Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.5 din luna 2011
Autor Nurciu Adriana,Olariu Cristina
Titlu articolHEPATITĂ ACUTĂ DE CAUZĂ NECUNOSCUTĂ
Cuvinte cheiehepatită virală, boală hepatică alcoolică, hepatotoxicitate medicamentoasă, boală Wilson, hepatită fulminantă.
Articol
Nurciu Adriana1, Olariu Cristina2
1Medic rezident ,medicină internă, Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti
2Medic primar medicina internă/gastroenterologie, INBI Dr. “Matei Balş” Bucureşti
Adresa de corespondenţă:
Dr. Nurciu Adriana, e-mail: adriana_nurciu@yahoo.com
Introducere
Hepatita reprezintă inflamaţia ficatului caracterizată prin necroză difuză sau insulară, determinată fie de virusurile hepatice, alcool sau medicamente, cauzele cele mai frecvente, fie de cauze mai rar întâlnite cum ar fi alte infecţii virale (citomegalovirus, mononucleoză infecţioasă) sau leptospiroză.
Termenul de hepatită de cauză necunoscută se referă la situaţia în care, deşi s-au efectuat toate testele specifice atât pentru cauzele cele mai frecvente, cât și pentru cele mai rar întâlnite, etiologia afectării hepatice ramâne neelucidată.
Caz clinic
Prezentăm cazul unui pacient în vârstă de 26 de ani, din ale cărui antecedente personale reţinem un sindrom pseudogripal debutat cu două săptămâni înainte de internare cu tuse, cefalee, coriză, odinofagie şi febră, simptomatologie remisă după două zile de administrare de antiinflamatoare nonsteroidiene, care se internează pentru icter sclerotegumentar debutat cu două zile anterior internării, însoţit de urini hipercrome şi uşoară scădere ponderală (6 Kg în ultima lună). Pacientul neagă consumul excesiv de alcool sau medicamente. Antecedentele heredocolaterale au fost nesemnificative, cu excepţia unui frate cu rectocolită ulcerohemoragică.
Examenul obiectiv relevă stare generală bună, afebrilitate, icter intens sclerotegumentar şi sublingual, fără sindrom hemoragipar, edeme sau ascită, ficat nedureros la palpare, la 1 cm sub rebord, cu margine rotundă, TA=120/70 mmHg, AV=76 bătăi/minut, în rest examen clinic obiectiv în limite normale.
Biologic se constată: insuficienţă hepatică acută, sindrom hepatocitolitic intens (TGP 3028 U/L, TGO 1097 U/L), sindrom colestatic (GGT 173 U/L, ALKP 228 U/L, BT 13,6 mg/dl, BD 11,2 mg/dl), sindrom inflamator (WBC 16100/μL, NE 13200/μL, VSH 30mm/1h), trombocitopenie uşoară (100.000/μL) .
S-a efectuat ecografie abdominală de urgenţă, care arată ficat în limite normale, fără obstrucţie litiazică sau dilataţii ale căilor biliare, fără semne de hipertensiune portală sau lichid liber în cavitatea peritoneală.
Markerii serologici de infecţie acută ai virusurilor hepatitice (HAV, HBV, HEV) au fost negativi, iar încărcătura virală ARN HCV a fost nedetectabilă. Evaluarea imunologică a eliminat ipoteza unei afecţiuni autoimune, Ac anti LKM, Ac anti mitocondriali, Ac anti fibră musculară netedă, Ac anti ADNdc au fost negativi.
Evaluarea pentru boala Wilson a fost neconcludentă, ceruloplasmina serică fiind cu o unitate sub limita inferioară a normalului şi cupremia normală. Cupruria pe 24 de ore, care în mod normal este sub 35μg/24h, iar în boala Wilson depăşeşte 100μg/24h, în cazul acestui pacient a fost 98,52μg/24h. Pacientul a refuzat testul cu penicilamină şi puncţia biopsie hepatică.
S-au efectuat teste pentru determinarea prezenţei altor virusuri cu tropism hepatic (Ebstein Barr şi Citomegalovirus) care au fost negative; din motive tehnice nu s-au efectuat teste pentru determinarea virusului Herpes Simplex. Examenele bacteriologice (urocultura şi coprocultura pentru Shigella şi Salmonella) au fost negative.
