Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.3 din luna iunie 2016
Autor Mariana Dobrescu, Adina Ghemigean, Diana Păun, Constantin Dumitrache
Titlu articolRISCUL CARDIOVASCULAR ĪN OBEZITATE
Cuvinte cheieadipocite, inflamaţie, boala cardiovasculară
Articol
Interesul ştiinţific pentru ţesutul adipos şi componentele sale a fost resuscitat în ultimele decade de creşterea excesivă a incidenţei obezităţii(1). Obezitatea înregistrează proporţii dramatice, afectând peste un miliard de adulţi în întreaga lume. Prevalenţa supraponderalității şi a obezităţii este în creştere în întreaga lume în ultimele patru decenii, aşa cum reiese dintr-o comparaţie a datelor statistice din SUA pentru anii 1999-2000, faţă de 1976-1980(2, 3, 5, 6). Astfel, prevalenţa supraponderii a crescut de la 46% la 64,5%, iar obezitatea de la 15% la 30,5%, fapt pentru care putem numi excesul ponderal - „globezitate”(7). Evoluţia epidemică a obezităţii afectează, de asemenea, şi copii, care devin supraponderali la vârste din ce în ce mai mici.
Obezitatea este rezultatul combinaţiei dintre numeroşi factori etiologici şi factori favorizanți, care includ: factori genetici, stilul de viaţă familial (tipul de alimentaţie şi activitatea cotidiană), sedentarismul, dieta necorespunzătoare, cauze medicale multiple (de la sindromul Prader-Willi şi sindromul Cushing până la poliartrită), droguri (antidepresive, antipsihotice, antidiabetice, corticoterapie, β-blocante), factori socio-economici, sarcina. Factorii responsabili de evoluţia epidemică a obezităţii se dovedesc a fi, pe de o parte, factorii de mediu, precum viaţa sedentară şi aportul caloric excesiv, în combinaţie cu un genotip nefavorabil. Obezitatea induce alterarea întregului eşafodaj visceral, motivând interesul tuturor disciplinelor medicale, de la dermatologie la cardiologie, de la nutriţie la ortopedie etc. Clasificarea obezităţii se face utilizând indicele de masă corporală (BMI) (tabelul 1).
.jpg)
Ţesutul adipos este format din adipocite, preadipocite, aflate într-o textură de ţesut conjunctiv bogată în fibroblaşti, macrofage şi alte tipuri celulare. El contribuie la reglarea masei adipoase şi a homeostaziei factorilor nutritivi, dar este şi un organ endocrin activ care secretă un mare număr de mediatori bioactivi (adipokine). Adipokinele au efecte asupra organelor esenţiale pentru viaţă, cum sunt creierul, ficatul, muşchiul scheletic şi sistemul imun, influenţând major metabolismul. Pe această cale ţesutul adipos participă la modularea homeostaziei, tensiunii arteriale, metabolismului lipidelor şi glucozei, inflamaţiei şi aterosclerozei şi contribuie la patologia vasculară din obezitate. Fiecare tip celular are o secreţie specifică şi mecanisme de reglare particulare. Adipocitele mature sunt sursa principală de leptină şi adiponectină, macrofagele produc TNF-α, în timp ce celulele stromale şi vasculare sintetizează prostaglandin E2 (PGE2), interleukine (IL), vascular endothelial growth factor (VEGF), hepatocyte growth factor (HGF)(8). Pe lângă diferenţele în producţia de adipokine dintre diferitele tipuri celulare, există difernţe şi între ţesutul adipos visceral şi cel periferic, prezentate în tabelul 3.
.jpg)
Leptina este o proteină produsă în special de către adipokine şi este implicată în reglarea apetitului (hormon al saţietăţii). Concentraţia sa plasmatică este crescută în obezitate, totuşi apetitul nefiind supresat la aceste persoane (rezistenţa la leptină). Excesul de leptină din obezitate participă la fiziopatologia hipertensiunii arteriale, prin multiple mecanisme: stimulează activitatea sistemului nervos simpatic, amplifică rezistenţa la insulină, stimulează activitatea sistemului renină-angiotensină, modulează funcţia celulelor endoteliale (remodelare vasculară), are efecte asupra reabsorbţiei tubulare de sodiu.
Adiponectina, proteină secretată aproape exclusiv de către adipocite, creşte sensibilitatea la insulină şi are proprietăţi antiaterogene. În condiţii normale, concentraţia plasmatică de adiponectină este relativ mare (0,01% din totalul proteinelor plasmatice)(10). Ea scade în obezitate, boala coronariană, diabetul de tip 2 şi hipertensiunea esenţială, iar scăderea adiponectinei este considerată ca factor de risc pentru morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară(11, 12). Acţiunea antiaterogenă a adiponectinei a fost corelată cu numeroase mecanisme(13, 14):
- scăderea expresiei moleculelor de adeziune (VCAM-1, ICAM-1, selectina) în celulele endoteliale, ca răspuns la stimuli inflamatori de tipul TNF-α;
- reducerea producţiei de TNF-α de către macrofage;
- scăderea acumulării de lipide în macrofage şi transformării macrofagelor în celule spumoase;
- inhibiţia proliferării celulare stimulată de LDL şi reducerea producţiei de superoxid;
- participarea la stabilizarea plăcilor aterosclerotice, prin creşterea expresiei inhibitorului tisular al metaloproteinazei 1 (TIMP-1) la nivelul infiltraţiei macrofage.
Rezistina este un polipeptid produs aproape exclusiv de către matrix-ul ţesutului adipos, a cărei activitate de scădere a sensibilităţii la insulină a fost demonstrată(15).
Interleukina 6 (IL-6) este un mediator pro-inflamator potent, secretat mai ales de către celulele sistemului imun, dar şi de ţesutul adipos, care participă cu 20-30% din totalul circulant (adipozitatea omentală având o contribuţie mai mare decât cea subcutanată, ponderea fiind mult crescută la persoanele obeze). Acţiunea pro-aterogenă a IL-6 a fost explicată prin:
- stimularea sintezei hepatice de proteine pro-inflamatorii (CRP, fibrinogen, amiloid-A, α1antikemotripsină);
- stimularea producţiei de fibrinogen şi activarea plachetară cu creşterea riscului pro-coagulant.
Factorul de necroză tumorală (tumor necrosis factor-α, TNF-α) este sintetizat mai ales de către macrofagele care infiltrează ţesutul adipos şi în special de către ţesutul adipos subcutanat. Această citokină participă la agresiunea vasculară prin două mecanisme fundamentale: inflamaţia şi insulinorezistenţa.
Inhibitorul activatorului plasminogenului (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) este sintetizat din abundenţă de ţesutul adipos şi are efecte pro-coagulante şi de inhibiţie a fibrinolizei, care favorizează boala coronariană din obezitate. Creşterea concentraţiei PAI promovează eliberarea PDGF (platelet-derived growth factor), cu rol în injuria vasculară. Pentru aceste acţiuni, nivelul plasmatic al PAI-1 este considerat un predictor independent de boală coronariană.
Sistemul renină-angiotensină, prin toate componentele sale, se găseşte în ţesutul adipos.
Mecanismele agresiunii cardiovasculare din obezitate
Boala cardiovasculară din obezitate este legată de toate mecanismele bolii vasculare, în general: dislipidemia, hipercoagulabilitatea, disfuncţia plachetară, rezistenţa la insulină şi diabetul de tip 2, inflamaţia. Verigile patogenice ale bolii vasculare sunt interconectate prin factori circulanţi, iar ţesutul adipos este o sursă importantă pentru numeroşi mediatori circulanţi care promovează insulinorezistenţa, status-ul proinflamator şi protrombotic şi, astfel, favorizează boala cardiovasculară.
• Dislipidemia tipică din obezitate se caracterizează prin creşterea trigliceridelor plasmatice, cu reducerea HDL-colesterolului ca urmare a eliberării de mari cantităţi de acizi graşi liberi (FFA) de către adipocite. Creşterea fluxului postprandial de FFA în circulaţia portală contribuie la insulinorezistenţă, disfuncţie endotelială şi creşterea sintezei VLDL-c în ficat. La rândul său, rezistenţa la insulină şi scăderea efectelor metabolice ale acesteia, contribuie la creşterea cronică a nivelului de trigliceride şi creşterea fluxului de trigliceride dinspre adipocite spre ficat. În plus, dezechilibrul producţiei de adipokine din obezitate, cu creşterea secreţiei de leptină şi scăderea adiponectinei, favorizează dislipidemia aterogenă şi creşte riscul cardiovascular.
• Hipercoagulabilitatea este frecvent asociată obezităţii. În obezitate, creşte nivelul circulant al factorilor pro-coagulanţi (PAI-1, fibrinogen, TPA - tissue plasminogen activator, von Willebrand, factor VII) şi scade rata fibrinolizei, atribuită creşterii PAI-1. Acest dezechilibru este favorizat de producţia de citokine în ţesutul adipos (PAI-1 şi IL-6) şi ficat (PAI-1, fibrinogen, TPA, CRP). Producţia de PAI-1 în adipocite (reglator primar al fibrinolizei) este influenţată şi de TNF-α, insulină, FFA şi glucocorticoizi. De asemenea, citokinele circulante în exces în obezitate favorizează disfuncţia endotelială, activarea plachetară, secreţia de prostaglandine şi formarea de microtrombi. În final, starea de hipercoagulabilitate contribuie la aterogeneză, cu dezvoltarea de plăci vasculare.
• Insulinorezistenţa este un mecanism fundamental al agresiunii cardiovasculare. În obezitate, mai ales cea viscerală, insulinorezistenţa participă la patogenia diabetului de tip 2, a hipertensiunii arteriale şi a bolii cardiovasculare. Rezistenţa la insulină este un concept complex în care intervine relaţia dintre nutriţie, glucoză, insulină şi adipokine în ţesuturi cu importanţă metabolică. Relaţia dintre obezitate, insulinorezistenţă şi boala cardiovasculară apare precoce şi este legată de secreţia de adipokine, care interferă cu factorii de risc cardiovascular. Majoritatea factorilor secretaţi în ţesutul adipos sunt produşi în exces - printre aceştia şi cei care promovează insulinorezistenţa: leptina, TNF-α, IL-6 şi rezistina(16, 17). Leptina poate modula producţia TNF-α şi activarea macrofagelor, iar TNF-α şi IL-6 pot altera sensibilitatea la insulină, cu rol în patogenia insulinorezistenţei; de asemenea, producţia crescută de IL-6 din obezitate poate induce sinteza CRP, care la rândul său poate promova evenimente cardiovasculare. În plus, secreţia crescută de rezistină favorizează rezistenţa la insulină. Rezultă hiperinsulinemie, dislipidemie şi un status pro-inflamator şi pro-trombotic. În schimb, adiponectina şi alţi factori care favorizează sensibilitatea la insulină sunt reduşi în obezitate. Adiponectina inhibă neoglucogeneza, favorizează oxidarea acizilor graşi în muşchiul scheletic şi contracarează efectele pro-inflamatorii aleTNF-α la nivelul peretelui arterial şi ar putea proteja împotriva dezvoltării aterosclerozei. Pe de altă parte, scăderea în greutate îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină şi, astfel, reduce factorii de risc cardiovascular şi reduce riscul de evenimente cardiovasculare.
