Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.5 din luna octombrie 2016

Descarca varianta pdf

Autor

Adriana Gurghean, Ilinca Săvulescu-Fiedler, Roxana Siliște, Raluca Ianula

Titlu articol

COMORBIDITĂȚI CARDIOVASCULARE ÎN BOALA PULMONARĂ CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ

Cuvinte cheie

boală pulmonară cronică, inflamație sistemică, complicații cardiovasculare

Articol

Boala pulmonară cronică obstructivă (BPCO), ea însăși una dintre cele mai importante cauze de deces, este, în același timp, considerată factor de risc independent pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară(1).
BPCO se caracterizează prin prezența unui răspuns inflamator local la substanțele inhalate, dar, pe lângă modificările locale, în BPCO sunt descrise și efecte sistemice ce persistă și după controlul factorilor etiologici. Astfel, pacienții cu BPCO au un nivel circulator crescut al markerilor inflamatori, ceea ce sugerează prezența inflamației sistemice. Deși legătura cauză-efect nu este întru totul clară, inflamația sistemică este considerată suportul principal al afectării cardiovasculare în BPCO(2,3).
Între markerii inflamatori prezenți în BPCO, tumor necrosis factor α TNFα) pare a avea rolul principal în procesul inflamator local și sistemic, fiind implicat și în alte manifestări clinice asociate BPCO, cum sunt disfuncția musculaturii scheletice, osteoporoza și diabetul zaharat de tip 2, alături de manifestările cardiovasculare.

Mecanismele inflamatorii în boala pulmonară cronică obstructivă

Procesul inflamator cronic în BPCO declanșeaza modificări complexe locale, atât la nivelul parenchimului pulmonar emfizem), cât și la nivelul arborelui bronșic (bronșita cronică). Pe lângă aceasta, exacerbările declanșate de obicei de infecții virale și/sau bacteriene contribuie la accentuarea procesului inflamator. Odată instalată, inflamația persistă și progresează și după dispariția factorului declanșator. Mecanismele autoperpetuării procesului inflamator sunt incomplet cunoscute, dar se apreciază că autoimunitatea, o serie de metale grele rezultate din fumul de țigară și infecțiile cronice bacteriene joacă un rol important(4).

Celulele inflamatorii în boala cronică obstructivă pulmonară

Răspunsul inflamator pulmonar se caracterizează prin creșterea numărului de macrofage, neutrofile și limfocite T, dar și printr-o creștere importantă a concentrației de citokine proinflamatorii, în mod similar cu modificările observate în circulația sistemică.
Macrofagele au un rol special în patogenia BPCO, fiind prezente în număr mare în căile respiratorii și în parenchimul pulmonar. Ele eliberează mediatori ai inflamației, chemokine, proteaze și specii reactive de oxigen. Sunt heterogene și au roluri funcționale diferite în diferite organe(5). Funcția lor de fagocitoză pentru bacterii este mult redusă la pacienții cu BPCO, ceea ce explică procesul de colonizare cronică în arborele bronșic și, deci, inflamația cronică(6).
Neutrofilele au rol mai ales în exacerbările BPCO și sunt o sursă importantă de proteaze și specii reactive de oxigen.
Foliculii limfocitari ce apar în evoluția BPCO la nivelul căilor respiratorii mici sunt formați din celule de tip B și T, dar limfocitele T sunt întâlnite și în parenchimul pulmonar, în special celulele de tip CD8+ și CD4+. Citokinele eliberate de celulele TH, precum citokina IL-7, au fost găsite în concentrație mare în țesutul pulmonar, la bolnavii cu BPCO în stadii avansate de boală(7).
În procesul inflamator din BPCO sunt implicate și alte celule inflamatorii, precum eozinofilele, celulele mastocitare și dendritice. Eozinofilele(8) și celulele mastocitare sunt asociate cu coexistența astmului bronșic(9), iar celulele dendritice activate sunt un marker al severității bolii pulmonare cronice.

