Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.4 din luna august 2016
Autor Gheorghe Şerpoi
Titlu articolANOMALII ENDOCRINE GENERATE DE IMUNOTERAPIE ŞI DE TERAPIILE MOLECULARE ŢINTITE
Cuvinte cheietoxicitate endocrină, interferoni, anticorpi monoclonali, inhibitori ai punctelor de control, terapii ţintite
Articol
Dacă în urmă cu 60 de ani erau cunoscute doar efectele endocrine nedorite importante determinate de terapiile sistemice cu corticosteroizi, săruri de litiu şi amiodaronă, după anul 1986, odată cu introducerea în oncologie a terapiei cu interferon alfa (IFNα), efectele adverse endocrine au fost tot mai frecvent raportate. Fie că este vorba de imunoterapie anti-neoplazică, de imunomodulatori anti-reumatici sau de terapii moleculare ţintite, toate aceste medicamente se folosesc tot mai mult în practica medicală, iar volumul în care se utilizează va creşte substanţial odată cu aprobarea şi introducerea medicamentelor biosimilare (mult mai accesibile financiar). În consecinţă, vor deveni obişnuite situaţiile în care, oncologul, spre exemplu, va solicita sprijinul endocrinologului, iar acesta din urmă va trebui să ştie ce să caute şi cum să trateze( ).
Sinteza practică prezentată aici descrie principalele endocrinopatii care pot să survină în timpul tratamentelor imunologice moderne şi a terapiilor moleculare ţintite. Am sistematizat anomaliile endocrine care pot să apără în funcţie de categoria terapeutică, însă lista este departe de a fi închisă, domeniul fiind în continuă expansiune. Am inclus în această sinteză practică materialele cele mai relevante apărute pe [MEDLINE/PubMed] în perioada ianuarie 2000 - martie 2016, chiar dacă în studiul subiectelor am avut în vedere şi articole publicate înainte de anul 2000. Căutarea pe [MEDLINE/PubMed] s-a efectuat după următoarele chei bazale de căutare: [toxicitate endocrină]+[interferoni]; [toxicitate endocrină]+[imunoterapie]; [toxicitate endocrină]+[inhibitori ai punctelor de control]; [toxicitate endocrină]+[terapie moleculară ţintită].
Prezentarea efectelor adverse endocrine este făcută după următorul model:
a. Categoria terapeutică, preparate şi domenii de utilizare (tabelul 1, tabelul 2, tabelul 3, tabelul 4).
b. Ce efecte endocrine pot induce şi de ce, cum evoluează şi cum se tratează?
c. Cum se monitorizează pacienţii pentru depistarea anomaliilor endocrine?
În conceperea recomandărilor de tratament şi de monitorizare, s-au analizat datele din studii observaţionale şi din raportări de cazuri clinice - calitatea dovezilor medicale care stau la baza recomandărilor este încadrată în clasa joasă-medie.
.jpg)
.jpg)
Interferoni (IFN) şi citokine
Tiroidopatia citokin-indusă. Disfuncţia tiroidiană la bolnavii trataţi cu citokine - interferoni (IFN) sau intereleukină (IL-2) apare în 8-32% dintre cazuri, de regulă în primele 3-12 luni de la începerea terapiei, dar uneori şi după finalizarea curei. Tiroidopatia descoperită în timpul tratamentului cu citokine nu reprezintă o indicaţie de suspendare a terapiei (cu rare excepţii).
Disfuncţiile tiroidiene citokin-induse sunt mai frecvente în cazul tratamentelor cu IFN-α pentru hepatită cronică cu VHC decât în cazul tratamentelor cu IFN pentru neoplazii sau pentru scleroză multiplă. În hepatita C este mai greu de precizat pentru o anume anomalie endocrină descoperită dacă este efect advers al terapiei cu IFN sau este o asociere autoimună obişnuită în evoluţia infecţiei cu VHC; se estimează că aproximativ 20% dintre pacienţii cu hepatită C au autoanticorpi anti-tiroidieni circulanţi înainte de a primi tratament cu IFN-α. În hepatitia B prevalenţa autoanticorpilor înainte de începerea tratamentului cu IFN este mult mai mică, iar incidenţa disfuncţiei tiroidiene în timpul tratamentului este de doar 2-4%.
În melanomul malign, tratamentul cu IFNα-2b conduce la apariţia disfuncţiei tiroidiene la un procent important de pacienţi, estimat în diverse studii între 10-35%. Probabilitatea de apariţie este, la fel ca şi în hepatita C, mai mare la cei cu afecţiuni autoimune preexistente sau autoanticorpi anti-tiroidieni prezenţi înainte de tratament.
Tratamentul cu IFN-β în scleroza multiplă asociază tiroidopatie autoimună la un procent mai mic de pacienţi - 8% cu disfuncţie tiroidiană şi 13% cu autoanticorpi anti-tiroidieni - dintr-un grup de 156 de bolnavi cu scleroză multiplă trataţi pentru 12 luni cu IFN-β-1b; frecvenţa de apariţie nu s-a corelat cu preexistenţa autoanticorpilor anti-tiroidieni înainte de tratament( ).
Tiroidopatia autoimună este principala anomalie endocrină care apare în cursul tratamentului cu IL-2, în 10-50% dintre cazuri. Se manifestă în primul rând prin hipotiroidism, dar sunt posibile şi tiroidită bifazică şi tireotoxicoză. Incidenţa disfuncţiei tiroidiene este mai mare în cazul terapiilor citokinice combinate - IFN + IL-2, unde poate să ajungă până la 50%. În tratamentul cu IL-2, hipotiroidismul survine de obicei la 4-17 săptămâni de la începutul tratamentului; poate fi reversibil după întreruperea tratamentului. Pentru depistarea hipotiroidismului indus de IL-2 se recomandă ca, înainte de tratament, să se efectueze TSH, care, dacă este normal, se va repeta trimestrial.
Anomaliile tiroidiene asociate tratamentului cu IFN sunt: creşterea asimptomatică a titrurilor autoanticorpilor antitiroidieni, hipotiroidismul, hipertiroidismul, tiroidita bifazică, modificarea artefactuală a testelor tiroidiene de laborator.
Creşterea asimptomatică a titrurilor autoanticorpilor anti-tiroidieni este cea mai frecventă anomalie endocrină găsită la bolnavii trataţi cu IFN. Trebuie avut în vedere că autoanticorpii anti-tiroidieni sunt prezenţi frecvent în populaţia generală: la 15-16% dintre femei şi la 1,5-3% dintre bărbaţi. Pacienţii trataţi cu IFN care au autoanticorpi anti-tiroidieni au o probabilitate de 60-70% de a dezvolta disfuncţie tiroidană clinic evidentă.
Hipotiroidismul asociat tratamentului cu IFN apare prin două mecanisme:
1. tiroidită cronică autoimună, cu titruri crescute de autoanticorpi anti-tiroid-peroxidază (anti-TPO) şi/sau anti-tiroglobulină (TgAb);
2. tiroidită distructivă non-autoimună, în faza a 2-a de evoluţie( ). Riscul de hipotiroidism cu IFN este estimat la 2-20%, de 4-10 ori mai mare la cei care au autoanticorpi anti-tiroidieni prezenţi. Hipotiroidismul debutează mai frecvent în primele 4 luni de la începerea IFN şi este persistent la 60-65%. Diagnosticul este pus prin găsirea unor nivele crescute de TSH (TSH >10 uUI/ml sau TSH între 4-10 uUI/ml, în hipotiroidismul subclinic). În cazul în care TSH este peste 10 uUI/ml indicaţia de substituţie cu tiroxină este indiscutabilă, iar tratamentul aduce ameliorări subiective.
Hipertiroidismul. Hipertiroidismul asociat terapiei cu IFN apare în două variante:
1. sub formă persistentă, prin boală Graves-Basedow - 20-25% din cazurile de tireotoxicoză citokin-indusă; în boala Graves-Basedow este caracteristică apariţia autoanticorpilor stimulatori anti-receptor de TSH (TSI sau TRAb);
2. sub formă tranzitorie, ca primă fază în evoluţia tiroiditei distructive-75-80% dintre cazurile de tireotoxicoză citokin-indusă. Diagnosticul tireotoxicozei este pus de găsirea TSH scăzut şi a tiroxinei libere (FT4) crescută. Tipul disfuncţiei tiroidiene autoimune care apare la un bolnav tratat cu IFN este în mare măsură dependent de preexistenţa afectării autoimune sub-clinice, definită de prezenţa autoanticorpilor antitiroidieni: cei care au autoanticorpi anti-tiroidieni înainte de tratament fac boală Graves sau agravări de tiroidită Hashimoto, în timp ce subiecţii care nu au aceşti autoanticorpi fac mai degrabă tiroidită, autoimună sau distructivă. Hipertiroidismul Graves necesită tratament cu anti-tiroidiene de sinteză (ATS) şi nu se remite după suspendarea terapiei cu IFN, terapia tireostatică fiind de regulă necesară pentru perioade lungi de timp, iar recidivele sunt frecvente după suspendarea ATS. Uneori, statusul funcţional poate fi dificil de stabilizat, caz în care se recomandă suspendarea terapiei cu IFN sau apelarea la o terapie radicală: radioiod sau tiroidectomie. Se are în vedere că dozele mari de anti-tiroidiene de sinteză au riscul efectelor adverse hepatice şi hematologice, aspect important dacă IFN este administrat pentru hepatită C sau afecţiune hematologică.