• Inflamaţia sistemică, alături de insulinorezistenţă, este un mecanism fundamental al agresiunii cardiovasculare, iar studiile ultimilor ani susţin modelul conform căruia inflamaţia sistemică este cauza aterosclerozei şi nu rezultatul acesteia. În obezitate, inflamaţia sistemică este rezultatul secreţiei de factori pro-inflamatori în ţesutul adipos, ficat şi alte ţesuturi. Contribuţia acestor ţesuturi la inflamaţia sistemică este extrem de diferită şi s-a demonstrat că există o interdependenţă între ficat şi ţesutul adipos. Adipocitele şi macrofagele care compun ţesutul adipos, induc secreţia de mediatori ai inflamaţiei precum: TNF-α, PAI-1, IL-1 β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, factorul inhibitor al leucemiei (leukemia inhibitory factor), factorul de creștere al hepatocitelor (hepatocite growth factor), SAA3, factorul inhibitor al migrației macrofagelor (macrophage migration inhibitory factor), haptoglobina, factorul B al complementului, D, C3, prostaglandina E2 şi modulatori potenţiali ai inflamaţiei ca leptina, adiponectina şi rezistina. La pacienţii obezi s-a demonstrat creşterea citokinelor inflamatorii în ţesutul adipos şi a efectelor autocrine şi paracrine ale acestora(18). De exemplu, secreţia de TNF-α şi Il-6 este crescută semnificativ în ţesutul adipos în obezitate, mai ales pe seama infiltrării cu macrofage, care creşte de la 5-10% în ţesutul adipos normal, la peste 60% în obezitate. De asemenea, s-a demonstrat corelaţia pozitivă între indicele de masă corporală (IMC) şi creşterea nivelului circulant al proteinelor inflamatorii (CRP, IL-6, PAI-1, P-selectina, molecula de adeziune a celulelor vasculare - vascular cell adhesion molecule 1-VCAM 1, fibrinogenul, angiotensinogenul, amiloidul seric A3-SAA3). Pe de altă parte, scăderea în greutate şi reducerea ţesutului adipos se asociază cu reducerea markerilor inflamaţiei. Cea mai studiată proteină pro-inflamatorie este proteina C-reactivă (CRP), care este sintetizată în cea mai mare parte de către ficat, dar a cărei reglare este condusă de IL-6 derivată din ţesutul adipos. În obezitate, creşterea producţiei hepatice de CRP este legată de secreţia crescută de IL-6 în ţesutul adipos visceral şi drenată direct în sistemul portal. În plus, în obezitate, ţesutul adipos însuşi poate contribui la creşterea nivelului CRP. Rolul inflamaţiei în patologia cardiovasculară din obezitate este susţinut şi de efectele unor droguri cardioprotectoare care îşi exercită efectele benefice şi prin acţiunea antiinflamatoare la nivelul ţesutului adipos:
- tiazolidinedione (agonist PPAR- peroxisom proliferator-activated receptor γ) creşte sensibilitatea periferică şi hepatică la insulină şi reduce semnele de inflamaţie sistemică;
- rosiglitazona îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină, reduce CRP, activitatea IL-6 şi matrix metaloproteinazei -9 şi activarea plachetară, la diabeticii cu obezitate;
- clasa glitazone are efecte antidiabetice şi antiinflamatorii, prin acţiuni asupra PPAR-γ din adipocite şi macrofage; la pacienţii cu boală coronariană demonstrată angiografic, reduce factorii inflamatori (CRP, fibrinogen, TNF-α, PAI-1), factorii procoagulanţi şi inhibă progresia leziunilor intimale;
- fibraţii (agonişti PPAR-α) au efecte metabolice şi antiinflamatorii care participă la acţiunea cardioprotectoare a acestora;
- drogurile antihipertensive din clasa inhibitorilor ACE şi blocantelor AT-II au efecte antiinflamatoare semnificative, cu scăderea CRP, IL-6, MMP-9 şi a agregării plachetare, dar şi proprietăţi antidiabetice;
- tratamentul hipolipemiant cu statine are şi proprietăţi antiinflamatorii cu reducerea nivelului CRP la pacienţii cu risc cardiovascular crescut; de asemenea, experimental s-a demonstrat că statinele au efecte antiinflamatorii directe asupra adipocitelor cu reducerea nivelului citokinelor inflamatorii şi creşterea secreţiei de adiponectină;
- o situaţie particulară este reprezentată de antagonismul dintre aspirină şi inhibitorii COX-2, ambii fiind agenţi antiinflamatori, cu reducerea nivelului CRP; totuşi, aspirina scade riscul cardiovascular, în timp ce inhibitorii COX-2 cresc riscul de infarct miocardic ca urmare a efectului lor diferit asupra funcţiilor plachetare:
• aspirina inhibă COX-1, COX-2 şi producţia de tromboxan plachetar, efecte antiinflamatorii asupra adipocitelor;
• inhibitorii COX-2 au efecte pro-agregante plachetare şi vasoactive; nu s-au demonstrat efecte asupra adipocitelor.
Boala cardiovasculară în obezitate
Obezitatea creşte incidenţa bolii cardiovasculare fie prin efecte directe asupra sistemului cardiovascular, fie indirect prin intermediul diferiţilor factori de risc asociaţi cu sindromul metabolic(7,19, 20). Riscul cardiovascular din obezitate este legat mai ales de tipul de distribuţie viscerală a ţesutului adipos şi mai puţin de nivelul absolut al acestuia(21). Acest adevăr este cel mai bine exemplificat în definiţia sindromului metabolic dată de American Heart Association şi anume: sindromul metabolic este asocierea obezităţii abdominale cu dislipidemia, hipertensiunea şi insulinorezistenţa(22, 23).
Sindromul metabolic presupune:
- obezitate centrală sau abdominală;
- intoleranţă la glucoză;
- dislipidemie;
- hipertensiune arterială.
Caracteristica sindromului este creşterea masei ţesutului adipos visceral şi producţia în exces de citokine pro-inflamatorii. Relaţia dintre componentele sindromului este atribuită insulinorezistenţei, mediată de citokinele pro-inflamatorii. Insulinorezistenţa creşte riscul de a dezvolta intoleranţă la glucoză, dislipidemie aterogenă, HTA, status pro-coagulant şi pro-inflamator, toate acestea contribuind la creşterea riscului de boală cardiovasculară(7). De aceea se consideră că o anomalie în acţiunea insulinei are rolul fundamental în dezvoltarea sindromului. Astfel, insulinorezistenţa este elementul cheie de diagnostic pentru sindromul metabolic, iar boala cardiovasculară este complicaţia primară a acestuia. Mai mult, insulinorezistenţa creşte riscul de dezvoltare a diabetului, mai ales la persoanele cu susceptibilitate genetică şi, odată instalat diabetul, riscul cardiovascular creşte accelerat(24- 26). În plus, persoanele cu sindrom metabolic sunt susceptibile şi pentru alte manifestări clinice, cum sunt: sindromul ovarului polichistic, steatoza hepatică, astmul bronşic, sindromul de apnee în somn, unele forme de cancer.
Complicaţii asociate obezităţii sunt:
- Diabet de tip 2;
- Hipertensiune;
- Dislipidemie;
- Sindrom de apnee în somn;
- Boală coronariană;
- Cardiomiopatia obezităţii;
- Steatoză hepatică non-alcoolică;
- Osteoartrită;
- Cancer.
Riscul legat de complicaţiile obezităţii poate fi stratificat în funcţie de numeroși factori: activitatea fizică, factori metabolici, factori familiali, vârsta de debut a obezităţii. Caracterele „riscului înalt” din obezitate sunt:
- Obezitatea abdominală;
- Activitatea fizică redusă;
- Trigliceridele crescute şi HDL-colesterolul scăzut;
- Insulina postprandială crescută;
- Glicemia postprandială crescută;
- Istoricul familal de: diabet, HTA, dislipidemie, boală coronariană.
În plan anatomic, cardiomiopatia din obezitate (adipositas cordis) se caracterizează prin creşterea conţinutului de grăsime în cord. Iniţial, creșterea conținutului de grăsime apare ca un proces metaplastic și nu ca un proces infiltrativ. Această modificare structurală se caracterizează prin acumularea de benzi adipoase între fibrele musculare. Uneori, benzile adipoase pot înlocui cu celule adipoase structurile din nodul sinusal și atrio-ventricular sau ramul drept și, astfel, pot induce tulburări de conducere ca blocul sinoatrial, blocul de ramură și, mai rar, blocul atrioventricular. În timp, în obezitatea cu o evoluţie îndelungată apare şi un proces miocardic infiltrativ cu benzi neregulate de țesut adipos. În acest stadiu există mici agregate neregulate și benzi adipoase care separă celulele miocardice și induc disfuncție miocardică și chiar atrofia miocitelor prin presiunea directă a benzilor adipoase asupra acestora. De asemenea, lipotoxicitatea acizilor graşi liberi asupra miocardului poate induce disfuncție celulară și apoptoza cardiomiocitelor. În plus, celulele adipoase pot secreta molecule de tipul adipokinelor, care produc indirect injurie și atrofie miocardică(27).
Cardiomiopatia din obezitate se caracterizează prin:
- Metaplazie cu benzi adipoase între fibrele miocardice;
- Infiltrare cu agregate neregulate și benzi adipoase;
- Lipotoxicitatea acizilor grași liberi;
- Injurie miocardică produsă de adipokine;
- Disfuncție miocardică;
- Atrofie miocardică și/sau apoptoza cardiomiocitelor.
Din punct de vedere fiziopatologic, în obezitate apar efecte cardiovasculare directe legate de surplusul adipos. Astfel, în condiţii normale, în repaus, fluxul sangvin din ţesutul adipos este de 2-3 ml/100 g/min și poate crește la 20-30 ml/100 g/min după ingestia de alimente. În schimb, în obezitate, perfuzia pe unitate de masă scade: fluxul sangvin scade de la 2,3 la 1,5 ml/100 g/min atunci când masa adipoasă creşte de la 20 la 36% din greutatea corporală. Aceste variaţii influenţează debitul cardiac care asigură nevoile metabolice ale masei adipoase totale. Creşterea debitului cardiac în obezitate este asigurată mai ales prin creşterea volumului bătaie și nu este proporțională cu masa adipoasă totală. În timp, se produce dilataţia ventriculară stângă, prin creşterea întoarcerii venoase şi apare, progresiv, hipertrofia excentrică (mai rar, concentrică), pentru menţinerea stresului parietal normal. În plus, survine dilataţia atriului stâng, iniţial prin creşterea volumului sangvin şi a întoarcerii venoase şi ulterior prin hipertrofia și disfuncția ventriculară stângă. În plan funcțional, apare inițial disfuncţia ventriculară stângă diastolică asociată cu hiperkinezie sistolică, pentru ca în obezitățile cu evoluție îndelungată disfuncția diastolică să se agraveze progresiv și să se instaleze disfuncţia sistolică(28, 29).