Rolul celulelor pulmonare în procesul inflamator local

Celulele epiteliale, care sunt activate de toxine inhalate sau de diverse microorganisme, au și ele rol în medierea inflamației prin producerea de mediatori ai inflamației de tipul citokinelor, chemokinelor, factorilor de creștere și al speciilor reactive de oxigen. Producerea acestor mediatori este declanșată de activarea receptorilor Toll-like și de receptorii antigenelor limfocitare care, prin intermediul factorului NF-kβ și al activatorilor transcripționali, conduc la eliberarea de mediatori. Între mediatorii eliberați de macrofage și neutrofile, TNFα și interferon gamma IFN-γ se asociază cu inflamația activă.
Speciile reactive de oxigen (ROS) sunt implicate în declanșarea stresului oxidativ, ce face parte din procesul patogenic al BPCO. Macrofagele, neutrofilele și celulele epiteliale produc ROS în exces, în timp ce substanțele antioxidante ce contrabalansează efectele lor (superoxid dismutaza, glutationul, catalaza), sunt produse în cantitate redusă(10). ROS au o serie de efecte proinflamatorii(11), ca de exemplu inhibarea activității sirtuin-1, un factor cu rol important în reparația tisulară(12), sau activarea factorilor de creștere, cu alterarea structurii ADN.
Proteazele (elastază, metaloproteinazele matriceale 9 și 12), ce sunt eliberate de neutrofile și macrofage, sunt și ele implicate în procesul inflamator local, dar și sistemic(13).

Legătura dintre inflamația locală și inflamația sistemică în BPCO

Comorbiditățile cardiovasculare în BPCO (boala cardiacă ischemică, accidentul vascular cerebral) au ca substrat inflamația sistemică persistentă, prin intermediul aterosclerozei sistemice. Mai mulți markeri ai inflamației, care sunt predictori independenți pentru complicații cardiovasculare și mortalitate cardiovasculară crescută (precum proteina C reactivă CRP), fibrinogenul, interleukina 6 (IL-6) au niveluri crescute la pacientul cu BPCO, în mod special în timpul exacerbărilor(14,15). Infecțiile acute cresc susceptibilitatea pentru complicații majore cardiovasculare și pentru mortalitatea cardiovasculară(16).
Inflamația sistemică a fost dovedită în studii ce au comparat bolnavii cu BPCO cu fumătorii fără BPCO prin prezența nivelurilor crescute circulatorii ale mediatorilor specifici răspunsului inflamator și imun. Markerii inflamatori (CRP, fibrinogen, IL-6, 8, TNFα) s-au corelat cu un risc de 2-4 ori mai mare de apariție a comorbidităților în BPCO, inclusiv afectare cardiovasculară. Nu se cunoaște încă cu exactitate dacă acești mediatori sunt produși în circulația sistemică sau dacă ei ajung în circulație de la nivel pulmonar(17,18).
Interrelația inflamație sistemică - inflamație locală la nivel pulmonar este susținută de circulația proteinelor de la nivel sistemic către plămân și invers. Gorin și colaboratorii au demonstrat experimental că proteinele prezente în lavajul alveolar și în plasmă ajung în spațiul alveolar printr-un proces de difuziune liberă la nivelul interstițiului, fiind, în mod normal, împiedicat de membrana epitelială(19). Albumina marcată sau α1-antitripsina injectate în circulația periferică, sunt prezente și în secrețiile pulmonare(20). Concentrația de proteine în secrețiile pulmonare depinde de concentrația plasmatică și de dimensiunile proteinelor, ceea ce indică prezența unui proces de filtrare ce va fi facilitat de inflamație, prin creșterea permeabilității epiteliale(21). Circulația inversă a proteinelor, dinspre suprafața plămânului spre circulația sangvină a fost și ea demonstrată prin mai multe studii experimentale.
Inhalarea de substanțe toxice, poluanți atmosferici poate, de asemenea, declanșa un răspuns inflamator sistemic prin intermediul macrofagelor alveolare care, prin interacțiunea cu particulele atmosferice, își cresc activitatea fagocitară, producția de radicali liberi și de mediatori ai inflamației care se regăsesc în foarte mare măsură la nivel sistemic. Ele fac, astfel, legătura dintre inflamația locală și reacția inflamatorie sistemică(22).
Legătura dintre inflamația sistemică indusă de particulele atmosferice inhalate și progresia aterosclerozei, dovedită și ea experimental, pare a fi proporțională cu numărul de macrofage alveolare ce fagocitează aceste particule. În plus, s-a demonstrat, atât la animale, cât și la subiecți umani, că particulele fine inhalate se pot transloca din plămân în circulație, unde declanșează un răspuns sistemic(23).
Dovezile indirecte în ce privește legătura dintre răspunsul inflamator local, pulmonar și cel sistemic constau în modificări ale celulelor inflamatorii circulante, chemotaxie exagerată, expresie anormală a neutrofilelor și moleculelor de adeziune, producție crescută de specii reactive de oxigen la nivelul neutrofilelor(24,25). Monocitele activate la nivel pulmonar eliberează chemokine ce stimulează expresia receptorilor CD43 și CD11b de la nivelul monocitelor circulante, implicate în ateroscleroză accelerată(26). De asemenea, nivelul crescut al IL-6 în BPCO stimulează producția CRP la nivel hepatic și, deci, a CRP circulant, ce este legat de capacitatea de efort, indexul de masă corporală și afectarea cardiovasculară și reprezintă, astfel, legătura între modificările patologice de la nivel pulmonar și modificările sistemice(27).