Tiroidita subacută distructivă se caracterizează prin două faze funcţionale: prima cu tireotoxicoză tranzitorie, urmată de o a doua fază cu hipotiroidism, post-distrucție a ţesutului tiroidian. Faza de tireotoxicoză survine în primele săptămâni de la începerea IFN, fiind legată de apariţia cam în acelaşi timp a auto-anticorpilor, mai ales a TgAb. Excesul hormonilor tiroideni în circulaţie este determinat de distrugerea foliculilor tiroidieni şi eliberarea hormonilor stocaţi, la fel ca şi în alte forme de tiroidită subacută. Tireotoxicoză care apare este de regulă uşoară: TSH-sub normal, FT4 - crescut şi FT3 - uşor crescut sau normal. Se tratează doar cu beta-blocante pentru controlul manifestărilor adrenergice (cardiace şi nervoase). Se remite spontan în câteva săptămâni după finalizarea terapiei cu IFN, acest tip de tireotoxicoză nefiind o indicaţie pentru suspendarea terapiei cu citokine. Epuizarea rezervelor tiroidiene va fi urmată de hipotiroidism, pe măsură ce hormonii circulanţi scad în concentraţie. Cazurile care vor evolua cu hipotiroidism permanent vor avea concentraţii tot mai mari ale TgAb. Tiroidita distructivă apare mai frecvent după terapii citokinice cu potenţă crescută, mai frecvent după IFN-α con-1 decât după IFN-α1.
Rezultate aberante la testele tiroidiene. O problemă particulară în tratamentul cu citokine o reprezintă creşterea artefactuală a FT4, care impune pe de o parte atenţie în interpretarea statusului funcţional tiroidian şi, pe de altă parte, precauţii în tehnica de laborator.
Alte tulburări endocrine citokin-induse. Pe lângă bine-cunoscuta tiroidopatie, tratamentul cu IFN poate să inducă şi alte anomalii endocrine, cu o incidenţă mai scăzută, dar care uneori pot fi foarte importante în decizia de continuare sau întrerupere a tratamentului( ).
Hiperglicemia şi diabetul zaharat sau agravarea diabetului pre-existent. Există raportări de cazuri de diabet zaharat de tip 1 apărut în timpul tratamentului cu IFN, dar la majoritatea preexistau anticorpi anti-glutamat decarboxilază (anti-GAD) înainte de tratament.
Hipertrigliceridemia apare izolată, fără creştere concomitentă a colesterolemiei, de obicei în terapiile de durată cu IFN. Se tratează dietetic şi farmacologic. Tratamentul cu IFN trebuie întrerupt la bolnavii care fac pancreatită acută secundară hipertrigliceridemiei.
Disfuncţia adrenală izolată. Apariţia de anticorpi anti-21-hidroxilază a fost raportată la 4,8% dintre bolnavii cu hepatită C trataţi cu IFN, dar fără cazuri de insuficienţă corticosuprarenală primară. IFN are şi efecte directe asupra funcţionalităţii axei hipofiză-suprarenale: stimulează secreţia de ACTH (şi secundar de cortizol).
Scăderea libidoului şi/sau disfuncţia erectilă au fost raportate cu frecvenţe mici şi nu este evident mecanismul prin care apar - efect direct al IFN pe secreţia testiculară sau inhibiţia citokin-indusă, prin IFN sau prin boala de fond - a funcţionalităţii axei hipofizo-testiculare.
Cum se monitorizează pacienţii trataţi cu IFN pentru depistarea anomaliilor endocrine?
În timpul tratamentului cu IFN, ritmul de repetare a testelor tiroidiene funcţionale depinde de:
a. afecţiunea pentru care se administrează tratamentul (mai frecvent în afecţiuni cu incidenţă mare a anomaliilor endocrine citokin-induse, cum ar fi hepatita C sau melanomul, mai rar în hepatita B sau scleroza multiplă) și existența auto-anticorpilor la testarea iniţială. Rezumând ghidurile existente( )şi bazat pe practică, se recomandă urmatoarea schemă de monitorizare:
Pentru pacienţii cu eutiroidism bazal. La bolnavii trataţi pentru hepatită C sau melanom, dacă la momentul inițial au autoanticorpi prezenţi, repetă testele TSH şi FT4 la fiecare 2 luni atâta timp cât durează tratamentul cu citokine; dacă bazal nu au auto-anticorpi prezenţi, repetă TSH, FT4, anti-TPO, TgAb la 6 luni. La bolnavii trataţi pentru hepatită B sau scleroză multiplă, dacă bazal au auto-anticorpi prezenţi, repetă testele TSH şi FT4 la fiecare 4 luni atâta timp cât durează tratamentul; dacă bazal nu au autoanticorpi, repetă TSH, FT4, anti-TPO, TgAb la 12 luni.
Pentru pacienţii cu hipotiroidism bazal, se începe tratamentul cu tiroxină. Ritmul de monitorizare cu TSH şi FT4 este la 2 luni în primele 6 luni şi trimestrial în continuare, atâta timp cât durează tratamentul cu citokine. După finalizarea tratamentului cu citokine, monitorizarea substituţiei tiroidiene se va face la 6-12 luni.
Pentru pacienţii cu hipertiroidism bazal se efectuează, pe lângă testele TSH, FT4 şi FT3, şi măsurarea de autoanticorpi anti-receptor de TSH (TRAb) şi ecografia tiroidană cu Doppler. Se amână terapia cu citokine până când se rezolvă tireotoxicoză. Pentru tireotoxicozele apărute în timpul tratamentului, monitorizarea funcţională cu TSH, FT4, FT3 este la 4-8 săptămâni.
Imunomodulatori țintiți
Talidomida şi lenalidomida. Disfuncţia tiroidiană este principala anomalie endocrină asociată acestor terapii, rezultând din acţiunea lor antiangiogenică - produc tiroidopatie printr-un mecanism vascular, de tip tiroidită ischemică. Tratamentul cu talidomidă în mielomul multiplu determină apariţia hipotiroidismului subclinic la 20% şi a hipotiroidismului primar clinic- manifest la 7% dintre subiecţi( ). În decursul tratamentului cu lenalidomidă, incidenţa hipotiroidismului este mai mică - 5-10%. Hipotiroidismul apare între lunile 1-6 de tratament cu talidomidă sau lenalidomidă. Se recomandă măsurarea TSH şi FT4 înainte de începerea tratamentului şi, ulterior, trimestrial( ).
Anticorpi anti-CD 20: tositumomab. Hipotiroidismul primar generat de tositumomab este consecinţa concentrării I131 în tiroidă. Incidenţă este 12– 4%, deficitul tiroidian apărând de regulă târziu, după 2-6 ani de la tratament. Prevenţia se face, ca şi în alte cazuri de expunere la iod radioactiv, prin administrarea de iodură de potasiu (soluţie Lugol 24 picături de 3 ori/zi sau soluţie suprasaturată de iodură de potasiu 4 picături de 3 ori/zi); administrarea de iod se începe cu 24 de ore înainte de administrarea de tositumomab şi continuă încă 2 săptămâni. Se monitorizează cu TSH înainte de tratament şi în continuare la fiecare 6 luni.
Bexaroten. Este un agonist selectiv al receptorului nuclear X-retinoid (RXR) care produce frecvent hipotiroidism secundar (hipofizar). Hipotiroidismul central indus de bexaroten apare cu o frecvenţă crescută - 90% - deoarece bexaroten inhibă sinteza de TSH din tirotrofele hipofizare (inhibă gena care codifică subunitatea-β a TSH) şi, în plus, alterează metabolismul hormonilor tiroidieni, prin stimularea metabolizării pe calea non-deiodinazelor. Tabloul biochimic întâlnit este T4 scăzut cu TSH normal-scăzut. Scăderea TSH survine în primele ore-zile de la iniţierea terapiei şi este complet reversibilă după suspendarea tratamentului cu bexaroten. Tratamentul hipotiroidismului indus de bexaroten se face cu tiroxină în doze zilnice net superioare celor folosite în terapia hipotiroidismului. Standardul este ca să se anticipeze hipotiroidismul şi să se administreze la toţi bolnavii care urmează să facă tratament cu bexaroten 1,6 ug tiroxină/kgc/24 h, iar monitorizarea să se facă prin măsurarea FT4 la 2 luni, menţinut în palierul 1-1,5 ng/dl (NB! Măsurarea TSH nu este de utilitate în monitorizarea hipotiroidismului central).
Inhibitori ai punctelor de control
Endocrinopatiile induse de anticorpi monoclonali (mAb) sunt frecvente în terapiile cu “mAb” anti-antigen-4 de pe limfocitele T citotoxice CD152 (anti-CTLA-4), fiind raportate la aproximativ 10% dintre pacienţi( ) şi mai puţin frecvente în tratamentele cu anti-PD-1/PD-L1. Explicaţia este legată de mecanismul de acţiune al acestor agenţi care cresc activitatea imună a organismului pentru a întări capacitatea de luptă anti neoplazică, dar, în acelaşi timp, expun şi la riscul efectelor adverse de cauză imunologică (immune-related adverse events - IRAE), inclusiv endocrine: hipofizită, hipotiroidism, hipertiroidism, tiroidită distructivă, insuficienţă corticosuprarenală( ).