Sub tratamentul primit (PPC, HHC, Fitomenadionă, Zantac, Arginină şi Aspatofort), pacientul s-a menţinut afebril, iar insuficienţa hepatică şi sindroamele hepatocitolitic şi colestatic au evoluat spre remisiune.
Pacientul a fost urmărit pe o perioadă de 3 ani, cu repetarea analizelor la 2 săptămâni, 1-3-6 luni şi apoi anual de la momentul externării. Nu s-a descoperit etiologia episodului de hepatită acută la niciuna din reevaluări, la 3 luni de la externare transaminazele erau normale, cu o minimă creştere a bilirubinemiei directe, iar de la 6 luni până la sfârşitul perioadei de urmărire pacientul a avut analize în limite normale, inclusiv markerii virali şi a fost asimptomatic.
Ulterior perioadei de urmărire, pacientul a mai prezentat un sindrom pseudogripal de scurtă durată, tratat cu antiinflamatoare nonsteroidiene, fără a repeta sindroamele hepatocitolitic sau colestatic înregistrate în cadrul episodului de hepatită acută prezentat în acest material.
Discuţii
Hepatitele virale acute au tendinţa de a se dezvolta în faze predictibile, cu o perioadă de incubaţie în care virusul se multiplică și se dispersează, fără simptomatologie(1). Simptomatologia constituţională cu anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, indispoziţie, artralgii, mialgii, cefalee, fotofobie, faringită, tuse şi coriză poate preceda apariţia icterului cu 1-2 săptămâni, iar urinile hipercrome şi scaunele decolorate pot fi observate cu 1-5 zile înaintea apariţiei icterului. Odată cu instalarea icterului, această simptomatologie prodromală începe să dispară, iar la unii pacienţi se observă o scădere ponderală moderată (2,5-5 Kg), ce poate continua pe durata întregii faze icterice. Hepatomegalia asociată cu durere sau discomfort în hipocondrul drept poate apărea, iar splenomegalia şi adenopatia cervicală sunt prezente la 10-20% din pacienţii cu hepatită acută(2).
Majoritatea cazurilor de hepatită acută virală se vindecă spontan după 4-8 săptămâni, dar sunt cazuri care evoluează către hepatită cronică sau insuficienţă hepatică acută (hepatită fulminantă). Hepatita fulminantă apare la 1-2% din pacienţii cu hepatită acută simptomatică, în special la cei cu hepatită cu virus B şi D, şi mai rar la cei cu virus C. Cel mai important factor de prognostic în insuficienţa hepatică acută este timpul de protrombină; alte semne de prognostic nefavorabil sunt icterul persistent, ascita şi scăderea în dimensiune a ficatului(1, 3).
După unii autori, nu există tratament care să atenueze hepatita acută virală, exceptând, ocazional, imunoprofilaxia post-expunere. Repausul la pat şi o dietă sănătoasă sunt recomandate pentru pacienţii simptomatici şi icterici. Alcoolul trebuie evitat deoarece poate amplifica afectarea hepatică(1).
Hepatita alcoolică se poate manifesta pornind de la o afecţiune moderată reversibilă până la o boală ameninţatoare de viaţă. În cazurile moderate, pacienţii sunt de obicei malnutriţi şi prezintă oboseală, febră, icter, hepatomegalie cu durere în hipocondrul drept şi ocazional, murmur hepatic. Cazurile severe pot prezenta icter, ascită, hipoglicemie, tulburări hidroelectrolitice, insuficienţă hepatică asociată cu coagulopatii sau encefalopatie portal-sistemică, sau alte manifestări ale cirozei. Antecedente de consum de alcool, debutul gradual al simptomelor, prezenţa telangiectaziilor, semne de uz cronic de alcool sau boală hepatică cronică, sugerează hepatita alcoolică. Abstinenţa are un rol important în tratamentul hepatitei alcoolice, alături de o dietă sănătoasă şi suplimente vitaminice (în special grupul vitaminelor B), mai ales în primele zile de abstinenţă. Sevrajul necesită administrarea de benzodiazepine, dar sedarea excesivă în cazul pacienţilor cu afectare hepatică alcoolică severă poate precipita encefalopatia hepatică(1,4).