Boala cardiovasculară la pacientul pulmonar cronic

Diagnosticul de boală pulmonară cronică obstructivă se asociază cu un risc crescut de afectare cardiacă și vasculară, dar și de mortalitate prin boala cardiovasculară(28,29). Se apreciază că cea mai importantă cauză de morbi-mortalitate la pacientul cu BPCO ușoară-moderată, este boala cardiovasculară, însă în ce privește formele severe de boală pulmonară, datele privind mortalitatea prin complicații cardiovasculare sunt mai puțin clare. În ce privește frecvența internărilor, complicațiile cardiovasculare (ischemie miocardică, accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă) reprezintă principalul motiv de spitalizare la pacientul cu BPCO (de 2-3 ori mai mare), comparativ cu cel fără boală pulmonară cronică.
Pe lângă factorii de risc comuni celor două afecțiuni, inflamația pulmonară este considerată factor de risc independent pentru afectare cardiovasculară, prin rolul pe care îl are în patogenia aterosclerozei. Celulele inflamatorii și imune (macrofage și celule T) circulante sunt o componentă importantă a plăcii de aterom, pe care o infiltrează, crescându-i vulnerabilitatea la fisură și ruptură, contribuind astfel la tromboza acută(30,31). Dintre citokinele implicate în acest proces, cele mai importante sunt TNF-α, IL-1, Il-6 și IFN-γ.

Boala cardiacă ischemică la pacientul cu BPCO

Răspunsul inflamator sistemic este cauza cea mai importantă de disfuncție vasculară în BPCO, prin alterarea funcției endoteliale. Creșterea permeabilității endoteliale este consecința acțiunii citokinelor proinflamatorii eliberate de macrofage și celulele T. Pe lângă aceasta, activarea stresului oxidativ stimulează vasoconstricția și scade producția de oxid nitric.
Pe de altă parte, inflamația prezentă în BPCO crește activitatea protrombotică, prin creșterea nivelului de factor VII activat, factor tisular și complex trombină-antitrombină, iar hipoxemia se asociază cu un nivel crescut al IL-6 și protrombinei.
Studiile au arătat că exacerbările BPCO și infecțiile respiratorii se asociază cu creșterea biomarkerilor cardiaci N terminal pro-brain natriuretic peptide - NT-proBP și troponină), corelate la rândul lor cu concentrația serică a CRP și cu nivelul IL-8 din spută, precum și cu rigiditatea arterială, măsurată prin viteza de propagare a undei pulsului în aortă(32).
Riscul de apariție a bolii cardiace ischemice (angină stabilă, sindroame coronariene acute) și mortalitatea cardiovasculară sunt semnificativ crescute la pacienții cu BPCO și legate de severitatea obstrucției bronșice. Reducerea cu 10% a volumului expirator forțat se asociază cu creșterea mortalității cardiovasculare cu 28% și cu o creștere a evenimentelor ischemice miocardice nefatale cu 20%(33). Exacerbările infecțioase, caracterizate prin status inflamator acut, se asociază cu creșterea incidenței sindroamelor coronariene acute. La acești pacienți s-au observat niveluri crescute ale troponinei serice, în mod special în timpul exacerbărilor, asociate cu un nivel crescut al neutrofilelor serice, ceea ce sugerează componenta inflamatorie importantă.