Hipofizită şi hipopituitarism “mAb”-induse. Tratamentul cu Ipilimumab la bolnavii cu melanom malign sau cu cancer cu celule renale a fost asociat cu apariţia hipofizitei limfocitare care s-a înregistrat, în cel mai mare trial cu ipilimumab, la 4,5% dintre pacienţi( ). Incidenţă mai mare de apariţie a hipofizitei a fost raportată când s-a asociat ipilimumab cu bevacizumab sau cu anumite vaccinuri antineoplazice, dar nu şi când ipilimumab a fost asociat cu chimioterapie citotoxică sau cu radioterapie. Tremelimumab induce hipofizită cu o frecvenţă mai mică, estimată la 0,4-5% dintre pacienţi. În cazul tratamentului cu anti-PD1/PD-L1, incidenţa hipofizitei este estimată la 1-6%, posibil mai mare în cazul terapiilor combinate( ). Hipofizita, cunoscută sub forma clasică de hipofizită limfocitară, era până la introducerea terapiilor cu inhibitori ai punctelor de control o afecţiune foarte rară, dar expansiunea acestor terapii antineoplazice a făcut ca această afectare imunologică a hipofizei să devină semnificativ mai frecventă. Interesant din punct de vedere epidemiologic este că hipofizita mAb-indusă apare mai ales la bărbaţi, spre deosebire de hipofizita limfocitară, net mai frecventă la femei.
Hipofizita debutează insidios şi poate fi diagnosticată precoce doar prin efectuarea de teste de laborator: prolactină; TH + FT4; ACTH + cortizol; LH/FSH + testosteron; IGF-1. Trebuie avut în vedere că bolnavii oncologici pot avea teste hormonale modificate prin multiple mecanisme nespecifice: hipogonadism indus de boala cronică, sindromul eutiroidianului bolnav ș.a. În studiile cu ipilimumab, hipofizita a fost diagnosticată în medie după 11 săptămâni de tratament, riscul fiind corelat pozitiv cu doza de ipilimumab, dar independent de tipul de neoplazie pentru care s-a făcut tratamentul. Sunt posibile și cazuri de hipofizită mAb-indusă cu debut tardiv, chiar şi după 12 luni. Simptomele care pot fi întâlnite: fatigabilitate, cefalee, mialgii, hipotensiune ortostatică, confuzie, hipomnezie, inapetenţă, frilozitate, scăderea libidoului sau disfuncţie erectilă. Mai rar comparativ cu hipofizita limfocitară clasică, pot fi prezente manifestările clinice de compresie neuro-oftalmică. La examenul MRI-hipofizar, care trebuie cerut la cea mai mică suspiciune de hipofizită, se constată mărirea hipofizei (cu până la 60-100% faţă de volumul bazal), creşterea diametrului sagital hipofizar, îngroşarea tijei hipfizare. Chiar dacă examenul MRI hipofizar este normal, diagnosticul endocrin de hipofizită este urmat de suspendarea terapiei cu “mAb” şi iniţierea terapiilor de substituţie:
tiroxină liberă + TSH normal sau scăzut indică hipotiroidism central, care va fi corectat cu tiroxină; monitorizarea terapiei se face cu FT4; refacerea funcţionalităţii axei hipofizo-tiroidiene a fost raportată la 37-50% dintre cazuri;
cortizol scăzut + ACTH inadecvat-normal indică hipocorticism secundar, care se va corecta cu glucocorticoizi; monitorizarea terapiei este făcută mai ales clinic. Toate studiile care au raportat hipofizită CTLA-4-indusă au găsit afectate axele hipofizo-tiroidiană şi adrenală.
hormoni sexuali scăzuţi + gonadotropi normali - scăzuţi indică hipogonadism hipogonadotrop, care va fi tratat în funcţie de contextul clinic prin substituţie gonadică; majoritatea bărbaţilor care au făcut hipofizită au fost găsiţi şi cu hipogonadism hipogonadotrop (85-90%); refacerea funcţiei gonadice a fost raportată la 57% dintre cazuri.
După retragerea mAb şi iniţierea corticoterapiei şi a substituţiei tiroidiene (eventual şi a celei gonadice) manifestările clinice dispar în câteva zile. Nu s-a stabilit încă dacă eventuala corticoterapie farmacologică “profilactică” ar reduce riscul de apariţie a hipofizitei mAb-indusă. Dacă diagnosticul de hipofizită a fost pus precoce, în faza de mărire hipofizară (care poate evolua cu edem hipofizar şi cefalee), atunci este benefică corticoterapia farmacologică cu doze mari, de preferat în perfuzie intravenoasă cu metilprednisolon 1-2 mg/kg/zi. După 5-7 zile de administrare intravenoasă se poate trece la administrarea orală (de exemplu, prednison 1-2 mg/kg/zi), cu reducere gradată în 30 de zile( ). Nu s-a observat că tratamentul cu doze mari de corticosteroizi ar influenţa negativ eficacitatea terapiei anti-neoplazice. Reducerea şi în final retragerea corticoterapiei farmacologice va fi ghidată de datele clinice şi de laborator; repetarea examenului MRI-hipofizar nu este absolut necesară. Hipopituitarismul post-hipofizită indusă de anti-CTLA-4 şi anti-PD1 va fi considerat cronic şi va fi tratat substitutiv pe termen lung.
Tiroidopatia mAb-indusă. Survine de obicei după 8-16 săptămâni de la iniţierea terapiei cu anti-CTLA-4. Poate fi disfuncţie tranzitorie, dar mai frecvent se cronicizează.
• Hipotiroidism primar prin tiroidită cronică. Poate fi diagnosticat încă din stadiul asimptomatic prin găsirea TSH crescut. În acest caz, se iniţiază tratamentul cu tiroxină, fără a se suspenda terapia cu “mAb”. De regulă, nu se tratează cu corticosteroizi deoarece diagnosticul este pus într-o fază în care a trecut momentul optim de corticoterapie farmacologică pentru procesul de tiroidită. Hipotiroidismul este de regulă persistent (peste 6 luni) şi este important să fie diferenţiată forma primară [cu TSH crescut şi FT4 scăzut] de forma centrală, care poate să survină prin hipofizită [cu TSH normal-scăzut şi FT4 scăzut].
• Hipertiroidism Graves-Basedow. Apare prin dezvoltarea “mAb”-indusă de auto-anticorpi stimulatori-TRAb. De regulă, se tratează cu ATS fără ca să necesite suspendarea terapiei cu “mAb” (grad 1 de toxicitate), cu excepţia cazurilor severe (grad 2-3 de toxicitate), care necesită suspendarea tratamentului şi corticoterapie.
• Oftalmopatie Graves eutiroidană. Au fost raportate rare cazuri de oftalmopatie infiltrativă autoimună Graves la subiecţi cu funcţie tiroidiană normală( ). Uneori, necesită corticoterapie sistemică - prednison 1-2 mg/kgc/zi; tratamentul cu mAb este înlăturat definitiv.
Insuficienţa corticosuprarenală primară izolată mAb-indusă. Este o complicaţie endocrină posibilă, dar mai rară decât hipofizita. Este, în acelaşi timp, şi endocrinopatia cea mai periculoasă pentru pacient. Se suspectează clinic (deshidratare, hipotensiune) şi biochimic (hiponatremie, hiperkaliemie) şi se diagnostichează hormonal pe baza nivelelor bazale crescute ale ACTH, cu nivele sub-normale sau la limita inferioară a normalului pentru cortizol matinal. Necesită urgent terapie de substituţie glucocorticoidă şi mineralocorticoidă.
Cum se monitorizează tratamentul cu ‘mAb” pentru descoperirea disfuncţiilor endocrine?
Se recomandă urmărire clinică şi căutarea simptomelor şi semnelor sugestive pentru hipofizită şi/sau pentru insuficienţele glandelor periferice - tiroidiană, gonadică sau suprarenală. Anomaliile biochimice pot fi şi ele semnal pentru insuficienţa hipofizară. Testele hormonale minime recomandate în monitorizare sunt: TSH, FT4, cortizol matinal (ora 8 AM). În plus, unii autori recomandă şi efectuarea unui examen MRI - hipofizar înainte de începerea tratamentului. Dacă aceste teste şi/sau manifestările clinice sugerează hipofizită, atunci bateria de teste diagnostice va fi lărgită de endocrinolog cu: LH/FSH + estradiol şi testosteron, prolactină, ACTH, IGF-1, osmolalitate plasmatică şi urinară.
Inhibitori de tirozin-kinaze (TKI) şi de MAP-kinaze (MKI)
Disfuncţia tiroidiană TKI-indusă. Cea mai frecventă disfuncţie tiroidiană este hipotiroidismul, raportat foarte frecvent, în 90-100% dintre cazuri, cu cabozantinib( ), frecvent, 30 -85% dintre cazuri, cu imatinib şi sunitinib şi mai rar, 15-20% dintre cazuri, cu sorafenib( ). De exemplu, pe o cohortă de bolnavi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) trataţi cu sunitinib a fost diagnosticat hipotiroidism (TSH >10 uUI/ml) la 32% dintre bolnavi( ). Debutul hipotiroidismului este variabil - de la 2-4 săptămâni până la aproape2 ani de la începerea TKI. Mecanismul pentru hipotiroidismul de novo este legat de efectul inhibitor angiogenic, cu scăderea vascularizaţiei la nivelul tiroidei. Dacă fluxul scade brusc, apare o tiroidită de tip ischemic. Faptul că, în unele cazuri, hipotiroidismul este precedat de tireotoxicoză tranzitorie susţine un mecanism patogenic de tip tiroidită. Dacă reducerea fluxului sangvin la nivel tiroidian este mai lentă, apare treptat distrugerea ţesutului secretor, cu reducerera volumului tirodian şi hipotiroidism progresiv. Alte mecanisme prin care TKI pot induce hipotiroidism ar fi:
a. de tip toxic, pe tireocit: reducerea activităţii enzimatice a tiroid-peroxidazei, scăderea captării iodului, favorizarea evoluţiei unei tiroidite Hashimoto pre-existente;
b. de tip periferic: amplificarea metabolismului hormonilor tiroidieni via deiodinaza tip 3; acest mecanism ar fi responsabil de decompensarea hipotiroidienilor aflaţi în tratament de substituţie( ).