În cazul hepatitei induse de medicamente, clinica include ameţeli, oboseală, dureri ocazionale în hipocondrul drept şi simptome nespecifice similare celorlalte forme de hepatită. La examenul fizic nu se întâlnesc semne specifice, cu excepţia unei posibile reacţii alergice cutanate ce poate ridica suspiciunea de toxicitate medicamentoasă. Hepatotoxicitatea indusă de medicamente este suspectată când pacienţii au forme neobişnuite de afectare hepatică (cum ar fi forme mixte sau atipice de colestază şi hepatită), în hepatite sau boli colestatice ale căror cauze frecvente au fost excluse, sau pe parcursul administrării unui medicament cu hepatotoxicitate cunoscută. De obicei, administrarea medicamentului responsabil a fost începută cu 5 până la 90 de zile anterior apariţiei simptomatologiei. Pentru anumite medicamente cu hepatotoxicitate directă, cum ar fi acetaminofenul, nivelele plasmatice pot fi folosite pentru a determina probabilitatea afectării hepatice. Întreruperea imediată a unui medicament suspectat, asociată cu terapie suportivă este obligatorie în hepatita medicamentoasă. Se pot folosi antidoturi specifice, cum ar fi N-acetil cisteina pentru acetaminofen(1, 5).
Diagnosticul diferenţial se poate face şi cu alte cauze mai puţin frecvente, cum ar fi alte infecţii virale (mononucleoză infecţioasă, citomegalovirus, herpes simplex, virusurile coxackie), care au anumite manifestări clinice comune cu hepatita virală, determinând creşterea transaminazelor şi mai rar a bilirubinemiei. Alte cauze rare de afectare hepatică confundate cu hepatita virală sunt infecţiile cu Toxoplasma, Leptospira, Candida, Brucella, Mycobacteria şi Pneumocistis(2).
În cazul bolii Wilson, hepatita (acută, cronică activă sau fulminantă) reprezintă prima manifestare la aproximativ jumătate din indivizii afectaţi. Ceruloplasmina serică este de obicei scăzută, dar poate fi normală, mai ales la purtătorii heterozigoţi. Dacă rezultatele sunt neconcludente, măsurarea cupruriei după administrarea penicilaminei ar putea confirma diagnosticul. Dacă nici această metodă nu stabileşte diagnosticul, este necesară biopsia hepatică pentru a măsura concentraţia hepatică a cuprului(6, 7).
Concluzii
Cauzele cele mai frecvente care duc la apariţia hepatitei acute sunt reprezentate de virusurile hepatitice, alcool şi medicamente. Cauzele mai puţin frecvente includ şi alte infecţii virale, boala Wilson sau leptospiroza. Atunci când sunt înlăturate atât cauzele frecvente cât şi cele mai rare şi etiologia tot nu este elucidată, hepatita acută este numită de cauză necunoscută.
În cazul de faţă nu s-a descoperit etiologia unei hepatite acute, în ciuda urmăririi periodice a pacientului timp de 3 ani de la externare, cu repetarea analizelor pentru a elimina atât cauzele frecvente, cât şi pe cele mai rare. De la 6 luni de la externare şi până la sfârşitul perioadei de urmărire, pacientul a fost asimptomatic şi toate analizele efectuate au fost în limite normale.
Bibliografie
1) Beers M., Porter R., Jones T, Kaplan M., Hepatic and biliary disorders, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy 18-th ed., Merck Research Laboratories, 2006; 219, 223, 226, 212-214, 208
2) Jules L., Dienstag, Kurt J. Isselbacher, Acute viral hepatitis, Harrison’s principles of Internal Medicine 16-th ed., McGraw Hill 2005; 1831, 1835
3) Jay H. Hoofnagle, Karen L. Lindsay, Acute viral hepatitis, Cecil Textbook of Medicine 22-nd ed, Saunders 2004; 912
4) Mark E. Mailliard, Michael F.Sorrell, Alcoholic liver disease, Harrison’s principles of Internal Medicine 16-th ed., McGraw Hill 2005; 1855-1857
5) Frank V. Schiødt, William M. Lee, Toxic and Drug-induced liver disease, Cecil Textbook of Medicine 22-nd ed, Saunders 2004; 911
6) Beers M., Porter R., Jones T, Kaplan M., Nutritional disorders, Mineral deficiency and toxicity, The Merck Manual 18-th ed., Merck Research Laboratories, 2006; 51-52
7) Jacquelyn J. Maher, Inherited, infiltrative, and metabolic disorders involving the liver, Cecil Textbook of Medicine 22-nd ed, Saunders 2004; 931
Nr.5 din luna 2011
Nurciu Adriana1, Olariu Cristina2
1Medic rezident ,medicină internă, Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti
2Medic primar medicina internă/gastroenterologie, INBI Dr. “Matei Balş” Bucureşti
Adresa de corespondenţă:
Dr. Nurciu Adriana, e-mail: adriana_nurciu@yahoo.com
Introducere
Hepatita reprezintă inflamaţia ficatului caracterizată prin necroză difuză sau insulară, determinată fie de virusurile hepatice, alcool sau medicamente, cauzele cele mai frecvente, fie de cauze mai rar întâlnite cum ar fi alte infecţii virale (citomegalovirus, mononucleoză infecţioasă) sau leptospiroză.