Particularităţi hemodinamice în obezitate sunt:
- Creşterea volumului sangvin total;
- Creșterea volumului/bătaie;
- Creşterea debitului cardiac;
- Hipertrofia ventriculară stângă;
- Dilatația ventriculară stângă prin creșterea întoarcerii venoase și hipertrofia excentrică ventriculară;
- Dilatația atriului stâng prin creșterea volumului sangvin și a întoarcerii venoase, hipertrofia și disfuncția ventriculară;
- Disfuncţia diastolică și apoi sistolică ventriculară stângă.
Boala coronariană are o incidenţă crescută în obezitate, demonstrată prin studii prospective ample (Framingham, Manitoba, PDAY)(30-34). Numeroase studii multianuale au demonstrat că obezitatea este un predictor independent de boală coronariană (Framingham Heart Study, Manitoba Study); mai mult, prognosticul acestor pacienți este nefavorabil, după cum arată studiul TRACE, care a relevat creşterea mortalităţii prin boală coronariană cu 23% la pacienţii cu obezitate(37, 38). Obezitatea se asociază cu un proces accelerat de ateroscleroză, dar manifestările clinice pot fi tardive; leziunile persistă chiar după îmbunătățirea celorlalți factori de risc ca hipercolesterolemia, hipertensiunea, fumatul(35, 36). Leziunile aterosclerotice au fost demonstrate anatomopatologic la autopsii efectuate persoanelor cu obezitate şi decedate din cauze accidentale. Examenul anatomopatologic la tineri între 15 şi 34 de ani, decedaţi accidental, a evidenţiat plăci intravasculare, unele calcificate sau ulcerate şi aceste leziuni s-au asociat cu adipozitatea abdominală (studiul PADY), ca și densitatea plăcilor vasculare și densitatea macrofagelor/mm2 care se corelează cu obezitatea viscerală. În cazul leziunilor stenozante critice, tratamentul chirurgical cu bypass coronarian se poate asocia cu o incidenţă crescută a complicaţiilor postoperatorii (tromboembolism, infecţii ale sternului, tromboflebită periferică, aritmii, evenimente cerebrovasculare).
Hipertensiunea arterială are o prevalenţă mult crescută în obezitate, ajungând la 42% la bărbaţi şi 38% la femei (faţă de 15% la persoanele normoponderale)(39). Creşterea greutăţii corporale cu 10 kg se asociază cu creşterea TA sistolice cu 3 mmHg şi a TA diastolice cu 2,3 mmHg și această creștere a TA este semnificativ mai mare în tipul de obezitate cu distribuție abdominală. La rândul său, hipertensiunea arterială antrenează mărirea riscului de boală cardiovasculară cu 12% şi a celui de accident vascular cerebral cu 24%, cu particularităţi pe grupe de vârstă şi IMC.
Factorii consideraţi esenţiali pentru HTA din obezitate sunt:
- efectele hemodinamice directe ale obezității asupra debitului cardiac: creşterea volumului sangvin prin creşterea fluxului sangvin către ţesutul adipos, creşterea volumului-bătaie şi a debitului cardiac;
- creşterea rezistenţei vasculare sistemice prin: hiperinsulinemie, insulinorezistenţă, hiperactivitatea sistemului nervos simpatic, inflamația și disfuncţia endotelială mediată de adipokine (IL-6, TNF-α, leptina, scăderea adiponectinei), apnee în somn(40, 41).
Insuficienţa cardiacă congestivă este frecventă în obezitate şi se estimează că riscul de insuficienţă cardiacă creşte cu 5% la bărbaţi şi cu 7% la femei, pentru fiecare creştere a BMI cu 1U peste normal. Prevalența insuficienței cardiace prin obezitate este estimată la 11% la bărbați și 14% la femei(42- 44, 57). În aceste cazuri, insuficienţa cardiacă este consecinţa anomaliilor primare caracteristice obezităţii, şi anume: creşterea volumului sangvin, creşterea debitului cardiac, hipertrofia ventriculară stângă, disfuncţia diastolică ventriculară stângă, alături de transformările anatomice ale cordului (adipositas cordis), disfuncția sistolică ventriculară(45). Acestor tulburări li se asociază frecvent efectele produse de anomaliile secundare din obezitate ca diabetul, hipertensiunea şi boala coronarină.
Insuficiența ventriculară stângă Insuficiența ventriculară dreaptă
Creșterea volumului sangvin Creșterea presiunilor de umplere ventriculară
Creșterea debitului cardiac Presiunea sistolică
Hipertrofia ventriculară stângă Hipertensiune pulmonară prin creșterea rezistenței vasculare
Disfuncția diastolică VS Boala pulmonară obstructivă
Adipositas cordis Tromboembolism pulmonar recurent
Apnee în somn
Diagnosticul clinic de insuficiență cardiacă este dificil la pacienții cu obezitate, deoarece dispneea de efort și edemele membrelor inferioare pot apărea chiar în absența insuficienței cardiace congestive; de asemenea, pacientul obez poate prezenta ortopnee produsă de mărirea abdomenului și presiunea acestuia asupra diafragmului în clinostatism. Mai mult, examenul clinic este complicat deoarece multe semne clinice de insuficiență cardiacă sunt incerte: venele jugulare se evidențiază cu dificultate, zgomotele cardiace și pulmonare sunt îndepărtate, examinarea ficatului se face cu dificultate.
Hipertensiunea pulmonară este prezentă la peste 50% dintre persoanele obeze, iar 15-20% dintre pacienții cu apnee în somn obstructivă prezintă hipertensiune pulmonară. În aceste cazuri, hipertensiunea pulmonară este medie (30-35 mmHg). Mecanismele hipertensiunii pulmonare și insuficienței cardiace drepte sunt legate de creșterea rezistenței vasculare pulmonare prin: boala pulmonară intrinsecă, apnee în somn/hipoventilație, tromboembolism pulmonar recurent, disfuncție ventriculară stângă. Aceste tulburări sunt frecvente la pacienții cu obezitate, iar evoluţia poate fi complicată de aritmii, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, accident vascular cerebral(46, 47).
Aritmiile sunt o complicaţie frecventă în obezitate. Ele au o incidenţă crescută până la de 40 de ori conform unui studiu Framingham, cu creşterea semnificativă a riscului de moarte subită, chiar în absenţa disfuncţiei cardiace, iar obezitatea extremă se asociază cu cardiomiopatie dilatativă, situaţie în care aritmiile sunt frecvente. Pacienții cu obezitate prezintă creşterea frecvenţei cardiace de repaus şi scăderea variabilităţii frecvenţei cardiace și acești parametri sunt predictori de mortalitate independent de fracţia de ejecţie; în plus, pacienţii obezi prezintă frecvent alungirea intervalului QT/QTc şi creşterea dispersiei QT, cu creşterea riscului de aritmii fatale. Substratul acestor anomalii este legat, în primul rând, de modificările balanţei simpato-vagale, prin scăderea tonusului parasimpatic și creşterea tonusului simpatic. Astfel, creșterea greutății corporale cu 10% produce scăderea tonusului parasimpatic și creșterea frecvenței cardiace; în schimb, scăderea în greutate se asociază cu scăderea frecvenței cardiace. De asemenea, riscul de aritmii din obezitate este favorizat de creşterea nivelului catecolaminelor și creșterea acizilor grași liberi cu efecte asupra repolarizării(48, 49). Un alt mecanism al aritmiilor din obezitate este legat de prevalenţa crescută a potenţialelor tardive şi asocierea acestora cu riscul de aritmii ventriculare maligne: prezența potențialelor tardive crește proporțional cu IMC, de la 35% (IMC 30-40 kg/m2) la 86% (IMC 40-50 kg/m2) și 100% (IMC >50 kg/m2). Creșterea frecvenței potenţialelor tardive a fost asociată cu infiltraţia cardiacă cu ţesut adipos şi mononucleare, fibroza sau hipertrofia miocitelor(50).
Tulburări de ritm în obezitate Mecanisme ale aritmiilor în obezitate
Creșterea frecvenței cardiace de repaus Modificarea balanței simpato-vagale
Scăderea variabilității frecvenței cardiace Creșterea nivelului catecolaminelor
QT/QTc lung și creșterea dispersiei QT Creșterea acizilor grași liberi
Aritmii maligne Potențiale tardive
Insuficienţa venoasă/tromboza venoasă şi tromboembolismul pulmonar sunt o complicaţie comună în obezitatea masivă. În aceste cazuri, edemele periferice sunt constante, iar staza din insuficienţa venoasă periferică cronică creşte riscul de celulită şi ulceraţii pretibiale(51, 52). Mecanismele edemelor declive din obezitate sunt:
- Creşterea presiunii de umplere ventriculară, deși debitul cardiac este crescut;
- Volumul limfatic crescut/insuficienţa limfatică dinamică;
- Creşterea volumului intravascular;
- Scăderea mobilităţii persoanelor obeze cu reducerea funcţiei de pompă a musculaturii membrelor inferioare;
- Incompetenţa valvulară cu refluxul sângelui în sistemul venos al membrelor inferioare.
Factorii majori de tromboză venoasă pot fi exogeni (chirurgie, imobilizare, traumatisme, sarcină şi postpartum, tratament estrogenic) şi factori endogeni (obezitatea, diabetul, cancerul, tulburările de coagulare de cauză genetică sau dobândită). Dintre factorii endogeni, obezitatea şi diabetul sunt cel mai frecvent implicaţi în riscul de tromboembolism venos, demonstrat de ample studii prospective.
Accidentul vascular cerebral (AVC) este o complicaţie frecventă în obezitate(53, 54, 55, 56). Riscul de AVC a fost corelat cu factorii patogeni asociaţi obezităţii ca hipertensiunea şi diabetul, dar mai ales cu status-ul pro-inflamator (proteină C reactivă şi limfokine crescute) şi pro-trombotic (PAI-1, fibrinogen, von Willebrand şi factor VII crescute) din obezitate. Riscul de AVC se asociază cu creşterea IMC, fiecare creştere a acestuia cu o unitate peste valoarea normală crescând riscul de AVC ischemic cu 4% şi de AVC hemoragic cu 6%. La aceşti pacienţi, riscul de AVC poate fi precedat de status-ul pro-trombotic şi pro-inflamator care însoţeşte acumularea excesivă de ţesut adipos.