Disfuncţiile tiroidene induse de tratamentul cu TKI (imatinib, sunitinib, sorafenib, cabozantinib) sunt împărţite în două categorii.
1. Dezechilibrarea hipotiroidismului la un pacient cunoscut cu hipotiroidism şi tratat cu tiroxină. Această tulburare a fost constatată după administrarea de imatinib, sorafenib, motesanib, vandetanib. Poate să necesite creşterea importantă a dozei zilnice de substituţie tiroidiană, cu dublarea sau chiar triplarea dozei de tiroxină. TSH revine la normal după suspendarea TKI( ).
2. Hipotiroidism de novo la un pacient care până atunci era eutiroidian. Probabilitatea de apariţie a hipotiroidismului este mai mare pe măsură ce creşte durată tratamentului, iar în tratamentele ciclice (de exemplu cu sunitinib), testele tiroidiene sunt mai modificate în perioadele de administrare a tratamentului decât în pauzele de 2 săptămâni dintre cicluri. Tratamentul cu tiroxină trebuie început dacă TSH este >10 uUI/ml şi chiar şi în hipotiroidismul subclinic, fiind greu de precizat la un pacient cu cancer cât de “subclinic” este acest hipotiroidism( ).
Alte efecte endocrine TKI-induse
Modificarea densităţii osoase şi hiperparatiroidism secundar. Tratamentele de durată cu imatinib, sunitinib şi vandetanib produc tulburări de metabolism fosfo-calcic şi hiperparatiroidism secundar la un procent mare de pacienţi -între 41% şi 69% dintre cazuri( ). Se recomandă monitorizarea anuală (cu PTH, calciu, fosfor) deoarece hiperparatiroidismul secundar poate evolua spre hiperparatiroidism terţiar, cu hiperplazia paratiroidelor şi hipercalcemie. Trebuie cunoscut şi riscul mai mare de ostenecroză maxilară pe care îl au bolnavii trataţi concomitent cu bisfosfonați şi cu TKI (sunitinib, bavazucimab).
Afectarea creşterii în înălţime la copii. Fără a fi clarificat mecanismul prin care se produce încetinirea creşterii, acest efect advers a fost observat la copiii trataţi cu imatinib, dar este posibil să survină şi după alte TKI. Mai afectaţi sunt copiii aflaţi înainte de pubertate.
Modificarea metabolismului glucidic. Conform datelor furnizate de producător, pe 375 de subiecţi tratați cu sunitinib, hipoglicemie s-a înregistrat la 17% şi hiperglicemie la 23%, în majoritatea cazurilor fiind forme uşoare (grad de toxicitate 1-2).
Cum se monitorizează tratamentul cu TKI pentru descoperirea disfuncţiilor endocrine?
Dacă pacientul tratat cu TKI nu este deja în tratament cu hormoni tiroideni, se recomandă monitorizare lunară, cu TSH şi FT4; această recomandare se aplică pentru sorafenib, cabozantinib, nilotinib, pazopanib şi pentru sunitinib, în schemă continuă. Dacă se menţine normalitatea, după 4 luni se poate trece la măsurarea testelor TSH + FT4 de la lunar la trimestrial. Pentru tratamentul cu sunitinib, în cicluri de 4 săptămâni cu 2 săptămâni pauză, TSH şi FT4 se vor efectua în zilele 1 şi 28 din fiecare ciclu de tratament( ). Dacă pacientul este în tratament cu hormoni tiroidieni, va trebui monitorizat cu TSH şi FT4 la începutul tratamentului şi în continuare la fiecare 2 luni, dacă este tratat cu imatinib, iar pentru cei trataţi ciclic cu sunitinib este mai informativă efectuarea testelor tiroidiene în pauzele de sunitinib. Se recomandă ca, în timpul tratamentelor cu TKI, să fie măsurată bazal densitatea osoasă (DXA) şi efectuate testele pentru PTH şi 25OHD, iar în continuare anual. Copiii trataţi cu TKI trebuie monitorizaţi endocrinologic, bazal şi în continuare semestrial( ).
Concluzii
Disfuncţiile endocrine pe care le pot induce imunoterapia şi terapia moleculară ţintită trebuie să fie avute în vedere de practicienii care utilizează aceste medicamente. Importanţa recunoaşterii cu promptitudine a endocrinopatiilor este uşor de subliniat - pacientul poate fi tratat cu uşurinţă, iar manifestările clinice sunt încadrate corect, şi nu considerate ca fiind generate de boala de bază sau de alte efecte toxice ale medicamentului. Din punct de vedere al momentului de debut după iniţierea terapiei, efectele adverse endocrine pot fi: cu debut imediat - ore-zile (de exemplu hipotiroidismul central după bexaroten), cu debut rapid - săptămâni - luni (de exemplu hipofizită indusă de imilimumab - după 2-3 luni, disfuncţiile endocrine generate de IFNα - după 3-12 luni), cu debut întârziat - tardiv – luni - ani (de exemplu disfuncţia tiroidiană indusă de sunitinib - după 8-20 de luni, hipotiroidismul generat de tositumomab - după 2-6 ani). Prin frecvenţa de apariţie şi prin semnificaţia formelor clinice, este necesar să fie bine cunoscute de către toţi cei implicaţi în utilizarea acestor terapii moderne următoarele disfuncţii endocrine: tiroidopatia citokin-indusă, hipofizita mAb-indusă și hipotiroidismul generat de TKI.
Bibliografie
Hamnvik OLP, Larsen PR, Marqusee E. Thyroid Dysfunction from Antineoplastic Agents. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1572–1587.
Durelli L, Ferrero B, Oggero A, et al and the Betaferon Safety Trial Study Group. Thyroid Function and Autoimmunity during Interferon-β-1b Treatment: A Multicenter Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3525–3532.
Jonasch E, Haluska FG. Interferon in Oncological Practice: Review of Interferon Biology, Clinical Applications, and Toxicities. The Oncologist 2001; 6:34-55.
Hauschild A, Gogas H, Tarhini A, et al. Practical Guidelines for the Management of Interferon-alpha-2b Side Effects in Patients Receiving Adjuvant Treatment for Melanoma: Expert Opinion. Cancer 2008;112: 982–94.
Ward DL, Bing-You RG. Autoimmune thyroid dysfunction induced by interferon-alpha treatment for chronic hepatitis C: screening and monitoring recommendations. Endocr Pract 2001; 7(1):52–58.).
Badros AZ, Siegel E, Bodenner D, et al. Hypothyroidism in patients with multiple myeloma following treatment with thalidomide. Am J Med 2002; 112(5):412–413.
Giagounidis A, Fenaux P, Mufti GJ, et al. Practical recommendations on the use of lenalidomide in the management of myelodysplastic syndromes. Ann Hematol. 2008; 87(5):345–352.
Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, et al. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:1361-1375.
Schmerling RA. Toxicity of Checkpoint Inhibitors. Chin Clin Oncol. 2014;3(3) Schmerling RA. Toxicity of Checkpoint Inhibitors. Chin Clin Oncol. 2014;3(3)
Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine. 2010; 363:711–723.
Naidoo J, Page DB, Li BT, et al. Toxicities of the Anti-PD-1 and Anti-PD-L1 Immune Checkpoint Antibodies. Ann Oncol. 2015; 26(12):2375-2391.
Torino F, Barnabei A, Paragliola RM, et al. MAbs and pituitary dysfunction: clinical evidence and pathogenic hypotheses. European Journal of Endocrinology 2013; 169: R153–R164.
Min L, Vaidya A, Becker C. Thyroid autoimmunity and ophthalmopathy related to
melanoma biological therapy. European Journal of Endocrinology. 2011; 164:303–307.
Yavuz S, Apolo AB, Kummar S, et al. Cabozantinib-Induced Thyroid Dysfunction: A Review of Two Ongoing Trials for Metastatic Bladder Cancer and Sarcoma. Thyroid. 2014, 24(8): 1223-1231.
Tamaskar I, Bukowski R, Ioachimescu AG, et al. Thyroid function test abnormalities in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sorafenib. Ann Oncol. 2008;19:265-268.
Dora JM, Leie MA, Netto B, et al. Lack of imatinib-induced thyroid dysfunction in a cohort of non-thyroidectomized patients. Eur J Endocrinol. 2008; 158(5):771–772.
Illouz F, Laboureau-Soares S, Dubois S, etal. Tyrosine kinase inhibitors and modifications of thyroid function tests: a review. European Journal of Endocrinology. 2009; 160: 331–336.
de Groot JW, Zonnenberg BA, Plukker JT, et al. Imatinib induces hypothyroidism in patients receiving levothyroxine. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78(4):433–438.
Rini BI, Tamaskar I, Shaheen P, et al. Hypothyroidism in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst. 2007; 99(1):81–83.
Jonsonn S, Standal T, Olsson B, et al. Secondary hyperparathyroidism but stable bone-mineral density in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib. Am J Hematol. 2012; 87(5):550-2.