Termenul de hepatită de cauză necunoscută se referă la situaţia în care, deşi s-au efectuat toate testele specifice atât pentru cauzele cele mai frecvente, cât și pentru cele mai rar întâlnite, etiologia afectării hepatice ramâne neelucidată.
Caz clinic
Prezentăm cazul unui pacient în vârstă de 26 de ani, din ale cărui antecedente personale reţinem un sindrom pseudogripal debutat cu două săptămâni înainte de internare cu tuse, cefalee, coriză, odinofagie şi febră, simptomatologie remisă după două zile de administrare de antiinflamatoare nonsteroidiene, care se internează pentru icter sclerotegumentar debutat cu două zile anterior internării, însoţit de urini hipercrome şi uşoară scădere ponderală (6 Kg în ultima lună). Pacientul neagă consumul excesiv de alcool sau medicamente. Antecedentele heredocolaterale au fost nesemnificative, cu excepţia unui frate cu rectocolită ulcerohemoragică.
Examenul obiectiv relevă stare generală bună, afebrilitate, icter intens sclerotegumentar şi sublingual, fără sindrom hemoragipar, edeme sau ascită, ficat nedureros la palpare, la 1 cm sub rebord, cu margine rotundă, TA=120/70 mmHg, AV=76 bătăi/minut, în rest examen clinic obiectiv în limite normale.
Biologic se constată: insuficienţă hepatică acută, sindrom hepatocitolitic intens (TGP 3028 U/L, TGO 1097 U/L), sindrom colestatic (GGT 173 U/L, ALKP 228 U/L, BT 13,6 mg/dl, BD 11,2 mg/dl), sindrom inflamator (WBC 16100/μL, NE 13200/μL, VSH 30mm/1h), trombocitopenie uşoară (100.000/μL) .
S-a efectuat ecografie abdominală de urgenţă, care arată ficat în limite normale, fără obstrucţie litiazică sau dilataţii ale căilor biliare, fără semne de hipertensiune portală sau lichid liber în cavitatea peritoneală.
Markerii serologici de infecţie acută ai virusurilor hepatitice (HAV, HBV, HEV) au fost negativi, iar încărcătura virală ARN HCV a fost nedetectabilă. Evaluarea imunologică a eliminat ipoteza unei afecţiuni autoimune, Ac anti LKM, Ac anti mitocondriali, Ac anti fibră musculară netedă, Ac anti ADNdc au fost negativi.
Evaluarea pentru boala Wilson a fost neconcludentă, ceruloplasmina serică fiind cu o unitate sub limita inferioară a normalului şi cupremia normală. Cupruria pe 24 de ore, care în mod normal este sub 35μg/24h, iar în boala Wilson depăşeşte 100μg/24h, în cazul acestui pacient a fost 98,52μg/24h. Pacientul a refuzat testul cu penicilamină şi puncţia biopsie hepatică.
S-au efectuat teste pentru determinarea prezenţei altor virusuri cu tropism hepatic (Ebstein Barr şi Citomegalovirus) care au fost negative; din motive tehnice nu s-au efectuat teste pentru determinarea virusului Herpes Simplex. Examenele bacteriologice (urocultura şi coprocultura pentru Shigella şi Salmonella) au fost negative.
Sub tratamentul primit (PPC, HHC, Fitomenadionă, Zantac, Arginină şi Aspatofort), pacientul s-a menţinut afebril, iar insuficienţa hepatică şi sindroamele hepatocitolitic şi colestatic au evoluat spre remisiune.