Apnea în somn (sleep apnea) şi tulburările respiratorii obstructive au o prevalenţă foarte mare în obezitate, fiind favorizate de multipli factori care antrenează hipoventilaţia alveolară. Mecanisme ale sleep apnea în obezitate sunt:
- Creşterea nevoilor/efortului ventilator în obezitate;
- Ineficienţa musculaturii respiratorii;
- Scăderea volumului rezervei respiratorii;
- Închiderea de unităţi pulmonare periferice.
În concluzie, obezitatea, mai ales cea abdominală, se asociază cu secreţia excesivă de adipokine şi citokine care induc insulinorezistenţă şi un status pro-inflamator şi pro-trombotic. Pe această cale, obezitatea favorizează agresiunea endotelială, hipertrofia vasculară şi, în final, o multitudine de complicaţii cardiovasculare ca: boala coronariană, hipertensiunea arterială, insuficienţa cardiacă şi chiar moartea subită. În plus, incidenţa crescută a sindromului de hipoventilaţie şi apnee în somn sunt factori suplimentari de agresiune cardiovasculară în obezitate. De aceea, studiul mecanismelor legate de patologia cardiovasculară din obezitate poate crea noi perspective asupra drogurilor active în profilaxia şi tratamentul acestui sindrom.
Bibliografie
1. Olshansky SJ, Passaro DJ, Hershow RC, et al. A potential decline in life expentancy in the United States in the 21st century. N Engl J Med 2005; 352:1138-45
2. Eckel RH, York DA, Rossner S, Hubbard V, Caterson I, St Jeor ST, Hayman LL, Mullis RM, Blair SN; American Heart Association. Prevention Conference VII: Obesity, a worldwide epidemic related to heart disease and stroke: executive summary. Circulation. 2004; 110:2968–2975.
3. Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends. 1960-1994. Ind J Obes Relat Metab Disord. 1998; 22:39-47
4. Clinical Guidelines of the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults – The Evidence Report. National Institutes of Health. Obes Res 1998; Suppl2:51S-209S.
5. Engeland A, Bjorge T, Sogaard AJ, Tverdal A. Body mass index in adolescence in relation to total mortality: 32-year follow-up of 227,000 Norwegian boys and girls. Am J Epidemiol. 2003; 157:517–523.
6. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Johnson CL. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000. J Am Med Assoc. 2002; 288:1723–1727.
7. Yusuf S, Vaz M, Pais P. Tackling the challenge of cardiovascular disease burden in developing countries. Am Heart J. 2004; 148:1–4.
8. Fain JN, Madan AK, Hiler ML, Cheema P, Bahouth SW. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology 2004; 145: 2273-2282.
9. Halberg N, Wernstedt I, Scherer PE. The adipocite as an endocrine cell. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(3): 753-xi
10. Hotto K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentration of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1595–1599.
11. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999; 257: 79-83.
12. Dzielinska Z, Januszewicz A, Wiecek A, et al.: Decreased plasma concentration of a novel anti-inflammatory proteinadiponectin- in hypertensive men with coronary artery disease. Thromb Res 2003; 110: 365-369.
13. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999; 100: 2473-2476.
14. Engeli S, Feldpausch M, Gorzelniak K, et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes 2003; 52: 942-947.
15. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001; 18: 307–312.
16 Park HS, Park JY, Yu R. Relationship of obesity and visceral adiposity with serum concentrations of CRP, TNF-alpha and IL-6. Diabetes Res Clin Pract 2005; 69: 29-35.
17. Maachi M, Pieroni L, Bruckert E, et al. Systemic low-grade inflammation is related to both circulating and adipose tissue TNFalpha, leptin and IL-6 levels in obese women. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28: 993-997.
18. Winkler G, Kiss S, Keszthelyi L, et al. Expression of tumor necrosis factor (TNF)-alpha protein in the subcutaneous and visceral adipose tissue in correlation with adipocyte cell volume, serum TNF-alpha, soluble serum TNF-receptor- 2 concentrations and C-peptide level. Eur J Endocrinol 2003; 149: 129-135.
19. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415–1428.
20. Klein S, Burke LE, Bray GA, Blair S, Allison DB, Pi-Sunyer X, Hong Y, Eckel RH; American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Clinical implications of obesity with specific focus on cardiovascular disease: a statement for professionals from the Am Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism: endorsed by the Am College of Cardiology Foundation. Circulation. 2004;110:2952–2967.
21. Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, Bosch J, Pogue J, Yusuf S. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J. 2005;149:54–60.
22. Malik S, Wong ND, Franklin SS, Kamath TV, L’Italien GJ, Pio JR, Williams GR. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation. 2004;110:1245–1250.
23. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003; 112: 1796-1808.
24. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937–952.
25. St-Pierre J, Lemieux I, Vohl MC, Perron P, Tremblay G, Despres JP, Gaudet D. Contribution of abdominal obesity and hypertriglyceridemia to impaired fasting glucose and coronary artery disease. Am J Cardiol. 2002;90:15–18.
26. Qiao Q, Pyorala K, Pyorala M, Nissinen A, Lindstrom J, Tilvis R, Tuomilehto J. Two-hour glucose is a better risk predictor for incident coronary heart disease and cardiovascular mortality than fasting glucose. Eur Heart J. 2002;23:1267–1275
27. Alpert MA. Obesity cardiomyopathy; pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Am J Med Sci. 2001;321:225–236.
28. Collis T, Devereux RB, Roman MJ, de Simone G, Yeh J, Howard BV, Fabsitz RR, Welty TK. Relations of stroke volume and cardiac output to body composition: the strong heart study. Circulation. 2001;103:820–825.
29. de Divitiis O, Fazio S, Petitto M, Maddalena G, Contaldo F, Mancini M. Obesity and cardiac function. Circulation. 1981;64:477– 482.
30. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation. 1983;67:968–977.
31. Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med. 2002;162:1867–1872.
32. Rabkin SW, Mathewson FA, Hsu PH. Relation of body weight to development of ischemic heart disease in a cohort of young North American men after a 26 year observation period: the Manitoba Study. Am J Cardiol. 1977;39:452– 458.
33. McGill HC Jr, McMahan CA, Herderick EE, Zieske AW, Malcom GT, Tracy RE, Strong JP; Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Obesity accelerates the progression of coronary atherosclerosis in young men. Circulation. 2002;105: 2712–2718.
34. McGill HC Jr, McMahan CA, Malcom GT, Oalmann MC, Strong JP. Relation of glycohemoglobin and adiposity to atherosclerosis in youth. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:431– 440.
35. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, Rosner B, Monson RR, Speizer FE, Hennekens CH. A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med. 1990;322:882– 889.
36. Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, Bosch J, Pogue J, Yusuf S. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J. 2005;149:54–60.
37. Kragelund C, Hassager C, Hildebrandt P, Torp-Pedersen C, Kober L; TRACE study group. Impact of obesity on long-term prognosis following acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2005;98:123–131.
38. Kortelainen ML. Myocardial infarction and coronary pathology in severely obese people examined at autopsy. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26:73–79.
39. Brown CD, Higgins M, Donato KA, Rohde FC, Garrison R, Obarzanek E, Ernst ND, Horan M. Body mass 2index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia. Obes Res. 2000;8:605– 619.
40. Gorzelniak K, Engeli S, Janke J, Luft FC, Sharma AM. Hormonal regulation of the human adipose-tissue renin-angiotensin system: relationship to obesity and hypertension. J Hypertens 2002; 20: 965-973.
41. Adamczak M, Wiecek A, Funahashi T, Chudek J, Kokot F, Matsuzawa Y. Decreased plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2003; 16: 72-75.
42. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med 2002; 347:305–13.
43. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, MacLellan WR, Woo MA, Tillisch JH. The relationship between obesity and mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2001;38:789 –795.
44. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, Wilson PW, Benjamin EJ, Larson MG, Kannel WB, Vasan RS. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med. 2002;347:305–313.
45. Ku CS, Lin SL, Wang DJ, Chang SK, Lee WJ. Left ventricular filling in young normotensive obese adults. Am J Cardiol 1994; 73: 613–5.
46. Kannel WB, Plehn JF, Cupples LA. Cardiac failure and sudden cardiac death in the Framingham study. Am Heart J 1988; 115: 869–75.
47. Drenick EJ, Bale GS, Seltzer F, Johnson DG. Excessive mortality and causes of death in morbidly obese men. JAMA 1980; 243: 443.
48. Schouten EG, Dekker JM, Meppelink P, Kok FJ, Vandenbroucke JP, Pool J. QT interval prolongation predicts cardiovascular mortality in an apparently healthy population. Circulation 1991; 84: 1516–23.
49. Esposito K, Nicolletti G, Marzano S, et al. Autonomic dysfunction associates with prolongation of QT intervals and blunted night BP in obese women with visceral obesity. J Endocrinol Invest 2002; 25: RC32–5.
50. Alpert MA, Terry BE, Cohen MV, Fan TM, Painter JA, Massey CV. The electrocardiogram in morbid obesity. Am J Cardiol. 2000;85:908–910.
51. Tsai AW; Cushman M; Rosamond WD; Heckbert SR; Polak JF; Folsom AR, Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism incidence: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology, Arch Intern Med. 2002; 162(10):1182-9 (ISSN: 0003-9926).
52. Nels C. Olson, Mary Cushman, Suzanne E. Judd, Leslie A. McClure, Susan G. Lakoski, Aaron R. Folsom, Monika M. Safford, Neil A. Zakai, American Heart Association's Life's Simple 7 and Risk of Venous Thromboembolism: The Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study, J Am Heart Assoc. 2015; 4: e001494
53. Walker SP, Rimm EB, Ascherio A, Kawachi I, Stampfer MJ, Willett WC. Body size and fat distribution as predictors of stroke among US men. Am J Epidemiol. 1996;144:1143–1150.
54. Pyorala M, Miettinen H, Laakso M, Pyorala K. Hyperinsulinemia and the risk of stroke in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Stroke. 1998; 29:1860 –1866.
55. Kurth T, Gaziano JM, Berger K, Kase CS, Rexrode KM, Cook NR, Buring JE, Manson JE. Body mass index and the risk of stroke in men. Arch Intern Med. 2002;162:2557–2562.
56. Rost NS, Wolf PA, Kase CS, Kelly-Hayes M, Silbershatz H, Massaro JM, D’Agostino RB, Franzblau C, Wilson PW. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham study. Stroke. 2001;32:2575–2579.