Boala tromboembolică venoasă în BPCO

Boala pulmonară cronică obstructivă este considerată factor de risc crescut pentru accidente tromboembolice, în special tromboembolism pulmonar (prevalența tromboembolismului pulmonar este de 25-30% la pacienții cu BPCO spitalizați), mai ales în timpul exacerbărilor.
BPCO se asociază cu status procoagulant prin prezența unui nivel crescut al fibrinogenului și factorului XIII seric și printr-o activitate crescută procoagulantă a factorului tisular circulant, legate de inflamația locală și sistemică caracteristice BPCO.
După stratificarea BPCO în stadii de severitate și a evenimentelor tromboembolice venoase în funcție de modalitatea de prezentare clinică (tromboză venoasă profundă, tromboembolism pulmonar), în funcție de factorii declanșatori, datele din studii au arătat că pacienții cu BPCO în stadiile III și IV de boală au un risc dublu de tromboembolism venos secundar.
Din punct de vedere clinic, la pacienții cu dispnee agravată, diagnosticul diferențial între exacerbarea BPCO și tromboembolismul pulmonar este dificil, dar extrem de important pentru instituirea unui tratament adecvat. În plus, date fiind implicațiile prognostice ale complicațiilor cardiovasculare la acești pacienți, o problemă importantă, pentru care nu există încă un raspuns clar, este aceea a necesității/obligativității unui tratament antiagregant plachetar/anticoagulant/antiinflamator profilactic în această situație. De asemenea, nu există încă recomandări clare în ce privește durata tratamentului anticoagulant după un eveniment tromboembolic venos.

Hipertensiunea arterială pulmonară în BPCO

Hipertensiunea arterială pulmonară în BPCO este consecința remodelării vasculare, a disfuncției endoteliale vasculare pulmonare și a statusului protrombotic. Hipoxemia are rolul cel mai important în apariția hipertensiunii arteriale pulmonare(34). Relația dintre inflamația din BPCO și hipertensiunea pulmonară este mai puțin clară decât pentru celelalte comorbidități cardiovasculare, dar studiile au arătat prezența infiltratelor cu celule T CD8+ în pereții arterelor pulmonare și au demonstrat niveluri crescute ale unor markeri inflamatori (CRP, IL-6, TNF-α).
Hipertensiunea arterială pulmonară, prin modificarile morfologice și funcționale asupra cordului drept (hipertrofia și disfuncția sistolică), sunt considerate factori de risc importanți pentru mortalitate la această categorie de pacienți.

Accidentul vascular cerebral în BPCO

Riscul de accident vascular cerebral este prezent la pacientul cu BPCO, atât în formele stabile de boală, cât și în timpul exacerbărilor(35) și este legat de destabilizarea plăcii de aterom, cu creșterea riscului de ruptură, sub acțiunea macrofagelor activate în contextul inflamației sistemice. Riscul este invers proporțional cu severitatea BPCO și este mai mare la pacienții tineri(36).
Asocierea dintre accidentul vascular cerebral și BPCO este sugerată de riscul crescut aterosclerotic la pacienții cu BPCO sau de factori de risc comuni între cele două afecțiuni.În studiul Rotterdam, au fost analizate 13.115 persoane fără antecedente de accident vascular cerebral. Acestea au fost urmărite din 1990, până în 2008, studiul încheindu-se în 2012. Scopul a fost stabilirea unei relații de asociere între BPCO și diferite tipuri de accident vascular cerebral în populația generală și aprecierea rolului factorilor de risc cardiovasculari și a exacerbărilor asupra acestei asocieri.
BPCO a fost diagnosticată la 1566 persoane și s-a asociat cu accident vascular cerebral de orice tip (ischemic - HR 1,27; 1,02-1,59; hemoragic - HR 1,70; 1,01-2,84), rezultat ce s-a menținut și după ajustarea pentru factorii de risc cardiovascular. Exacerbările BPCO s-au însoțit de o creștere a riscului de accident vascular cerebral ischemic de 6,66 ori (2,42-18,20)(37).