Pacientul a fost urmărit pe o perioadă de 3 ani, cu repetarea analizelor la 2 săptămâni, 1-3-6 luni şi apoi anual de la momentul externării. Nu s-a descoperit etiologia episodului de hepatită acută la niciuna din reevaluări, la 3 luni de la externare transaminazele erau normale, cu o minimă creştere a bilirubinemiei directe, iar de la 6 luni până la sfârşitul perioadei de urmărire pacientul a avut analize în limite normale, inclusiv markerii virali şi a fost asimptomatic.
Ulterior perioadei de urmărire, pacientul a mai prezentat un sindrom pseudogripal de scurtă durată, tratat cu antiinflamatoare nonsteroidiene, fără a repeta sindroamele hepatocitolitic sau colestatic înregistrate în cadrul episodului de hepatită acută prezentat în acest material.
Discuţii
Hepatitele virale acute au tendinţa de a se dezvolta în faze predictibile, cu o perioadă de incubaţie în care virusul se multiplică și se dispersează, fără simptomatologie(1). Simptomatologia constituţională cu anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, indispoziţie, artralgii, mialgii, cefalee, fotofobie, faringită, tuse şi coriză poate preceda apariţia icterului cu 1-2 săptămâni, iar urinile hipercrome şi scaunele decolorate pot fi observate cu 1-5 zile înaintea apariţiei icterului. Odată cu instalarea icterului, această simptomatologie prodromală începe să dispară, iar la unii pacienţi se observă o scădere ponderală moderată (2,5-5 Kg), ce poate continua pe durata întregii faze icterice. Hepatomegalia asociată cu durere sau discomfort în hipocondrul drept poate apărea, iar splenomegalia şi adenopatia cervicală sunt prezente la 10-20% din pacienţii cu hepatită acută(2).
Majoritatea cazurilor de hepatită acută virală se vindecă spontan după 4-8 săptămâni, dar sunt cazuri care evoluează către hepatită cronică sau insuficienţă hepatică acută (hepatită fulminantă). Hepatita fulminantă apare la 1-2% din pacienţii cu hepatită acută simptomatică, în special la cei cu hepatită cu virus B şi D, şi mai rar la cei cu virus C. Cel mai important factor de prognostic în insuficienţa hepatică acută este timpul de protrombină; alte semne de prognostic nefavorabil sunt icterul persistent, ascita şi scăderea în dimensiune a ficatului(1, 3).
După unii autori, nu există tratament care să atenueze hepatita acută virală, exceptând, ocazional, imunoprofilaxia post-expunere. Repausul la pat şi o dietă sănătoasă sunt recomandate pentru pacienţii simptomatici şi icterici. Alcoolul trebuie evitat deoarece poate amplifica afectarea hepatică(1).
Hepatita alcoolică se poate manifesta pornind de la o afecţiune moderată reversibilă până la o boală ameninţatoare de viaţă. În cazurile moderate, pacienţii sunt de obicei malnutriţi şi prezintă oboseală, febră, icter, hepatomegalie cu durere în hipocondrul drept şi ocazional, murmur hepatic. Cazurile severe pot prezenta icter, ascită, hipoglicemie, tulburări hidroelectrolitice, insuficienţă hepatică asociată cu coagulopatii sau encefalopatie portal-sistemică, sau alte manifestări ale cirozei. Antecedente de consum de alcool, debutul gradual al simptomelor, prezenţa telangiectaziilor, semne de uz cronic de alcool sau boală hepatică cronică, sugerează hepatita alcoolică. Abstinenţa are un rol important în tratamentul hepatitei alcoolice, alături de o dietă sănătoasă şi suplimente vitaminice (în special grupul vitaminelor B), mai ales în primele zile de abstinenţă. Sevrajul necesită administrarea de benzodiazepine, dar sedarea excesivă în cazul pacienţilor cu afectare hepatică alcoolică severă poate precipita encefalopatia hepatică(1,4).
În cazul hepatitei induse de medicamente, clinica include ameţeli, oboseală, dureri ocazionale în hipocondrul drept şi simptome nespecifice similare celorlalte forme de hepatită. La examenul fizic nu se întâlnesc semne specifice, cu excepţia unei posibile reacţii alergice cutanate ce poate ridica suspiciunea de toxicitate medicamentoasă. Hepatotoxicitatea indusă de medicamente este suspectată când pacienţii au forme neobişnuite de afectare hepatică (cum ar fi forme mixte sau atipice de colestază şi hepatită), în hepatite sau boli colestatice ale căror cauze frecvente au fost excluse, sau pe parcursul administrării unui medicament cu hepatotoxicitate cunoscută. De obicei, administrarea medicamentului responsabil a fost începută cu 5 până la 90 de zile anterior apariţiei simptomatologiei. Pentru anumite medicamente cu hepatotoxicitate directă, cum ar fi acetaminofenul, nivelele plasmatice pot fi folosite pentru a determina probabilitatea afectării hepatice. Întreruperea imediată a unui medicament suspectat, asociată cu terapie suportivă este obligatorie în hepatita medicamentoasă. Se pot folosi antidoturi specifice, cum ar fi N-acetil cisteina pentru acetaminofen(1, 5).