57. Kenchiah S, Evans JC, Levy D, et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med 2002, 347:305-13.
Interesul ştiinţific pentru ţesutul adipos şi componentele sale a fost resuscitat în ultimele decade de creşterea excesivă a incidenţei obezităţii(1). Obezitatea înregistrează proporţii dramatice, afectând peste un miliard de adulţi în întreaga lume. Prevalenţa supraponderalității şi a obezităţii este în creştere în întreaga lume în ultimele patru decenii, aşa cum reiese dintr-o comparaţie a datelor statistice din SUA pentru anii 1999-2000, faţă de 1976-1980(2, 3, 5, 6). Astfel, prevalenţa supraponderii a crescut de la 46% la 64,5%, iar obezitatea de la 15% la 30,5%, fapt pentru care putem numi excesul ponderal - „globezitate”(7). Evoluţia epidemică a obezităţii afectează, de asemenea, şi copii, care devin supraponderali la vârste din ce în ce mai mici.
Obezitatea este rezultatul combinaţiei dintre numeroşi factori etiologici şi factori favorizanți, care includ: factori genetici, stilul de viaţă familial (tipul de alimentaţie şi activitatea cotidiană), sedentarismul, dieta necorespunzătoare, cauze medicale multiple (de la sindromul Prader-Willi şi sindromul Cushing până la poliartrită), droguri (antidepresive, antipsihotice, antidiabetice, corticoterapie, β-blocante), factori socio-economici, sarcina. Factorii responsabili de evoluţia epidemică a obezităţii se dovedesc a fi, pe de o parte, factorii de mediu, precum viaţa sedentară şi aportul caloric excesiv, în combinaţie cu un genotip nefavorabil. Obezitatea induce alterarea întregului eşafodaj visceral, motivând interesul tuturor disciplinelor medicale, de la dermatologie la cardiologie, de la nutriţie la ortopedie etc. Clasificarea obezităţii se face utilizând indicele de masă corporală (BMI) (tabelul 1).
Ţesutul adipos este format din adipocite, preadipocite, aflate într-o textură de ţesut conjunctiv bogată în fibroblaşti, macrofage şi alte tipuri celulare. El contribuie la reglarea masei adipoase şi a homeostaziei factorilor nutritivi, dar este şi un organ endocrin activ care secretă un mare număr de mediatori bioactivi (adipokine). Adipokinele au efecte asupra organelor esenţiale pentru viaţă, cum sunt creierul, ficatul, muşchiul scheletic şi sistemul imun, influenţând major metabolismul. Pe această cale ţesutul adipos participă la modularea homeostaziei, tensiunii arteriale, metabolismului lipidelor şi glucozei, inflamaţiei şi aterosclerozei şi contribuie la patologia vasculară din obezitate. Fiecare tip celular are o secreţie specifică şi mecanisme de reglare particulare. Adipocitele mature sunt sursa principală de leptină şi adiponectină, macrofagele produc TNF-α, în timp ce celulele stromale şi vasculare sintetizează prostaglandin E2 (PGE2), interleukine (IL), vascular endothelial growth factor (VEGF), hepatocyte growth factor (HGF)(8). Pe lângă diferenţele în producţia de adipokine dintre diferitele tipuri celulare, există difernţe şi între ţesutul adipos visceral şi cel periferic, prezentate în tabelul 3.
Leptina este o proteină produsă în special de către adipokine şi este implicată în reglarea apetitului (hormon al saţietăţii). Concentraţia sa plasmatică este crescută în obezitate, totuşi apetitul nefiind supresat la aceste persoane (rezistenţa la leptină). Excesul de leptină din obezitate participă la fiziopatologia hipertensiunii arteriale, prin multiple mecanisme: stimulează activitatea sistemului nervos simpatic, amplifică rezistenţa la insulină, stimulează activitatea sistemului renină-angiotensină, modulează funcţia celulelor endoteliale (remodelare vasculară), are efecte asupra reabsorbţiei tubulare de sodiu.
Adiponectina, proteină secretată aproape exclusiv de către adipocite, creşte sensibilitatea la insulină şi are proprietăţi antiaterogene. În condiţii normale, concentraţia plasmatică de adiponectină este relativ mare (0,01% din totalul proteinelor plasmatice)(10). Ea scade în obezitate, boala coronariană, diabetul de tip 2 şi hipertensiunea esenţială, iar scăderea adiponectinei este considerată ca factor de risc pentru morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară(11, 12). Acţiunea antiaterogenă a adiponectinei a fost corelată cu numeroase mecanisme(13, 14):
- scăderea expresiei moleculelor de adeziune (VCAM-1, ICAM-1, selectina) în celulele endoteliale, ca răspuns la stimuli inflamatori de tipul TNF-α;
- reducerea producţiei de TNF-α de către macrofage;
- scăderea acumulării de lipide în macrofage şi transformării macrofagelor în celule spumoase;
- inhibiţia proliferării celulare stimulată de LDL şi reducerea producţiei de superoxid;
- participarea la stabilizarea plăcilor aterosclerotice, prin creşterea expresiei inhibitorului tisular al metaloproteinazei 1 (TIMP-1) la nivelul infiltraţiei macrofage.
Rezistina este un polipeptid produs aproape exclusiv de către matrix-ul ţesutului adipos, a cărei activitate de scădere a sensibilităţii la insulină a fost demonstrată(15).
Interleukina 6 (IL-6) este un mediator pro-inflamator potent, secretat mai ales de către celulele sistemului imun, dar şi de ţesutul adipos, care participă cu 20-30% din totalul circulant (adipozitatea omentală având o contribuţie mai mare decât cea subcutanată, ponderea fiind mult crescută la persoanele obeze). Acţiunea pro-aterogenă a IL-6 a fost explicată prin:
- stimularea sintezei hepatice de proteine pro-inflamatorii (CRP, fibrinogen, amiloid-A, α1antikemotripsină);
- stimularea producţiei de fibrinogen şi activarea plachetară cu creşterea riscului pro-coagulant.
Factorul de necroză tumorală (tumor necrosis factor-α, TNF-α) este sintetizat mai ales de către macrofagele care infiltrează ţesutul adipos şi în special de către ţesutul adipos subcutanat. Această citokină participă la agresiunea vasculară prin două mecanisme fundamentale: inflamaţia şi insulinorezistenţa.
Inhibitorul activatorului plasminogenului (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) este sintetizat din abundenţă de ţesutul adipos şi are efecte pro-coagulante şi de inhibiţie a fibrinolizei, care favorizează boala coronariană din obezitate. Creşterea concentraţiei PAI promovează eliberarea PDGF (platelet-derived growth factor), cu rol în injuria vasculară. Pentru aceste acţiuni, nivelul plasmatic al PAI-1 este considerat un predictor independent de boală coronariană.
Sistemul renină-angiotensină, prin toate componentele sale, se găseşte în ţesutul adipos.
Mecanismele agresiunii cardiovasculare din obezitate
Boala cardiovasculară din obezitate este legată de toate mecanismele bolii vasculare, în general: dislipidemia, hipercoagulabilitatea, disfuncţia plachetară, rezistenţa la insulină şi diabetul de tip 2, inflamaţia. Verigile patogenice ale bolii vasculare sunt interconectate prin factori circulanţi, iar ţesutul adipos este o sursă importantă pentru numeroşi mediatori circulanţi care promovează insulinorezistenţa, status-ul proinflamator şi protrombotic şi, astfel, favorizează boala cardiovasculară.
• Dislipidemia tipică din obezitate se caracterizează prin creşterea trigliceridelor plasmatice, cu reducerea HDL-colesterolului ca urmare a eliberării de mari cantităţi de acizi graşi liberi (FFA) de către adipocite. Creşterea fluxului postprandial de FFA în circulaţia portală contribuie la insulinorezistenţă, disfuncţie endotelială şi creşterea sintezei VLDL-c în ficat. La rândul său, rezistenţa la insulină şi scăderea efectelor metabolice ale acesteia, contribuie la creşterea cronică a nivelului de trigliceride şi creşterea fluxului de trigliceride dinspre adipocite spre ficat. În plus, dezechilibrul producţiei de adipokine din obezitate, cu creşterea secreţiei de leptină şi scăderea adiponectinei, favorizează dislipidemia aterogenă şi creşte riscul cardiovascular.
• Hipercoagulabilitatea este frecvent asociată obezităţii. În obezitate, creşte nivelul circulant al factorilor pro-coagulanţi (PAI-1, fibrinogen, TPA - tissue plasminogen activator, von Willebrand, factor VII) şi scade rata fibrinolizei, atribuită creşterii PAI-1. Acest dezechilibru este favorizat de producţia de citokine în ţesutul adipos (PAI-1 şi IL-6) şi ficat (PAI-1, fibrinogen, TPA, CRP). Producţia de PAI-1 în adipocite (reglator primar al fibrinolizei) este influenţată şi de TNF-α, insulină, FFA şi glucocorticoizi. De asemenea, citokinele circulante în exces în obezitate favorizează disfuncţia endotelială, activarea plachetară, secreţia de prostaglandine şi formarea de microtrombi. În final, starea de hipercoagulabilitate contribuie la aterogeneză, cu dezvoltarea de plăci vasculare.
• Insulinorezistenţa este un mecanism fundamental al agresiunii cardiovasculare. În obezitate, mai ales cea viscerală, insulinorezistenţa participă la patogenia diabetului de tip 2, a hipertensiunii arteriale şi a bolii cardiovasculare. Rezistenţa la insulină este un concept complex în care intervine relaţia dintre nutriţie, glucoză, insulină şi adipokine în ţesuturi cu importanţă metabolică. Relaţia dintre obezitate, insulinorezistenţă şi boala cardiovasculară apare precoce şi este legată de secreţia de adipokine, care interferă cu factorii de risc cardiovascular. Majoritatea factorilor secretaţi în ţesutul adipos sunt produşi în exces - printre aceştia şi cei care promovează insulinorezistenţa: leptina, TNF-α, IL-6 şi rezistina(16, 17). Leptina poate modula producţia TNF-α şi activarea macrofagelor, iar TNF-α şi IL-6 pot altera sensibilitatea la insulină, cu rol în patogenia insulinorezistenţei; de asemenea, producţia crescută de IL-6 din obezitate poate induce sinteza CRP, care la rândul său poate promova evenimente cardiovasculare. În plus, secreţia crescută de rezistină favorizează rezistenţa la insulină. Rezultă hiperinsulinemie, dislipidemie şi un status pro-inflamator şi pro-trombotic. În schimb, adiponectina şi alţi factori care favorizează sensibilitatea la insulină sunt reduşi în obezitate. Adiponectina inhibă neoglucogeneza, favorizează oxidarea acizilor graşi în muşchiul scheletic şi contracarează efectele pro-inflamatorii aleTNF-α la nivelul peretelui arterial şi ar putea proteja împotriva dezvoltării aterosclerozei. Pe de altă parte, scăderea în greutate îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină şi, astfel, reduce factorii de risc cardiovascular şi reduce riscul de evenimente cardiovasculare.