Illouz F, Braun D, Briet C, et al. Thyroid effects of tyrosine kinase inhibitors. European Journal of Endocrinology 2014; 171, R91–R99.
Lodish MB. Kinase Inhibitors: Adverse Effects Related to the Endocrine System. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1333–1342.
Dacă în urmă cu 60 de ani erau cunoscute doar efectele endocrine nedorite importante determinate de terapiile sistemice cu corticosteroizi, săruri de litiu şi amiodaronă, după anul 1986, odată cu introducerea în oncologie a terapiei cu interferon alfa (IFNα), efectele adverse endocrine au fost tot mai frecvent raportate. Fie că este vorba de imunoterapie anti-neoplazică, de imunomodulatori anti-reumatici sau de terapii moleculare ţintite, toate aceste medicamente se folosesc tot mai mult în practica medicală, iar volumul în care se utilizează va creşte substanţial odată cu aprobarea şi introducerea medicamentelor biosimilare (mult mai accesibile financiar). În consecinţă, vor deveni obişnuite situaţiile în care, oncologul, spre exemplu, va solicita sprijinul endocrinologului, iar acesta din urmă va trebui să ştie ce să caute şi cum să trateze( ).
Sinteza practică prezentată aici descrie principalele endocrinopatii care pot să survină în timpul tratamentelor imunologice moderne şi a terapiilor moleculare ţintite. Am sistematizat anomaliile endocrine care pot să apără în funcţie de categoria terapeutică, însă lista este departe de a fi închisă, domeniul fiind în continuă expansiune. Am inclus în această sinteză practică materialele cele mai relevante apărute pe [MEDLINE/PubMed] în perioada ianuarie 2000 - martie 2016, chiar dacă în studiul subiectelor am avut în vedere şi articole publicate înainte de anul 2000. Căutarea pe [MEDLINE/PubMed] s-a efectuat după următoarele chei bazale de căutare: [toxicitate endocrină]+[interferoni]; [toxicitate endocrină]+[imunoterapie]; [toxicitate endocrină]+[inhibitori ai punctelor de control]; [toxicitate endocrină]+[terapie moleculară ţintită].
Prezentarea efectelor adverse endocrine este făcută după următorul model:
a. Categoria terapeutică, preparate şi domenii de utilizare (tabelul 1, tabelul 2, tabelul 3, tabelul 4).
b. Ce efecte endocrine pot induce şi de ce, cum evoluează şi cum se tratează?
c. Cum se monitorizează pacienţii pentru depistarea anomaliilor endocrine?
În conceperea recomandărilor de tratament şi de monitorizare, s-au analizat datele din studii observaţionale şi din raportări de cazuri clinice - calitatea dovezilor medicale care stau la baza recomandărilor este încadrată în clasa joasă-medie.
Interferoni (IFN) şi citokine
Tiroidopatia citokin-indusă. Disfuncţia tiroidiană la bolnavii trataţi cu citokine - interferoni (IFN) sau intereleukină (IL-2) apare în 8-32% dintre cazuri, de regulă în primele 3-12 luni de la începerea terapiei, dar uneori şi după finalizarea curei. Tiroidopatia descoperită în timpul tratamentului cu citokine nu reprezintă o indicaţie de suspendare a terapiei (cu rare excepţii).
Disfuncţiile tiroidiene citokin-induse sunt mai frecvente în cazul tratamentelor cu IFN-α pentru hepatită cronică cu VHC decât în cazul tratamentelor cu IFN pentru neoplazii sau pentru scleroză multiplă. În hepatita C este mai greu de precizat pentru o anume anomalie endocrină descoperită dacă este efect advers al terapiei cu IFN sau este o asociere autoimună obişnuită în evoluţia infecţiei cu VHC; se estimează că aproximativ 20% dintre pacienţii cu hepatită C au autoanticorpi anti-tiroidieni circulanţi înainte de a primi tratament cu IFN-α. În hepatitia B prevalenţa autoanticorpilor înainte de începerea tratamentului cu IFN este mult mai mică, iar incidenţa disfuncţiei tiroidiene în timpul tratamentului este de doar 2-4%.
În melanomul malign, tratamentul cu IFNα-2b conduce la apariţia disfuncţiei tiroidiene la un procent important de pacienţi, estimat în diverse studii între 10-35%. Probabilitatea de apariţie este, la fel ca şi în hepatita C, mai mare la cei cu afecţiuni autoimune preexistente sau autoanticorpi anti-tiroidieni prezenţi înainte de tratament.
Tratamentul cu IFN-β în scleroza multiplă asociază tiroidopatie autoimună la un procent mai mic de pacienţi - 8% cu disfuncţie tiroidiană şi 13% cu autoanticorpi anti-tiroidieni - dintr-un grup de 156 de bolnavi cu scleroză multiplă trataţi pentru 12 luni cu IFN-β-1b; frecvenţa de apariţie nu s-a corelat cu preexistenţa autoanticorpilor anti-tiroidieni înainte de tratament( ).
Tiroidopatia autoimună este principala anomalie endocrină care apare în cursul tratamentului cu IL-2, în 10-50% dintre cazuri. Se manifestă în primul rând prin hipotiroidism, dar sunt posibile şi tiroidită bifazică şi tireotoxicoză. Incidenţa disfuncţiei tiroidiene este mai mare în cazul terapiilor citokinice combinate - IFN + IL-2, unde poate să ajungă până la 50%. În tratamentul cu IL-2, hipotiroidismul survine de obicei la 4-17 săptămâni de la începutul tratamentului; poate fi reversibil după întreruperea tratamentului. Pentru depistarea hipotiroidismului indus de IL-2 se recomandă ca, înainte de tratament, să se efectueze TSH, care, dacă este normal, se va repeta trimestrial.
Anomaliile tiroidiene asociate tratamentului cu IFN sunt: creşterea asimptomatică a titrurilor autoanticorpilor antitiroidieni, hipotiroidismul, hipertiroidismul, tiroidita bifazică, modificarea artefactuală a testelor tiroidiene de laborator.
Creşterea asimptomatică a titrurilor autoanticorpilor anti-tiroidieni este cea mai frecventă anomalie endocrină găsită la bolnavii trataţi cu IFN. Trebuie avut în vedere că autoanticorpii anti-tiroidieni sunt prezenţi frecvent în populaţia generală: la 15-16% dintre femei şi la 1,5-3% dintre bărbaţi. Pacienţii trataţi cu IFN care au autoanticorpi anti-tiroidieni au o probabilitate de 60-70% de a dezvolta disfuncţie tiroidană clinic evidentă.
Hipotiroidismul asociat tratamentului cu IFN apare prin două mecanisme:
1. tiroidită cronică autoimună, cu titruri crescute de autoanticorpi anti-tiroid-peroxidază (anti-TPO) şi/sau anti-tiroglobulină (TgAb);
2. tiroidită distructivă non-autoimună, în faza a 2-a de evoluţie( ). Riscul de hipotiroidism cu IFN este estimat la 2-20%, de 4-10 ori mai mare la cei care au autoanticorpi anti-tiroidieni prezenţi. Hipotiroidismul debutează mai frecvent în primele 4 luni de la începerea IFN şi este persistent la 60-65%. Diagnosticul este pus prin găsirea unor nivele crescute de TSH (TSH >10 uUI/ml sau TSH între 4-10 uUI/ml, în hipotiroidismul subclinic). În cazul în care TSH este peste 10 uUI/ml indicaţia de substituţie cu tiroxină este indiscutabilă, iar tratamentul aduce ameliorări subiective.
Hipertiroidismul. Hipertiroidismul asociat terapiei cu IFN apare în două variante:
1. sub formă persistentă, prin boală Graves-Basedow - 20-25% din cazurile de tireotoxicoză citokin-indusă; în boala Graves-Basedow este caracteristică apariţia autoanticorpilor stimulatori anti-receptor de TSH (TSI sau TRAb);
2. sub formă tranzitorie, ca primă fază în evoluţia tiroiditei distructive-75-80% dintre cazurile de tireotoxicoză citokin-indusă. Diagnosticul tireotoxicozei este pus de găsirea TSH scăzut şi a tiroxinei libere (FT4) crescută. Tipul disfuncţiei tiroidiene autoimune care apare la un bolnav tratat cu IFN este în mare măsură dependent de preexistenţa afectării autoimune sub-clinice, definită de prezenţa autoanticorpilor antitiroidieni: cei care au autoanticorpi anti-tiroidieni înainte de tratament fac boală Graves sau agravări de tiroidită Hashimoto, în timp ce subiecţii care nu au aceşti autoanticorpi fac mai degrabă tiroidită, autoimună sau distructivă. Hipertiroidismul Graves necesită tratament cu anti-tiroidiene de sinteză (ATS) şi nu se remite după suspendarea terapiei cu IFN, terapia tireostatică fiind de regulă necesară pentru perioade lungi de timp, iar recidivele sunt frecvente după suspendarea ATS. Uneori, statusul funcţional poate fi dificil de stabilizat, caz în care se recomandă suspendarea terapiei cu IFN sau apelarea la o terapie radicală: radioiod sau tiroidectomie. Se are în vedere că dozele mari de anti-tiroidiene de sinteză au riscul efectelor adverse hepatice şi hematologice, aspect important dacă IFN este administrat pentru hepatită C sau afecţiune hematologică.