Diagnosticul diferenţial se poate face şi cu alte cauze mai puţin frecvente, cum ar fi alte infecţii virale (mononucleoză infecţioasă, citomegalovirus, herpes simplex, virusurile coxackie), care au anumite manifestări clinice comune cu hepatita virală, determinând creşterea transaminazelor şi mai rar a bilirubinemiei. Alte cauze rare de afectare hepatică confundate cu hepatita virală sunt infecţiile cu Toxoplasma, Leptospira, Candida, Brucella, Mycobacteria şi Pneumocistis(2).
În cazul bolii Wilson, hepatita (acută, cronică activă sau fulminantă) reprezintă prima manifestare la aproximativ jumătate din indivizii afectaţi. Ceruloplasmina serică este de obicei scăzută, dar poate fi normală, mai ales la purtătorii heterozigoţi. Dacă rezultatele sunt neconcludente, măsurarea cupruriei după administrarea penicilaminei ar putea confirma diagnosticul. Dacă nici această metodă nu stabileşte diagnosticul, este necesară biopsia hepatică pentru a măsura concentraţia hepatică a cuprului(6, 7).
Concluzii
Cauzele cele mai frecvente care duc la apariţia hepatitei acute sunt reprezentate de virusurile hepatitice, alcool şi medicamente. Cauzele mai puţin frecvente includ şi alte infecţii virale, boala Wilson sau leptospiroza. Atunci când sunt înlăturate atât cauzele frecvente cât şi cele mai rare şi etiologia tot nu este elucidată, hepatita acută este numită de cauză necunoscută.
În cazul de faţă nu s-a descoperit etiologia unei hepatite acute, în ciuda urmăririi periodice a pacientului timp de 3 ani de la externare, cu repetarea analizelor pentru a elimina atât cauzele frecvente, cât şi pe cele mai rare. De la 6 luni de la externare şi până la sfârşitul perioadei de urmărire, pacientul a fost asimptomatic şi toate analizele efectuate au fost în limite normale.
Bibliografie
1) Beers M., Porter R., Jones T, Kaplan M., Hepatic and biliary disorders, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy 18-th ed., Merck Research Laboratories, 2006; 219, 223, 226, 212-214, 208
2) Jules L., Dienstag, Kurt J. Isselbacher, Acute viral hepatitis, Harrison’s principles of Internal Medicine 16-th ed., McGraw Hill 2005; 1831, 1835
3) Jay H. Hoofnagle, Karen L. Lindsay, Acute viral hepatitis, Cecil Textbook of Medicine 22-nd ed, Saunders 2004; 912
4) Mark E. Mailliard, Michael F.Sorrell, Alcoholic liver disease, Harrison’s principles of Internal Medicine 16-th ed., McGraw Hill 2005; 1855-1857
5) Frank V. Schiødt, William M. Lee, Toxic and Drug-induced liver disease, Cecil Textbook of Medicine 22-nd ed, Saunders 2004; 911
6) Beers M., Porter R., Jones T, Kaplan M., Nutritional disorders, Mineral deficiency and toxicity, The Merck Manual 18-th ed., Merck Research Laboratories, 2006; 51-52
7) Jacquelyn J. Maher, Inherited, infiltrative, and metabolic disorders involving the liver, Cecil Textbook of Medicine 22-nd ed, Saunders 2004; 931
CONTACT
Prof. Dr. Ion Bruckner
office@srmi.ro
Tel: 021.315.65.11
Editorial Secretary
Dr. Roxana Pioaru
roxana.pioaru@srmi.ro
Secretariat organizatoric
Email: office@srmi.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : 021-3156511
Fax :021-3156537
Departament Comercial
Mihaela Dragomir
Email: mihaela.dragomir@ella.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : +40 753 359 693