• Inflamaţia sistemică, alături de insulinorezistenţă, este un mecanism fundamental al agresiunii cardiovasculare, iar studiile ultimilor ani susţin modelul conform căruia inflamaţia sistemică este cauza aterosclerozei şi nu rezultatul acesteia. În obezitate, inflamaţia sistemică este rezultatul secreţiei de factori pro-inflamatori în ţesutul adipos, ficat şi alte ţesuturi. Contribuţia acestor ţesuturi la inflamaţia sistemică este extrem de diferită şi s-a demonstrat că există o interdependenţă între ficat şi ţesutul adipos. Adipocitele şi macrofagele care compun ţesutul adipos, induc secreţia de mediatori ai inflamaţiei precum: TNF-α, PAI-1, IL-1 β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, factorul inhibitor al leucemiei (leukemia inhibitory factor), factorul de creștere al hepatocitelor (hepatocite growth factor), SAA3, factorul inhibitor al migrației macrofagelor (macrophage migration inhibitory factor), haptoglobina, factorul B al complementului, D, C3, prostaglandina E2 şi modulatori potenţiali ai inflamaţiei ca leptina, adiponectina şi rezistina. La pacienţii obezi s-a demonstrat creşterea citokinelor inflamatorii în ţesutul adipos şi a efectelor autocrine şi paracrine ale acestora(18). De exemplu, secreţia de TNF-α şi Il-6 este crescută semnificativ în ţesutul adipos în obezitate, mai ales pe seama infiltrării cu macrofage, care creşte de la 5-10% în ţesutul adipos normal, la peste 60% în obezitate. De asemenea, s-a demonstrat corelaţia pozitivă între indicele de masă corporală (IMC) şi creşterea nivelului circulant al proteinelor inflamatorii (CRP, IL-6, PAI-1, P-selectina, molecula de adeziune a celulelor vasculare - vascular cell adhesion molecule 1-VCAM 1, fibrinogenul, angiotensinogenul, amiloidul seric A3-SAA3). Pe de altă parte, scăderea în greutate şi reducerea ţesutului adipos se asociază cu reducerea markerilor inflamaţiei. Cea mai studiată proteină pro-inflamatorie este proteina C-reactivă (CRP), care este sintetizată în cea mai mare parte de către ficat, dar a cărei reglare este condusă de IL-6 derivată din ţesutul adipos. În obezitate, creşterea producţiei hepatice de CRP este legată de secreţia crescută de IL-6 în ţesutul adipos visceral şi drenată direct în sistemul portal. În plus, în obezitate, ţesutul adipos însuşi poate contribui la creşterea nivelului CRP. Rolul inflamaţiei în patologia cardiovasculară din obezitate este susţinut şi de efectele unor droguri cardioprotectoare care îşi exercită efectele benefice şi prin acţiunea antiinflamatoare la nivelul ţesutului adipos:
- tiazolidinedione (agonist PPAR- peroxisom proliferator-activated receptor γ) creşte sensibilitatea periferică şi hepatică la insulină şi reduce semnele de inflamaţie sistemică;
- rosiglitazona îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină, reduce CRP, activitatea IL-6 şi matrix metaloproteinazei -9 şi activarea plachetară, la diabeticii cu obezitate;
- clasa glitazone are efecte antidiabetice şi antiinflamatorii, prin acţiuni asupra PPAR-γ din adipocite şi macrofage; la pacienţii cu boală coronariană demonstrată angiografic, reduce factorii inflamatori (CRP, fibrinogen, TNF-α, PAI-1), factorii procoagulanţi şi inhibă progresia leziunilor intimale;
- fibraţii (agonişti PPAR-α) au efecte metabolice şi antiinflamatorii care participă la acţiunea cardioprotectoare a acestora;
- drogurile antihipertensive din clasa inhibitorilor ACE şi blocantelor AT-II au efecte antiinflamatoare semnificative, cu scăderea CRP, IL-6, MMP-9 şi a agregării plachetare, dar şi proprietăţi antidiabetice;
- tratamentul hipolipemiant cu statine are şi proprietăţi antiinflamatorii cu reducerea nivelului CRP la pacienţii cu risc cardiovascular crescut; de asemenea, experimental s-a demonstrat că statinele au efecte antiinflamatorii directe asupra adipocitelor cu reducerea nivelului citokinelor inflamatorii şi creşterea secreţiei de adiponectină;
- o situaţie particulară este reprezentată de antagonismul dintre aspirină şi inhibitorii COX-2, ambii fiind agenţi antiinflamatori, cu reducerea nivelului CRP; totuşi, aspirina scade riscul cardiovascular, în timp ce inhibitorii COX-2 cresc riscul de infarct miocardic ca urmare a efectului lor diferit asupra funcţiilor plachetare:
• aspirina inhibă COX-1, COX-2 şi producţia de tromboxan plachetar, efecte antiinflamatorii asupra adipocitelor;
• inhibitorii COX-2 au efecte pro-agregante plachetare şi vasoactive; nu s-au demonstrat efecte asupra adipocitelor.
Boala cardiovasculară în obezitate
Obezitatea creşte incidenţa bolii cardiovasculare fie prin efecte directe asupra sistemului cardiovascular, fie indirect prin intermediul diferiţilor factori de risc asociaţi cu sindromul metabolic(7,19, 20). Riscul cardiovascular din obezitate este legat mai ales de tipul de distribuţie viscerală a ţesutului adipos şi mai puţin de nivelul absolut al acestuia(21). Acest adevăr este cel mai bine exemplificat în definiţia sindromului metabolic dată de American Heart Association şi anume: sindromul metabolic este asocierea obezităţii abdominale cu dislipidemia, hipertensiunea şi insulinorezistenţa(22, 23).
Sindromul metabolic presupune:
- obezitate centrală sau abdominală;
- intoleranţă la glucoză;
- dislipidemie;
- hipertensiune arterială.
Caracteristica sindromului este creşterea masei ţesutului adipos visceral şi producţia în exces de citokine pro-inflamatorii. Relaţia dintre componentele sindromului este atribuită insulinorezistenţei, mediată de citokinele pro-inflamatorii. Insulinorezistenţa creşte riscul de a dezvolta intoleranţă la glucoză, dislipidemie aterogenă, HTA, status pro-coagulant şi pro-inflamator, toate acestea contribuind la creşterea riscului de boală cardiovasculară(7). De aceea se consideră că o anomalie în acţiunea insulinei are rolul fundamental în dezvoltarea sindromului. Astfel, insulinorezistenţa este elementul cheie de diagnostic pentru sindromul metabolic, iar boala cardiovasculară este complicaţia primară a acestuia. Mai mult, insulinorezistenţa creşte riscul de dezvoltare a diabetului, mai ales la persoanele cu susceptibilitate genetică şi, odată instalat diabetul, riscul cardiovascular creşte accelerat(24- 26). În plus, persoanele cu sindrom metabolic sunt susceptibile şi pentru alte manifestări clinice, cum sunt: sindromul ovarului polichistic, steatoza hepatică, astmul bronşic, sindromul de apnee în somn, unele forme de cancer.
Complicaţii asociate obezităţii sunt:
- Diabet de tip 2;
- Hipertensiune;
- Dislipidemie;
- Sindrom de apnee în somn;
- Boală coronariană;
- Cardiomiopatia obezităţii;
- Steatoză hepatică non-alcoolică;
- Osteoartrită;
- Cancer.
Riscul legat de complicaţiile obezităţii poate fi stratificat în funcţie de numeroși factori: activitatea fizică, factori metabolici, factori familiali, vârsta de debut a obezităţii. Caracterele „riscului înalt” din obezitate sunt:
- Obezitatea abdominală;
- Activitatea fizică redusă;
- Trigliceridele crescute şi HDL-colesterolul scăzut;
- Insulina postprandială crescută;
- Glicemia postprandială crescută;
- Istoricul familal de: diabet, HTA, dislipidemie, boală coronariană.
În plan anatomic, cardiomiopatia din obezitate (adipositas cordis) se caracterizează prin creşterea conţinutului de grăsime în cord. Iniţial, creșterea conținutului de grăsime apare ca un proces metaplastic și nu ca un proces infiltrativ. Această modificare structurală se caracterizează prin acumularea de benzi adipoase între fibrele musculare. Uneori, benzile adipoase pot înlocui cu celule adipoase structurile din nodul sinusal și atrio-ventricular sau ramul drept și, astfel, pot induce tulburări de conducere ca blocul sinoatrial, blocul de ramură și, mai rar, blocul atrioventricular. În timp, în obezitatea cu o evoluţie îndelungată apare şi un proces miocardic infiltrativ cu benzi neregulate de țesut adipos. În acest stadiu există mici agregate neregulate și benzi adipoase care separă celulele miocardice și induc disfuncție miocardică și chiar atrofia miocitelor prin presiunea directă a benzilor adipoase asupra acestora. De asemenea, lipotoxicitatea acizilor graşi liberi asupra miocardului poate induce disfuncție celulară și apoptoza cardiomiocitelor. În plus, celulele adipoase pot secreta molecule de tipul adipokinelor, care produc indirect injurie și atrofie miocardică(27).
Cardiomiopatia din obezitate se caracterizează prin:
- Metaplazie cu benzi adipoase între fibrele miocardice;
- Infiltrare cu agregate neregulate și benzi adipoase;
- Lipotoxicitatea acizilor grași liberi;
- Injurie miocardică produsă de adipokine;
- Disfuncție miocardică;
- Atrofie miocardică și/sau apoptoza cardiomiocitelor.
Din punct de vedere fiziopatologic, în obezitate apar efecte cardiovasculare directe legate de surplusul adipos. Astfel, în condiţii normale, în repaus, fluxul sangvin din ţesutul adipos este de 2-3 ml/100 g/min și poate crește la 20-30 ml/100 g/min după ingestia de alimente. În schimb, în obezitate, perfuzia pe unitate de masă scade: fluxul sangvin scade de la 2,3 la 1,5 ml/100 g/min atunci când masa adipoasă creşte de la 20 la 36% din greutatea corporală. Aceste variaţii influenţează debitul cardiac care asigură nevoile metabolice ale masei adipoase totale. Creşterea debitului cardiac în obezitate este asigurată mai ales prin creşterea volumului bătaie și nu este proporțională cu masa adipoasă totală. În timp, se produce dilataţia ventriculară stângă, prin creşterea întoarcerii venoase şi apare, progresiv, hipertrofia excentrică (mai rar, concentrică), pentru menţinerea stresului parietal normal. În plus, survine dilataţia atriului stâng, iniţial prin creşterea volumului sangvin şi a întoarcerii venoase şi ulterior prin hipertrofia și disfuncția ventriculară stângă. În plan funcțional, apare inițial disfuncţia ventriculară stângă diastolică asociată cu hiperkinezie sistolică, pentru ca în obezitățile cu evoluție îndelungată disfuncția diastolică să se agraveze progresiv și să se instaleze disfuncţia sistolică(28, 29).
