 6(9), 2002:409-12
5. Huang CM. Human Papillomavirus and Vaccination. Mayo Clin Proc. 2008;83(6):701-707
6. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2006. Genital warts. Morb Mortal Wkly Rep 2006;55(RR-11):62Y7
7. Mayeaux Jr. EJ, Dunton. C Modern Management of External Genital Warts. Journal of Lower Genital Tract Disease, Volume 12, Number 3, 2008, 185Y192
8. Longacre TA, Kong CS, Mark L. Welton. Diagnostic Problems in Anal Pathology. Adv Anat Pathol 2008;15:263–278
9. Paraskevas KI, Kyriakos E, Poulios EE, Stathopoulos V, Tzovaras AA, Briana DD. Surgical management of giant condyloma acuminatum (Buschke-Loewenstein tumor) of the perianal region. Dermatol Surg. 2007 May;33(5):638-44
10. Arany I, Rady P, Tyring SK. Alterations in cytokine/antioncogene expression in skin lesions caused by “low-risk” types of human papillomaviruses. Viral Immunol 1993; 6:255-65
11. http://en.wikipedia.org/wiki/Human_papillomavirus
12. Woodhall S, Ramsey T, Cai C, Crouch S, Jit M, Birks Y, Edmunds WJ, Newton R, Lacey CNJ. Estimation of the impact of genital warts on health-related quality of life. Sex Transm Inf 2008;84;161-166
13. Graham BD, Jetmore AB, Foote JE, Arnold LK. Topical 5-fluorouracil in the management of extensive anal Bowen's disease: a preferred approach. Dis Colon Rectum. 2005 ; 48(3):444-50
14. Cook K, Brownell I. Treatments for genital warts. J Drugs Dermatol. 2008 Aug;7(8):801-7
15. Kirkwood J. Cancer immunotherapy: the interferon-alpha experience. Semin Oncol. 2002 Jun;29(3 Suppl 7):18-26
16. Murua AA, González LC, García-Río I, Urra IT, Michelena IA, González-Pérez R, Santarén BC, Arechavala RS. Coexisting perianal squamous cell carcinoma, Bowen's disease, and condylomata acuminata treated with topical imiquimod 5%. Int J Dermatol. 2008;47(12):1334-6
17. De Clercq E. Antiviral drugs in current clinical use. J Clin Virol. 2004 Jun;30(2):115-33
18. Talia Hoory, Archana Monie, Patti Gravitt, T.-C. Wu. Molecular Epidemiology of Human Papillomavirus. J Formos Med Assoc 2008;107(3):198–217
19. Klaristenfeld D, Israelit S, Beart RW, Ault G, AM Kaiser, Surgical excision of extensive anal condylomata not associated with risk of anal stenosis, Int J Colorectal Dis (2008) 23:853–856
20. Le Poole C, Denman CJ, Arbiser JL. Immunosuppression may be present within condyloma acuminate. J Am Acad Dermatol 2008;59:967-74
CONTACT
Prof. Dr. Ion Bruckner
office@srmi.ro
Tel: 021.315.65.11
Editorial Secretary
Dr. Roxana Pioaru
roxana.pioaru@srmi.ro
Secretariat organizatoric
Email: office@srmi.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : 021-3156511
Fax :021-3156537
Departament Comercial
Mihaela Dragomir
Email: mihaela.dragomir@ella.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : +40 753 359 693