Tiroidita subacută distructivă se caracterizează prin două faze funcţionale: prima cu tireotoxicoză tranzitorie, urmată de o a doua fază cu hipotiroidism, post-distrucție a ţesutului tiroidian. Faza de tireotoxicoză survine în primele săptămâni de la începerea IFN, fiind legată de apariţia cam în acelaşi timp a auto-anticorpilor, mai ales a TgAb. Excesul hormonilor tiroideni în circulaţie este determinat de distrugerea foliculilor tiroidieni şi eliberarea hormonilor stocaţi, la fel ca şi în alte forme de tiroidită subacută. Tireotoxicoză care apare este de regulă uşoară: TSH-sub normal, FT4 - crescut şi FT3 - uşor crescut sau normal. Se tratează doar cu beta-blocante pentru controlul manifestărilor adrenergice (cardiace şi nervoase). Se remite spontan în câteva săptămâni după finalizarea terapiei cu IFN, acest tip de tireotoxicoză nefiind o indicaţie pentru suspendarea terapiei cu citokine. Epuizarea rezervelor tiroidiene va fi urmată de hipotiroidism, pe măsură ce hormonii circulanţi scad în concentraţie. Cazurile care vor evolua cu hipotiroidism permanent vor avea concentraţii tot mai mari ale TgAb. Tiroidita distructivă apare mai frecvent după terapii citokinice cu potenţă crescută, mai frecvent după IFN-α con-1 decât după IFN-α1.
Rezultate aberante la testele tiroidiene. O problemă particulară în tratamentul cu citokine o reprezintă creşterea artefactuală a FT4, care impune pe de o parte atenţie în interpretarea statusului funcţional tiroidian şi, pe de altă parte, precauţii în tehnica de laborator.
Alte tulburări endocrine citokin-induse. Pe lângă bine-cunoscuta tiroidopatie, tratamentul cu IFN poate să inducă şi alte anomalii endocrine, cu o incidenţă mai scăzută, dar care uneori pot fi foarte importante în decizia de continuare sau întrerupere a tratamentului( ).
Hiperglicemia şi diabetul zaharat sau agravarea diabetului pre-existent. Există raportări de cazuri de diabet zaharat de tip 1 apărut în timpul tratamentului cu IFN, dar la majoritatea preexistau anticorpi anti-glutamat decarboxilază (anti-GAD) înainte de tratament.
Hipertrigliceridemia apare izolată, fără creştere concomitentă a colesterolemiei, de obicei în terapiile de durată cu IFN. Se tratează dietetic şi farmacologic. Tratamentul cu IFN trebuie întrerupt la bolnavii care fac pancreatită acută secundară hipertrigliceridemiei.
Disfuncţia adrenală izolată. Apariţia de anticorpi anti-21-hidroxilază a fost raportată la 4,8% dintre bolnavii cu hepatită C trataţi cu IFN, dar fără cazuri de insuficienţă corticosuprarenală primară. IFN are şi efecte directe asupra funcţionalităţii axei hipofiză-suprarenale: stimulează secreţia de ACTH (şi secundar de cortizol).
Scăderea libidoului şi/sau disfuncţia erectilă au fost raportate cu frecvenţe mici şi nu este evident mecanismul prin care apar - efect direct al IFN pe secreţia testiculară sau inhibiţia citokin-indusă, prin IFN sau prin boala de fond - a funcţionalităţii axei hipofizo-testiculare.
Cum se monitorizează pacienţii trataţi cu IFN pentru depistarea anomaliilor endocrine?
În timpul tratamentului cu IFN, ritmul de repetare a testelor tiroidiene funcţionale depinde de:
a. afecţiunea pentru care se administrează tratamentul (mai frecvent în afecţiuni cu incidenţă mare a anomaliilor endocrine citokin-induse, cum ar fi hepatita C sau melanomul, mai rar în hepatita B sau scleroza multiplă) și existența auto-anticorpilor la testarea iniţială. Rezumând ghidurile existente( )şi bazat pe practică, se recomandă urmatoarea schemă de monitorizare:
Pentru pacienţii cu eutiroidism bazal. La bolnavii trataţi pentru hepatită C sau melanom, dacă la momentul inițial au autoanticorpi prezenţi, repetă testele TSH şi FT4 la fiecare 2 luni atâta timp cât durează tratamentul cu citokine; dacă bazal nu au auto-anticorpi prezenţi, repetă TSH, FT4, anti-TPO, TgAb la 6 luni. La bolnavii trataţi pentru hepatită B sau scleroză multiplă, dacă bazal au auto-anticorpi prezenţi, repetă testele TSH şi FT4 la fiecare 4 luni atâta timp cât durează tratamentul; dacă bazal nu au autoanticorpi, repetă TSH, FT4, anti-TPO, TgAb la 12 luni.
Pentru pacienţii cu hipotiroidism bazal, se începe tratamentul cu tiroxină. Ritmul de monitorizare cu TSH şi FT4 este la 2 luni în primele 6 luni şi trimestrial în continuare, atâta timp cât durează tratamentul cu citokine. După finalizarea tratamentului cu citokine, monitorizarea substituţiei tiroidiene se va face la 6-12 luni.
Pentru pacienţii cu hipertiroidism bazal se efectuează, pe lângă testele TSH, FT4 şi FT3, şi măsurarea de autoanticorpi anti-receptor de TSH (TRAb) şi ecografia tiroidană cu Doppler. Se amână terapia cu citokine până când se rezolvă tireotoxicoză. Pentru tireotoxicozele apărute în timpul tratamentului, monitorizarea funcţională cu TSH, FT4, FT3 este la 4-8 săptămâni.
Imunomodulatori țintiți
Talidomida şi lenalidomida. Disfuncţia tiroidiană este principala anomalie endocrină asociată acestor terapii, rezultând din acţiunea lor antiangiogenică - produc tiroidopatie printr-un mecanism vascular, de tip tiroidită ischemică. Tratamentul cu talidomidă în mielomul multiplu determină apariţia hipotiroidismului subclinic la 20% şi a hipotiroidismului primar clinic- manifest la 7% dintre subiecţi( ). În decursul tratamentului cu lenalidomidă, incidenţa hipotiroidismului este mai mică - 5-10%. Hipotiroidismul apare între lunile 1-6 de tratament cu talidomidă sau lenalidomidă. Se recomandă măsurarea TSH şi FT4 înainte de începerea tratamentului şi, ulterior, trimestrial( ).
Anticorpi anti-CD 20: tositumomab. Hipotiroidismul primar generat de tositumomab este consecinţa concentrării I131 în tiroidă. Incidenţă este 12– 4%, deficitul tiroidian apărând de regulă târziu, după 2-6 ani de la tratament. Prevenţia se face, ca şi în alte cazuri de expunere la iod radioactiv, prin administrarea de iodură de potasiu (soluţie Lugol 24 picături de 3 ori/zi sau soluţie suprasaturată de iodură de potasiu 4 picături de 3 ori/zi); administrarea de iod se începe cu 24 de ore înainte de administrarea de tositumomab şi continuă încă 2 săptămâni. Se monitorizează cu TSH înainte de tratament şi în continuare la fiecare 6 luni.
Bexaroten. Este un agonist selectiv al receptorului nuclear X-retinoid (RXR) care produce frecvent hipotiroidism secundar (hipofizar). Hipotiroidismul central indus de bexaroten apare cu o frecvenţă crescută - 90% - deoarece bexaroten inhibă sinteza de TSH din tirotrofele hipofizare (inhibă gena care codifică subunitatea-β a TSH) şi, în plus, alterează metabolismul hormonilor tiroidieni, prin stimularea metabolizării pe calea non-deiodinazelor. Tabloul biochimic întâlnit este T4 scăzut cu TSH normal-scăzut. Scăderea TSH survine în primele ore-zile de la iniţierea terapiei şi este complet reversibilă după suspendarea tratamentului cu bexaroten. Tratamentul hipotiroidismului indus de bexaroten se face cu tiroxină în doze zilnice net superioare celor folosite în terapia hipotiroidismului. Standardul este ca să se anticipeze hipotiroidismul şi să se administreze la toţi bolnavii care urmează să facă tratament cu bexaroten 1,6 ug tiroxină/kgc/24 h, iar monitorizarea să se facă prin măsurarea FT4 la 2 luni, menţinut în palierul 1-1,5 ng/dl (NB! Măsurarea TSH nu este de utilitate în monitorizarea hipotiroidismului central).
Inhibitori ai punctelor de control
Endocrinopatiile induse de anticorpi monoclonali (mAb) sunt frecvente în terapiile cu “mAb” anti-antigen-4 de pe limfocitele T citotoxice CD152 (anti-CTLA-4), fiind raportate la aproximativ 10% dintre pacienţi( ) şi mai puţin frecvente în tratamentele cu anti-PD-1/PD-L1. Explicaţia este legată de mecanismul de acţiune al acestor agenţi care cresc activitatea imună a organismului pentru a întări capacitatea de luptă anti neoplazică, dar, în acelaşi timp, expun şi la riscul efectelor adverse de cauză imunologică (immune-related adverse events - IRAE), inclusiv endocrine: hipofizită, hipotiroidism, hipertiroidism, tiroidită distructivă, insuficienţă corticosuprarenală( ).