Particularităţi hemodinamice în obezitate sunt:
- Creşterea volumului sangvin total;
- Creșterea volumului/bătaie;
- Creşterea debitului cardiac;
- Hipertrofia ventriculară stângă;
- Dilatația ventriculară stângă prin creșterea întoarcerii venoase și hipertrofia excentrică ventriculară;
- Dilatația atriului stâng prin creșterea volumului sangvin și a întoarcerii venoase, hipertrofia și disfuncția ventriculară;
- Disfuncţia diastolică și apoi sistolică ventriculară stângă.
Boala coronariană are o incidenţă crescută în obezitate, demonstrată prin studii prospective ample (Framingham, Manitoba, PDAY)(30-34). Numeroase studii multianuale au demonstrat că obezitatea este un predictor independent de boală coronariană (Framingham Heart Study, Manitoba Study); mai mult, prognosticul acestor pacienți este nefavorabil, după cum arată studiul TRACE, care a relevat creşterea mortalităţii prin boală coronariană cu 23% la pacienţii cu obezitate(37, 38). Obezitatea se asociază cu un proces accelerat de ateroscleroză, dar manifestările clinice pot fi tardive; leziunile persistă chiar după îmbunătățirea celorlalți factori de risc ca hipercolesterolemia, hipertensiunea, fumatul(35, 36). Leziunile aterosclerotice au fost demonstrate anatomopatologic la autopsii efectuate persoanelor cu obezitate şi decedate din cauze accidentale. Examenul anatomopatologic la tineri între 15 şi 34 de ani, decedaţi accidental, a evidenţiat plăci intravasculare, unele calcificate sau ulcerate şi aceste leziuni s-au asociat cu adipozitatea abdominală (studiul PADY), ca și densitatea plăcilor vasculare și densitatea macrofagelor/mm2 care se corelează cu obezitatea viscerală. În cazul leziunilor stenozante critice, tratamentul chirurgical cu bypass coronarian se poate asocia cu o incidenţă crescută a complicaţiilor postoperatorii (tromboembolism, infecţii ale sternului, tromboflebită periferică, aritmii, evenimente cerebrovasculare).
Hipertensiunea arterială are o prevalenţă mult crescută în obezitate, ajungând la 42% la bărbaţi şi 38% la femei (faţă de 15% la persoanele normoponderale)(39). Creşterea greutăţii corporale cu 10 kg se asociază cu creşterea TA sistolice cu 3 mmHg şi a TA diastolice cu 2,3 mmHg și această creștere a TA este semnificativ mai mare în tipul de obezitate cu distribuție abdominală. La rândul său, hipertensiunea arterială antrenează mărirea riscului de boală cardiovasculară cu 12% şi a celui de accident vascular cerebral cu 24%, cu particularităţi pe grupe de vârstă şi IMC.
Factorii consideraţi esenţiali pentru HTA din obezitate sunt:
- efectele hemodinamice directe ale obezității asupra debitului cardiac: creşterea volumului sangvin prin creşterea fluxului sangvin către ţesutul adipos, creşterea volumului-bătaie şi a debitului cardiac;
- creşterea rezistenţei vasculare sistemice prin: hiperinsulinemie, insulinorezistenţă, hiperactivitatea sistemului nervos simpatic, inflamația și disfuncţia endotelială mediată de adipokine (IL-6, TNF-α, leptina, scăderea adiponectinei), apnee în somn(40, 41).
Insuficienţa cardiacă congestivă este frecventă în obezitate şi se estimează că riscul de insuficienţă cardiacă creşte cu 5% la bărbaţi şi cu 7% la femei, pentru fiecare creştere a BMI cu 1U peste normal. Prevalența insuficienței cardiace prin obezitate este estimată la 11% la bărbați și 14% la femei(42- 44, 57). În aceste cazuri, insuficienţa cardiacă este consecinţa anomaliilor primare caracteristice obezităţii, şi anume: creşterea volumului sangvin, creşterea debitului cardiac, hipertrofia ventriculară stângă, disfuncţia diastolică ventriculară stângă, alături de transformările anatomice ale cordului (adipositas cordis), disfuncția sistolică ventriculară(45). Acestor tulburări li se asociază frecvent efectele produse de anomaliile secundare din obezitate ca diabetul, hipertensiunea şi boala coronarină.
Insuficiența ventriculară stângă Insuficiența ventriculară dreaptă
Creșterea volumului sangvin Creșterea presiunilor de umplere ventriculară
Creșterea debitului cardiac Presiunea sistolică
Hipertrofia ventriculară stângă Hipertensiune pulmonară prin creșterea rezistenței vasculare
Disfuncția diastolică VS Boala pulmonară obstructivă
Adipositas cordis Tromboembolism pulmonar recurent
Apnee în somn
Diagnosticul clinic de insuficiență cardiacă este dificil la pacienții cu obezitate, deoarece dispneea de efort și edemele membrelor inferioare pot apărea chiar în absența insuficienței cardiace congestive; de asemenea, pacientul obez poate prezenta ortopnee produsă de mărirea abdomenului și presiunea acestuia asupra diafragmului în clinostatism. Mai mult, examenul clinic este complicat deoarece multe semne clinice de insuficiență cardiacă sunt incerte: venele jugulare se evidențiază cu dificultate, zgomotele cardiace și pulmonare sunt îndepărtate, examinarea ficatului se face cu dificultate.
Hipertensiunea pulmonară este prezentă la peste 50% dintre persoanele obeze, iar 15-20% dintre pacienții cu apnee în somn obstructivă prezintă hipertensiune pulmonară. În aceste cazuri, hipertensiunea pulmonară este medie (30-35 mmHg). Mecanismele hipertensiunii pulmonare și insuficienței cardiace drepte sunt legate de creșterea rezistenței vasculare pulmonare prin: boala pulmonară intrinsecă, apnee în somn/hipoventilație, tromboembolism pulmonar recurent, disfuncție ventriculară stângă. Aceste tulburări sunt frecvente la pacienții cu obezitate, iar evoluţia poate fi complicată de aritmii, insuficienţă cardiacă, infarct miocardic, accident vascular cerebral(46, 47).
Aritmiile sunt o complicaţie frecventă în obezitate. Ele au o incidenţă crescută până la de 40 de ori conform unui studiu Framingham, cu creşterea semnificativă a riscului de moarte subită, chiar în absenţa disfuncţiei cardiace, iar obezitatea extremă se asociază cu cardiomiopatie dilatativă, situaţie în care aritmiile sunt frecvente. Pacienții cu obezitate prezintă creşterea frecvenţei cardiace de repaus şi scăderea variabilităţii frecvenţei cardiace și acești parametri sunt predictori de mortalitate independent de fracţia de ejecţie; în plus, pacienţii obezi prezintă frecvent alungirea intervalului QT/QTc şi creşterea dispersiei QT, cu creşterea riscului de aritmii fatale. Substratul acestor anomalii este legat, în primul rând, de modificările balanţei simpato-vagale, prin scăderea tonusului parasimpatic și creşterea tonusului simpatic. Astfel, creșterea greutății corporale cu 10% produce scăderea tonusului parasimpatic și creșterea frecvenței cardiace; în schimb, scăderea în greutate se asociază cu scăderea frecvenței cardiace. De asemenea, riscul de aritmii din obezitate este favorizat de creşterea nivelului catecolaminelor și creșterea acizilor grași liberi cu efecte asupra repolarizării(48, 49). Un alt mecanism al aritmiilor din obezitate este legat de prevalenţa crescută a potenţialelor tardive şi asocierea acestora cu riscul de aritmii ventriculare maligne: prezența potențialelor tardive crește proporțional cu IMC, de la 35% (IMC 30-40 kg/m2) la 86% (IMC 40-50 kg/m2) și 100% (IMC >50 kg/m2). Creșterea frecvenței potenţialelor tardive a fost asociată cu infiltraţia cardiacă cu ţesut adipos şi mononucleare, fibroza sau hipertrofia miocitelor(50).
Tulburări de ritm în obezitate Mecanisme ale aritmiilor în obezitate
Creșterea frecvenței cardiace de repaus Modificarea balanței simpato-vagale
Scăderea variabilității frecvenței cardiace Creșterea nivelului catecolaminelor
QT/QTc lung și creșterea dispersiei QT Creșterea acizilor grași liberi
Aritmii maligne Potențiale tardive
Insuficienţa venoasă/tromboza venoasă şi tromboembolismul pulmonar sunt o complicaţie comună în obezitatea masivă. În aceste cazuri, edemele periferice sunt constante, iar staza din insuficienţa venoasă periferică cronică creşte riscul de celulită şi ulceraţii pretibiale(51, 52). Mecanismele edemelor declive din obezitate sunt:
- Creşterea presiunii de umplere ventriculară, deși debitul cardiac este crescut;
- Volumul limfatic crescut/insuficienţa limfatică dinamică;
- Creşterea volumului intravascular;
- Scăderea mobilităţii persoanelor obeze cu reducerea funcţiei de pompă a musculaturii membrelor inferioare;
- Incompetenţa valvulară cu refluxul sângelui în sistemul venos al membrelor inferioare.
Factorii majori de tromboză venoasă pot fi exogeni (chirurgie, imobilizare, traumatisme, sarcină şi postpartum, tratament estrogenic) şi factori endogeni (obezitatea, diabetul, cancerul, tulburările de coagulare de cauză genetică sau dobândită). Dintre factorii endogeni, obezitatea şi diabetul sunt cel mai frecvent implicaţi în riscul de tromboembolism venos, demonstrat de ample studii prospective.
Accidentul vascular cerebral (AVC) este o complicaţie frecventă în obezitate(53, 54, 55, 56). Riscul de AVC a fost corelat cu factorii patogeni asociaţi obezităţii ca hipertensiunea şi diabetul, dar mai ales cu status-ul pro-inflamator (proteină C reactivă şi limfokine crescute) şi pro-trombotic (PAI-1, fibrinogen, von Willebrand şi factor VII crescute) din obezitate. Riscul de AVC se asociază cu creşterea IMC, fiecare creştere a acestuia cu o unitate peste valoarea normală crescând riscul de AVC ischemic cu 4% şi de AVC hemoragic cu 6%. La aceşti pacienţi, riscul de AVC poate fi precedat de status-ul pro-trombotic şi pro-inflamator care însoţeşte acumularea excesivă de ţesut adipos.
Apnea în somn (sleep apnea) şi tulburările respiratorii obstructive au o prevalenţă foarte mare în obezitate, fiind favorizate de multipli factori care antrenează hipoventilaţia alveolară. Mecanisme ale sleep apnea în obezitate sunt:
- Creşterea nevoilor/efortului ventilator în obezitate;
- Ineficienţa musculaturii respiratorii;
- Scăderea volumului rezervei respiratorii;
- Închiderea de unităţi pulmonare periferice.