Insuficiența cardiacă în boala pulmonară cronică obstructivă

Insuficiența cardiacă și BPCO coexistă frecvent ca urmare a factorilor de risc comuni (fumat, diabet, obezitate) și a unor mecanisme fiziopatologice în bună măsură comune. Coexistența lor pune probleme de diagnostic și de atitudine terapeutică. Diagnosticul de insuficiență cardiacă în prezența BPCO necesită obiectivarea unor anomalii structurale și funcționale ale cordului stâng, fiind astfel diferită de cordul pulmonar cronic ce presupune, pe de o parte, absența unor anomalii ale cordului stâng, iar pe de altă parte obiectivarea disfuncției cordului drept.
Inflamația sistemică este legatura fiziopatologică între cele două entități. Factorii de risc cardiovasculari și pulmonari creează ceea ce se numește ”continuum-ul cardipulmonar”, prin intermediul inflamației sistemice. Pe lângă aceste mecanisme, există probabil și factori genetici,a caror implicație clinică rămâne a fi stabilită.
Prevalența insuficienței cardiace la pacienții cu BPCO variază foarte mult în datele din literatură, în absența unor studii. Unele raportări sugerează o prevalență de 17% a insuficienței cardiace la pacienții cu boală stabilă și de 20,9% la pacienții ce se prezintă în urgență cu exacerbare BPCO. Invers, prevalența BPCO la pacienții cu insuficiență cardiacă este apreciată în studii între 10-40%.
În ce privește implicațiile prognostice ale insuficienței cardiace la bolnavul cu BPCO, datele din literatură se raportează la un singur studiu, în care prezența insuficienței cardiace s-a asociat cu mortalitate dublă(38). Cu toate acestea, se apreciază că screening-ul pentru insuficiența cardiacă la bonavul cu BPCO este justificat de prevalența crescută a disfuncției sistolice ventriculare stângi în BPCO. Dozarea peptidului natriuretic-BNP și ecocardiografia, împreună, sunt utile în acest demers.
Exacerbările BPCO pun cele mai mari probleme de diagnostic diferențial, în cele două afecțiuni existând suprapuneri importante de semne și simptome. În sprijinul acestui demers vin examenul clinic, istoricul și dozarea BNP, cu valoare predictivă negativă înaltă (valori <50 pg/ml exclud insuficiența cardiacă acută în 96% dintre cazuri), deși BNP poate avea valori crescute și în hipertensiunea pulmonară sau în BPCO stabil, dar la valori mai mici.

Discutii

Legătura cord-plămân este complexă și numai în parte înțeleasă. Inflamația locală persistentă în BPCO se asociază cu inflamație sistemică care, la rândul ei, este responsabilă pentru creșterea marcată a riscului de apariție a afecțiunilor cardiovasculare, în special cele care au ca mecanism ateroscleroza. Cu toate că există numeroase evidențe ale implicării mediatorilor inflamației în legătura dintre BPCO și comorbiditățile ei, mecanismele sunt încă incomplet definite, din cauza absenței unor studii mari prospective. Înțelegerea mai bună a acestor mecanisme și, mai ales, descoperirea factorilor ce contribuie la persistența inflamației în BPCO, ar putea avea implicații terapeutice considerabile în sensul apariției unor noi inhibitori ai inflamației cu efect benefic asupra comorbidităților la bolnavul pulmonar cronic.