Hipofizită şi hipopituitarism “mAb”-induse. Tratamentul cu Ipilimumab la bolnavii cu melanom malign sau cu cancer cu celule renale a fost asociat cu apariţia hipofizitei limfocitare care s-a înregistrat, în cel mai mare trial cu ipilimumab, la 4,5% dintre pacienţi( ). Incidenţă mai mare de apariţie a hipofizitei a fost raportată când s-a asociat ipilimumab cu bevacizumab sau cu anumite vaccinuri antineoplazice, dar nu şi când ipilimumab a fost asociat cu chimioterapie citotoxică sau cu radioterapie. Tremelimumab induce hipofizită cu o frecvenţă mai mică, estimată la 0,4-5% dintre pacienţi. În cazul tratamentului cu anti-PD1/PD-L1, incidenţa hipofizitei este estimată la 1-6%, posibil mai mare în cazul terapiilor combinate( ). Hipofizita, cunoscută sub forma clasică de hipofizită limfocitară, era până la introducerea terapiilor cu inhibitori ai punctelor de control o afecţiune foarte rară, dar expansiunea acestor terapii antineoplazice a făcut ca această afectare imunologică a hipofizei să devină semnificativ mai frecventă. Interesant din punct de vedere epidemiologic este că hipofizita mAb-indusă apare mai ales la bărbaţi, spre deosebire de hipofizita limfocitară, net mai frecventă la femei.
Hipofizita debutează insidios şi poate fi diagnosticată precoce doar prin efectuarea de teste de laborator: prolactină; TH + FT4; ACTH + cortizol; LH/FSH + testosteron; IGF-1. Trebuie avut în vedere că bolnavii oncologici pot avea teste hormonale modificate prin multiple mecanisme nespecifice: hipogonadism indus de boala cronică, sindromul eutiroidianului bolnav ș.a. În studiile cu ipilimumab, hipofizita a fost diagnosticată în medie după 11 săptămâni de tratament, riscul fiind corelat pozitiv cu doza de ipilimumab, dar independent de tipul de neoplazie pentru care s-a făcut tratamentul. Sunt posibile și cazuri de hipofizită mAb-indusă cu debut tardiv, chiar şi după 12 luni. Simptomele care pot fi întâlnite: fatigabilitate, cefalee, mialgii, hipotensiune ortostatică, confuzie, hipomnezie, inapetenţă, frilozitate, scăderea libidoului sau disfuncţie erectilă. Mai rar comparativ cu hipofizita limfocitară clasică, pot fi prezente manifestările clinice de compresie neuro-oftalmică. La examenul MRI-hipofizar, care trebuie cerut la cea mai mică suspiciune de hipofizită, se constată mărirea hipofizei (cu până la 60-100% faţă de volumul bazal), creşterea diametrului sagital hipofizar, îngroşarea tijei hipfizare. Chiar dacă examenul MRI hipofizar este normal, diagnosticul endocrin de hipofizită este urmat de suspendarea terapiei cu “mAb” şi iniţierea terapiilor de substituţie:
tiroxină liberă + TSH normal sau scăzut indică hipotiroidism central, care va fi corectat cu tiroxină; monitorizarea terapiei se face cu FT4; refacerea funcţionalităţii axei hipofizo-tiroidiene a fost raportată la 37-50% dintre cazuri;
cortizol scăzut + ACTH inadecvat-normal indică hipocorticism secundar, care se va corecta cu glucocorticoizi; monitorizarea terapiei este făcută mai ales clinic. Toate studiile care au raportat hipofizită CTLA-4-indusă au găsit afectate axele hipofizo-tiroidiană şi adrenală.
hormoni sexuali scăzuţi + gonadotropi normali - scăzuţi indică hipogonadism hipogonadotrop, care va fi tratat în funcţie de contextul clinic prin substituţie gonadică; majoritatea bărbaţilor care au făcut hipofizită au fost găsiţi şi cu hipogonadism hipogonadotrop (85-90%); refacerea funcţiei gonadice a fost raportată la 57% dintre cazuri.
După retragerea mAb şi iniţierea corticoterapiei şi a substituţiei tiroidiene (eventual şi a celei gonadice) manifestările clinice dispar în câteva zile. Nu s-a stabilit încă dacă eventuala corticoterapie farmacologică “profilactică” ar reduce riscul de apariţie a hipofizitei mAb-indusă. Dacă diagnosticul de hipofizită a fost pus precoce, în faza de mărire hipofizară (care poate evolua cu edem hipofizar şi cefalee), atunci este benefică corticoterapia farmacologică cu doze mari, de preferat în perfuzie intravenoasă cu metilprednisolon 1-2 mg/kg/zi. După 5-7 zile de administrare intravenoasă se poate trece la administrarea orală (de exemplu, prednison 1-2 mg/kg/zi), cu reducere gradată în 30 de zile( ). Nu s-a observat că tratamentul cu doze mari de corticosteroizi ar influenţa negativ eficacitatea terapiei anti-neoplazice. Reducerea şi în final retragerea corticoterapiei farmacologice va fi ghidată de datele clinice şi de laborator; repetarea examenului MRI-hipofizar nu este absolut necesară. Hipopituitarismul post-hipofizită indusă de anti-CTLA-4 şi anti-PD1 va fi considerat cronic şi va fi tratat substitutiv pe termen lung.
Tiroidopatia mAb-indusă. Survine de obicei după 8-16 săptămâni de la iniţierea terapiei cu anti-CTLA-4. Poate fi disfuncţie tranzitorie, dar mai frecvent se cronicizează.
• Hipotiroidism primar prin tiroidită cronică. Poate fi diagnosticat încă din stadiul asimptomatic prin găsirea TSH crescut. În acest caz, se iniţiază tratamentul cu tiroxină, fără a se suspenda terapia cu “mAb”. De regulă, nu se tratează cu corticosteroizi deoarece diagnosticul este pus într-o fază în care a trecut momentul optim de corticoterapie farmacologică pentru procesul de tiroidită. Hipotiroidismul este de regulă persistent (peste 6 luni) şi este important să fie diferenţiată forma primară [cu TSH crescut şi FT4 scăzut] de forma centrală, care poate să survină prin hipofizită [cu TSH normal-scăzut şi FT4 scăzut].
• Hipertiroidism Graves-Basedow. Apare prin dezvoltarea “mAb”-indusă de auto-anticorpi stimulatori-TRAb. De regulă, se tratează cu ATS fără ca să necesite suspendarea terapiei cu “mAb” (grad 1 de toxicitate), cu excepţia cazurilor severe (grad 2-3 de toxicitate), care necesită suspendarea tratamentului şi corticoterapie.
• Oftalmopatie Graves eutiroidană. Au fost raportate rare cazuri de oftalmopatie infiltrativă autoimună Graves la subiecţi cu funcţie tiroidiană normală( ). Uneori, necesită corticoterapie sistemică - prednison 1-2 mg/kgc/zi; tratamentul cu mAb este înlăturat definitiv.
Insuficienţa corticosuprarenală primară izolată mAb-indusă. Este o complicaţie endocrină posibilă, dar mai rară decât hipofizita. Este, în acelaşi timp, şi endocrinopatia cea mai periculoasă pentru pacient. Se suspectează clinic (deshidratare, hipotensiune) şi biochimic (hiponatremie, hiperkaliemie) şi se diagnostichează hormonal pe baza nivelelor bazale crescute ale ACTH, cu nivele sub-normale sau la limita inferioară a normalului pentru cortizol matinal. Necesită urgent terapie de substituţie glucocorticoidă şi mineralocorticoidă.
Cum se monitorizează tratamentul cu ‘mAb” pentru descoperirea disfuncţiilor endocrine?
Se recomandă urmărire clinică şi căutarea simptomelor şi semnelor sugestive pentru hipofizită şi/sau pentru insuficienţele glandelor periferice - tiroidiană, gonadică sau suprarenală. Anomaliile biochimice pot fi şi ele semnal pentru insuficienţa hipofizară. Testele hormonale minime recomandate în monitorizare sunt: TSH, FT4, cortizol matinal (ora 8 AM). În plus, unii autori recomandă şi efectuarea unui examen MRI - hipofizar înainte de începerea tratamentului. Dacă aceste teste şi/sau manifestările clinice sugerează hipofizită, atunci bateria de teste diagnostice va fi lărgită de endocrinolog cu: LH/FSH + estradiol şi testosteron, prolactină, ACTH, IGF-1, osmolalitate plasmatică şi urinară.
Inhibitori de tirozin-kinaze (TKI) şi de MAP-kinaze (MKI)
Disfuncţia tiroidiană TKI-indusă. Cea mai frecventă disfuncţie tiroidiană este hipotiroidismul, raportat foarte frecvent, în 90-100% dintre cazuri, cu cabozantinib( ), frecvent, 30 -85% dintre cazuri, cu imatinib şi sunitinib şi mai rar, 15-20% dintre cazuri, cu sorafenib( ). De exemplu, pe o cohortă de bolnavi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) trataţi cu sunitinib a fost diagnosticat hipotiroidism (TSH >10 uUI/ml) la 32% dintre bolnavi( ). Debutul hipotiroidismului este variabil - de la 2-4 săptămâni până la aproape2 ani de la începerea TKI. Mecanismul pentru hipotiroidismul de novo este legat de efectul inhibitor angiogenic, cu scăderea vascularizaţiei la nivelul tiroidei. Dacă fluxul scade brusc, apare o tiroidită de tip ischemic. Faptul că, în unele cazuri, hipotiroidismul este precedat de tireotoxicoză tranzitorie susţine un mecanism patogenic de tip tiroidită. Dacă reducerea fluxului sangvin la nivel tiroidian este mai lentă, apare treptat distrugerea ţesutului secretor, cu reducerera volumului tirodian şi hipotiroidism progresiv. Alte mecanisme prin care TKI pot induce hipotiroidism ar fi:
a. de tip toxic, pe tireocit: reducerea activităţii enzimatice a tiroid-peroxidazei, scăderea captării iodului, favorizarea evoluţiei unei tiroidite Hashimoto pre-existente;
b. de tip periferic: amplificarea metabolismului hormonilor tiroidieni via deiodinaza tip 3; acest mecanism ar fi responsabil de decompensarea hipotiroidienilor aflaţi în tratament de substituţie( ).