În concluzie, obezitatea, mai ales cea abdominală, se asociază cu secreţia excesivă de adipokine şi citokine care induc insulinorezistenţă şi un status pro-inflamator şi pro-trombotic. Pe această cale, obezitatea favorizează agresiunea endotelială, hipertrofia vasculară şi, în final, o multitudine de complicaţii cardiovasculare ca: boala coronariană, hipertensiunea arterială, insuficienţa cardiacă şi chiar moartea subită. În plus, incidenţa crescută a sindromului de hipoventilaţie şi apnee în somn sunt factori suplimentari de agresiune cardiovasculară în obezitate. De aceea, studiul mecanismelor legate de patologia cardiovasculară din obezitate poate crea noi perspective asupra drogurilor active în profilaxia şi tratamentul acestui sindrom.
Bibliografie
1. Olshansky SJ, Passaro DJ, Hershow RC, et al. A potential decline in life expentancy in the United States in the 21st century. N Engl J Med 2005; 352:1138-45
2. Eckel RH, York DA, Rossner S, Hubbard V, Caterson I, St Jeor ST, Hayman LL, Mullis RM, Blair SN; American Heart Association. Prevention Conference VII: Obesity, a worldwide epidemic related to heart disease and stroke: executive summary. Circulation. 2004; 110:2968–2975.
3. Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Overweight and obesity in the United States: prevalence and trends. 1960-1994. Ind J Obes Relat Metab Disord. 1998; 22:39-47
4. Clinical Guidelines of the Identification, Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults – The Evidence Report. National Institutes of Health. Obes Res 1998; Suppl2:51S-209S.
5. Engeland A, Bjorge T, Sogaard AJ, Tverdal A. Body mass index in adolescence in relation to total mortality: 32-year follow-up of 227,000 Norwegian boys and girls. Am J Epidemiol. 2003; 157:517–523.
6. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Johnson CL. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000. J Am Med Assoc. 2002; 288:1723–1727.
7. Yusuf S, Vaz M, Pais P. Tackling the challenge of cardiovascular disease burden in developing countries. Am Heart J. 2004; 148:1–4.
8. Fain JN, Madan AK, Hiler ML, Cheema P, Bahouth SW. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology 2004; 145: 2273-2282.
9. Halberg N, Wernstedt I, Scherer PE. The adipocite as an endocrine cell. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(3): 753-xi
10. Hotto K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentration of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1595–1599.
11. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999; 257: 79-83.
12. Dzielinska Z, Januszewicz A, Wiecek A, et al.: Decreased plasma concentration of a novel anti-inflammatory proteinadiponectin- in hypertensive men with coronary artery disease. Thromb Res 2003; 110: 365-369.
13. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999; 100: 2473-2476.
14. Engeli S, Feldpausch M, Gorzelniak K, et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes 2003; 52: 942-947.
15. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001; 18: 307–312.
16 Park HS, Park JY, Yu R. Relationship of obesity and visceral adiposity with serum concentrations of CRP, TNF-alpha and IL-6. Diabetes Res Clin Pract 2005; 69: 29-35.
17. Maachi M, Pieroni L, Bruckert E, et al. Systemic low-grade inflammation is related to both circulating and adipose tissue TNFalpha, leptin and IL-6 levels in obese women. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28: 993-997.
18. Winkler G, Kiss S, Keszthelyi L, et al. Expression of tumor necrosis factor (TNF)-alpha protein in the subcutaneous and visceral adipose tissue in correlation with adipocyte cell volume, serum TNF-alpha, soluble serum TNF-receptor- 2 concentrations and C-peptide level. Eur J Endocrinol 2003; 149: 129-135.
19. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415–1428.
20. Klein S, Burke LE, Bray GA, Blair S, Allison DB, Pi-Sunyer X, Hong Y, Eckel RH; American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Clinical implications of obesity with specific focus on cardiovascular disease: a statement for professionals from the Am Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism: endorsed by the Am College of Cardiology Foundation. Circulation. 2004;110:2952–2967.
21. Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, Bosch J, Pogue J, Yusuf S. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J. 2005;149:54–60.
22. Malik S, Wong ND, Franklin SS, Kamath TV, L’Italien GJ, Pio JR, Williams GR. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation. 2004;110:1245–1250.
23. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003; 112: 1796-1808.
24. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937–952.
25. St-Pierre J, Lemieux I, Vohl MC, Perron P, Tremblay G, Despres JP, Gaudet D. Contribution of abdominal obesity and hypertriglyceridemia to impaired fasting glucose and coronary artery disease. Am J Cardiol. 2002;90:15–18.
26. Qiao Q, Pyorala K, Pyorala M, Nissinen A, Lindstrom J, Tilvis R, Tuomilehto J. Two-hour glucose is a better risk predictor for incident coronary heart disease and cardiovascular mortality than fasting glucose. Eur Heart J. 2002;23:1267–1275
27. Alpert MA. Obesity cardiomyopathy; pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Am J Med Sci. 2001;321:225–236.
28. Collis T, Devereux RB, Roman MJ, de Simone G, Yeh J, Howard BV, Fabsitz RR, Welty TK. Relations of stroke volume and cardiac output to body composition: the strong heart study. Circulation. 2001;103:820–825.
29. de Divitiis O, Fazio S, Petitto M, Maddalena G, Contaldo F, Mancini M. Obesity and cardiac function. Circulation. 1981;64:477– 482.
30. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation. 1983;67:968–977.
31. Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med. 2002;162:1867–1872.
32. Rabkin SW, Mathewson FA, Hsu PH. Relation of body weight to development of ischemic heart disease in a cohort of young North American men after a 26 year observation period: the Manitoba Study. Am J Cardiol. 1977;39:452– 458.
33. McGill HC Jr, McMahan CA, Herderick EE, Zieske AW, Malcom GT, Tracy RE, Strong JP; Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Obesity accelerates the progression of coronary atherosclerosis in young men. Circulation. 2002;105: 2712–2718.
34. McGill HC Jr, McMahan CA, Malcom GT, Oalmann MC, Strong JP. Relation of glycohemoglobin and adiposity to atherosclerosis in youth. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:431– 440.
35. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, Rosner B, Monson RR, Speizer FE, Hennekens CH. A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med. 1990;322:882– 889.
36. Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, Bosch J, Pogue J, Yusuf S. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J. 2005;149:54–60.
37. Kragelund C, Hassager C, Hildebrandt P, Torp-Pedersen C, Kober L; TRACE study group. Impact of obesity on long-term prognosis following acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2005;98:123–131.
38. Kortelainen ML. Myocardial infarction and coronary pathology in severely obese people examined at autopsy. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26:73–79.
39. Brown CD, Higgins M, Donato KA, Rohde FC, Garrison R, Obarzanek E, Ernst ND, Horan M. Body mass 2index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia. Obes Res. 2000;8:605– 619.
40. Gorzelniak K, Engeli S, Janke J, Luft FC, Sharma AM. Hormonal regulation of the human adipose-tissue renin-angiotensin system: relationship to obesity and hypertension. J Hypertens 2002; 20: 965-973.
41. Adamczak M, Wiecek A, Funahashi T, Chudek J, Kokot F, Matsuzawa Y. Decreased plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2003; 16: 72-75.
42. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med 2002; 347:305–13.
43. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, MacLellan WR, Woo MA, Tillisch JH. The relationship between obesity and mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2001;38:789 –795.
44. Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, Wilson PW, Benjamin EJ, Larson MG, Kannel WB, Vasan RS. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med. 2002;347:305–313.
45. Ku CS, Lin SL, Wang DJ, Chang SK, Lee WJ. Left ventricular filling in young normotensive obese adults. Am J Cardiol 1994; 73: 613–5.
46. Kannel WB, Plehn JF, Cupples LA. Cardiac failure and sudden cardiac death in the Framingham study. Am Heart J 1988; 115: 869–75.
47. Drenick EJ, Bale GS, Seltzer F, Johnson DG. Excessive mortality and causes of death in morbidly obese men. JAMA 1980; 243: 443.
48. Schouten EG, Dekker JM, Meppelink P, Kok FJ, Vandenbroucke JP, Pool J. QT interval prolongation predicts cardiovascular mortality in an apparently healthy population. Circulation 1991; 84: 1516–23.
49. Esposito K, Nicolletti G, Marzano S, et al. Autonomic dysfunction associates with prolongation of QT intervals and blunted night BP in obese women with visceral obesity. J Endocrinol Invest 2002; 25: RC32–5.
50. Alpert MA, Terry BE, Cohen MV, Fan TM, Painter JA, Massey CV. The electrocardiogram in morbid obesity. Am J Cardiol. 2000;85:908–910.
51. Tsai AW; Cushman M; Rosamond WD; Heckbert SR; Polak JF; Folsom AR, Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism incidence: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology, Arch Intern Med. 2002; 162(10):1182-9 (ISSN: 0003-9926).
52. Nels C. Olson, Mary Cushman, Suzanne E. Judd, Leslie A. McClure, Susan G. Lakoski, Aaron R. Folsom, Monika M. Safford, Neil A. Zakai, American Heart Association's Life's Simple 7 and Risk of Venous Thromboembolism: The Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study, J Am Heart Assoc. 2015; 4: e001494
53. Walker SP, Rimm EB, Ascherio A, Kawachi I, Stampfer MJ, Willett WC. Body size and fat distribution as predictors of stroke among US men. Am J Epidemiol. 1996;144:1143–1150.
54. Pyorala M, Miettinen H, Laakso M, Pyorala K. Hyperinsulinemia and the risk of stroke in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Stroke. 1998; 29:1860 –1866.
55. Kurth T, Gaziano JM, Berger K, Kase CS, Rexrode KM, Cook NR, Buring JE, Manson JE. Body mass index and the risk of stroke in men. Arch Intern Med. 2002;162:2557–2562.
56. Rost NS, Wolf PA, Kase CS, Kelly-Hayes M, Silbershatz H, Massaro JM, D’Agostino RB, Franzblau C, Wilson PW. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham study. Stroke. 2001;32:2575–2579.
57. Kenchiah S, Evans JC, Levy D, et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med 2002, 347:305-13.
CONTACT
Prof. Dr. Ion Bruckner
office@srmi.ro
Tel: 021.315.65.11
Editorial Secretary
Dr. Roxana Pioaru
roxana.pioaru@srmi.ro
Secretariat organizatoric
Email: office@srmi.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : 021-3156511
Fax :021-3156537
Departament Comercial
Mihaela Dragomir
Email: mihaela.dragomir@ella.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : +40 753 359 693
CAUTA
Schimb de experienta
CELE MAI CITITE ARTICOLE
LINK-URI