Bibliografie
1. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur  Respir J 2006; 28:1245-1257
2. Lahousse L, van den Bouwhuijsen QJA, Loth DW, Joos GF, Hofman A, Witteman JCM, van der Lugt A, Brusselle GG, Stricker BH. Chronic obstructive pulmonary disease and lipid core carotid artery plaques in the elderly: the Rotterdam study. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:58–64.
3. Maclay JD, McAllister DA, Johnston S, Raftis J, McGuinnes C, Deans A, Newby DE, Mills NL, MacNee W. Increased platelet activation in patients with stable and acute exacerbation  of COPD. Thorax 2011; 66:769-774.
4. Cosio MG, Saetta M, Agusti A 2009) Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 360:2445–2454.
5. Murray PJ, Wynn TA 2011) Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol 11:723–737
6.  Berenson CS, Garlipp MA, Grove LJ, Maloney J, Sethi S 2006) Impaired phagocytosis of nontypeable Haemophilus influenzae by human alveolar macrophages in chronic obstructive pulmonary disease. J Infect Dis 194:1375–1384.
7. Chang Y, Al-Alwan L, Alshakfa S, Audusseau S, Mogas AK, Chouiali F et al 2014) Upregulation of IL-17A/F from human lung tissue explants with cigarette smoke exposure: implications for COPD. Respir Res 15:145.
8. Eltboli O, Brightling CE 2013) Eosinophils as diagnostic tools in chronic lung disease. Exp Rev Respir Med 7:33–42
9. Erjefalt JS 2014) Mast cells in human airways: the culprit? Eur Respir Rev 23:299–307
10. Rahman I, MacNee W 2012) Antioxidant pharmacological therapies for COPD. Curr Opin Pharmacol 12:256–265.
11. Malhotra D, Thimmulappa R, Navas-Acien A, Sandford A, Elliott M, Singh A et al 2008) Decline in NRF2-regulated antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease lungs due to loss of its positive regulator, DJ-1. Am J Respir Crit Care Med 178:592–604.
12. Nakamaru Y, Vuppusetty C, Wada H, Milne JC, Ito M, Rossios C et al 2009) A protein deacetylase SIRT1 is a negative regulator of metalloproteinase- 9. Faseb J 23:2810–2819.
13. O’Reilly P, Jackson PL, Noerager B, Parker S, Dransfield M, Gaggar A et al 2009) N-alpha-PGP and PGP, potential biomarkers and therapeutic targets for COPD. Respir Res 10:38.
14. Kony S, Zureik M, Driss F, et al. Association of bronchial hyperrresponsiveness and lung function with C-reactive protein CRP): a population based study. Thorax 2004;59:892e6.
15. Wedzicha JA, Seemungal TA, MacCallum PK, et al. Acute exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen
and serum IL-6 levels. Thromb Haemost 2000;84:210e15.
16. Almagro P, Calbo E, Ochoa de Echaguen A, et al. Mortality after hospitalization for
COPD. Chest 2002;121:1441e8.
17. Agusti A 2007) Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease: what we know and what we don’t know but should). Proc Am Thorac Soc 4:522–525.
18. Sevenoaks MJ, Stockley RA 2006) Chronic Obstructive Pulmonary Disease, inflammation and co-morbidity—a common inflammatory phenotype? Respir Res 7:70.
19. Gorin AB, Stuart PA. Differential permeability of endothelial and epithelial barriers to albumin flux. J Appl Physiol 1979;47:1315e24.
20. Stockley RA. Measurement of soluble proteins in lung secretions. Thorax 1984;39:241e7.
21. Stockley RA, Mistry M, Bradwell AR, et al. A study of plasma proteins in the sol phase of sputum from patients with chronic bronchitis. Thorax 1979;34:777e82.
22. Goldsmith CA, Imrich A, Danaee H, et al. Analysis of air pollution particulatemediated oxidant stress in alveolar macrophages. J Toxicol Environ Health 1998;54:529e45.
23. Nemmar A, Hoylaerts MF, Hoet PH, et al. Possible mechanisms of the cardiovascular effects of inhaled particles: systemic translocation and prothrombotic effects. Toxicol Lett 2004;149:243e53.
24. Noguera A, Busquets X, Sauleda J, et al. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulating neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1664e8.
25. Noguera A, Batle S, Miralles C, et al. Enhanced neutrophil response in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001;56:432e7.
26. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115e26.
27. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347:1557e65.
28. Finkelstein J, Cha E, Scharf SM 2009) Chronic obstructive pulmonary disease as an independent risk factor for cardiovascular morbidity. Int J Chron Obstruct Pulm Dis 4:337–349.
29. Sidney S, Sorel M, Quesenberry CP Jr, DeLuise C, Lanes S, Eisner MD 2005) COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program. Chest 128:2068–2075.
30. Hansson GK 2005) Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. New Engl J Med 352:1685–1695.
31. Libby P, Tabas I, Fredman G, Fisher EA 2014) Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes. Circ Res 114:1867–1879.
32. Patel AR, Kowlessar BS, Donaldson GC, Mackay AJ, Singh R, George SN et al 2013) Cardiovascular risk, myocardial injury, and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 188:1091–1099.
33. Sin DD, Man SF 2005) Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. Proc Am Thorac Soc 2:8–11.
34. Sakao S, Voelkel NF, Tatsumi K 2014) The vascular bed in COPD: pulmonary hypertension and pulmonary vascular alterations. Eur Respir Rev 23:350–355.
35. Tamagawa E, van Eeden SF 2006) Impaired lung function and risk for stroke: role of the systemic inflammation response? Chest 130:1631–1633.
36. Feary JR, Rodrigues LC, Smith CJ, Hubbard RB, Gibson JE 2010) Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke: a comprehensive analysis using data from primary care. Thorax 65:956–962.
37. Marileen LP Portegies, Lies Lahousse, Guy F Joos, Albert Hofman, Peter J Koudstaal, Bruno H Stricker, Guy G Brusselle, M. Arfan Ikram. Chronic Obstructive Pulmonary Disease and the Risk of Stroke. The Rotterdam Study.  AJRCCM, vol 193, issue 3 2016); 251:258.
38. Boudestein LC, Rutten FH, Cramer MJ, Lammers JW, Hoes AW. The impact of concurrent heart failure on prognosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Heart Fail 2009;11:1182 –1188.