Disfuncţiile tiroidene induse de tratamentul cu TKI (imatinib, sunitinib, sorafenib, cabozantinib) sunt împărţite în două categorii.
1. Dezechilibrarea hipotiroidismului la un pacient cunoscut cu hipotiroidism şi tratat cu tiroxină. Această tulburare a fost constatată după administrarea de imatinib, sorafenib, motesanib, vandetanib. Poate să necesite creşterea importantă a dozei zilnice de substituţie tiroidiană, cu dublarea sau chiar triplarea dozei de tiroxină. TSH revine la normal după suspendarea TKI( ).
2. Hipotiroidism de novo la un pacient care până atunci era eutiroidian. Probabilitatea de apariţie a hipotiroidismului este mai mare pe măsură ce creşte durată tratamentului, iar în tratamentele ciclice (de exemplu cu sunitinib), testele tiroidiene sunt mai modificate în perioadele de administrare a tratamentului decât în pauzele de 2 săptămâni dintre cicluri. Tratamentul cu tiroxină trebuie început dacă TSH este >10 uUI/ml şi chiar şi în hipotiroidismul subclinic, fiind greu de precizat la un pacient cu cancer cât de “subclinic” este acest hipotiroidism( ).
Alte efecte endocrine TKI-induse
Modificarea densităţii osoase şi hiperparatiroidism secundar. Tratamentele de durată cu imatinib, sunitinib şi vandetanib produc tulburări de metabolism fosfo-calcic şi hiperparatiroidism secundar la un procent mare de pacienţi -între 41% şi 69% dintre cazuri( ). Se recomandă monitorizarea anuală (cu PTH, calciu, fosfor) deoarece hiperparatiroidismul secundar poate evolua spre hiperparatiroidism terţiar, cu hiperplazia paratiroidelor şi hipercalcemie. Trebuie cunoscut şi riscul mai mare de ostenecroză maxilară pe care îl au bolnavii trataţi concomitent cu bisfosfonați şi cu TKI (sunitinib, bavazucimab).
Afectarea creşterii în înălţime la copii. Fără a fi clarificat mecanismul prin care se produce încetinirea creşterii, acest efect advers a fost observat la copiii trataţi cu imatinib, dar este posibil să survină şi după alte TKI. Mai afectaţi sunt copiii aflaţi înainte de pubertate.
Modificarea metabolismului glucidic. Conform datelor furnizate de producător, pe 375 de subiecţi tratați cu sunitinib, hipoglicemie s-a înregistrat la 17% şi hiperglicemie la 23%, în majoritatea cazurilor fiind forme uşoare (grad de toxicitate 1-2).
Cum se monitorizează tratamentul cu TKI pentru descoperirea disfuncţiilor endocrine?
Dacă pacientul tratat cu TKI nu este deja în tratament cu hormoni tiroideni, se recomandă monitorizare lunară, cu TSH şi FT4; această recomandare se aplică pentru sorafenib, cabozantinib, nilotinib, pazopanib şi pentru sunitinib, în schemă continuă. Dacă se menţine normalitatea, după 4 luni se poate trece la măsurarea testelor TSH + FT4 de la lunar la trimestrial. Pentru tratamentul cu sunitinib, în cicluri de 4 săptămâni cu 2 săptămâni pauză, TSH şi FT4 se vor efectua în zilele 1 şi 28 din fiecare ciclu de tratament( ). Dacă pacientul este în tratament cu hormoni tiroidieni, va trebui monitorizat cu TSH şi FT4 la începutul tratamentului şi în continuare la fiecare 2 luni, dacă este tratat cu imatinib, iar pentru cei trataţi ciclic cu sunitinib este mai informativă efectuarea testelor tiroidiene în pauzele de sunitinib. Se recomandă ca, în timpul tratamentelor cu TKI, să fie măsurată bazal densitatea osoasă (DXA) şi efectuate testele pentru PTH şi 25OHD, iar în continuare anual. Copiii trataţi cu TKI trebuie monitorizaţi endocrinologic, bazal şi în continuare semestrial( ).
Concluzii
Disfuncţiile endocrine pe care le pot induce imunoterapia şi terapia moleculară ţintită trebuie să fie avute în vedere de practicienii care utilizează aceste medicamente. Importanţa recunoaşterii cu promptitudine a endocrinopatiilor este uşor de subliniat - pacientul poate fi tratat cu uşurinţă, iar manifestările clinice sunt încadrate corect, şi nu considerate ca fiind generate de boala de bază sau de alte efecte toxice ale medicamentului. Din punct de vedere al momentului de debut după iniţierea terapiei, efectele adverse endocrine pot fi: cu debut imediat - ore-zile (de exemplu hipotiroidismul central după bexaroten), cu debut rapid - săptămâni - luni (de exemplu hipofizită indusă de imilimumab - după 2-3 luni, disfuncţiile endocrine generate de IFNα - după 3-12 luni), cu debut întârziat - tardiv – luni - ani (de exemplu disfuncţia tiroidiană indusă de sunitinib - după 8-20 de luni, hipotiroidismul generat de tositumomab - după 2-6 ani). Prin frecvenţa de apariţie şi prin semnificaţia formelor clinice, este necesar să fie bine cunoscute de către toţi cei implicaţi în utilizarea acestor terapii moderne următoarele disfuncţii endocrine: tiroidopatia citokin-indusă, hipofizita mAb-indusă și hipotiroidismul generat de TKI.
Bibliografie
Hamnvik OLP, Larsen PR, Marqusee E. Thyroid Dysfunction from Antineoplastic Agents. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1572–1587.
Durelli L, Ferrero B, Oggero A, et al and the Betaferon Safety Trial Study Group. Thyroid Function and Autoimmunity during Interferon-β-1b Treatment: A Multicenter Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3525–3532.
Jonasch E, Haluska FG. Interferon in Oncological Practice: Review of Interferon Biology, Clinical Applications, and Toxicities. The Oncologist 2001; 6:34-55.
Hauschild A, Gogas H, Tarhini A, et al. Practical Guidelines for the Management of Interferon-alpha-2b Side Effects in Patients Receiving Adjuvant Treatment for Melanoma: Expert Opinion. Cancer 2008;112: 982–94.
Ward DL, Bing-You RG. Autoimmune thyroid dysfunction induced by interferon-alpha treatment for chronic hepatitis C: screening and monitoring recommendations. Endocr Pract 2001; 7(1):52–58.).
Badros AZ, Siegel E, Bodenner D, et al. Hypothyroidism in patients with multiple myeloma following treatment with thalidomide. Am J Med 2002; 112(5):412–413.
Giagounidis A, Fenaux P, Mufti GJ, et al. Practical recommendations on the use of lenalidomide in the management of myelodysplastic syndromes. Ann Hematol. 2008; 87(5):345–352.
Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, et al. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:1361-1375.
Schmerling RA. Toxicity of Checkpoint Inhibitors. Chin Clin Oncol. 2014;3(3) Schmerling RA. Toxicity of Checkpoint Inhibitors. Chin Clin Oncol. 2014;3(3)
Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine. 2010; 363:711–723.
Naidoo J, Page DB, Li BT, et al. Toxicities of the Anti-PD-1 and Anti-PD-L1 Immune Checkpoint Antibodies. Ann Oncol. 2015; 26(12):2375-2391.
Torino F, Barnabei A, Paragliola RM, et al. MAbs and pituitary dysfunction: clinical evidence and pathogenic hypotheses. European Journal of Endocrinology 2013; 169: R153–R164.
Min L, Vaidya A, Becker C. Thyroid autoimmunity and ophthalmopathy related to
melanoma biological therapy. European Journal of Endocrinology. 2011; 164:303–307.
Yavuz S, Apolo AB, Kummar S, et al. Cabozantinib-Induced Thyroid Dysfunction: A Review of Two Ongoing Trials for Metastatic Bladder Cancer and Sarcoma. Thyroid. 2014, 24(8): 1223-1231.
Tamaskar I, Bukowski R, Ioachimescu AG, et al. Thyroid function test abnormalities in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sorafenib. Ann Oncol. 2008;19:265-268.
Dora JM, Leie MA, Netto B, et al. Lack of imatinib-induced thyroid dysfunction in a cohort of non-thyroidectomized patients. Eur J Endocrinol. 2008; 158(5):771–772.
Illouz F, Laboureau-Soares S, Dubois S, etal. Tyrosine kinase inhibitors and modifications of thyroid function tests: a review. European Journal of Endocrinology. 2009; 160: 331–336.
de Groot JW, Zonnenberg BA, Plukker JT, et al. Imatinib induces hypothyroidism in patients receiving levothyroxine. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78(4):433–438.
Rini BI, Tamaskar I, Shaheen P, et al. Hypothyroidism in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst. 2007; 99(1):81–83.
Jonsonn S, Standal T, Olsson B, et al. Secondary hyperparathyroidism but stable bone-mineral density in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib. Am J Hematol. 2012; 87(5):550-2.
Illouz F, Braun D, Briet C, et al. Thyroid effects of tyrosine kinase inhibitors. European Journal of Endocrinology 2014; 171, R91–R99.
Lodish MB. Kinase Inhibitors: Adverse Effects Related to the Endocrine System. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 1333–1342.