Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.4 din luna septembrie 2015
Autor Mariana Dobrescu, Diana Păun, Constantin Dumitrache
Titlu articolŢESUTUL ADIPOS – ORGAN ENDOCRIN; NOI PERSPECTIVE ASUPRA OBEZITĂŢII
Cuvinte cheieadipocit, adipokine, ţesut adipos alb
Articol
In societatea industrializată, obezitatea a devenit o problemă majoră de sănătate publică, cu amploare epidemică şi în aceeaşi măsură, o provocare pentru clinicieni şi cercetători. Interesul ştiinţific pentru ţesutul adipos a crescut considerabil în ultimele decenii datorită creşterii dramatice a incidenţei obezităţii, care este unul dintre contributorii majori la cauzele de deces prematur prin cascada de comorbidităţi pe care o induce. Datele EUROSTAT subliniază prevalenţa obezităţii de 17,2% la populaţia adultă a Uniunii Europene şi a supraponderabilităţii de 35%, cea mai scăzută rată fiind înregistrată în România, de 8% la sexul feminin şi 7.6% la sexul masculin. O mare îngrijorare o reprezintă prevalenţa excesului ponderal în rândul populaţiei infantile situată în Europa în jur de aproximativ 30% (supraponderali 22% şi obezi 6%). Obezitatea este caracterizată prin creşterea depozitării acizilor graşi într-un ţesut adipos în exces, cu hipertrofia şi hiperplazia adipocitelor şi este asociată cu insulino-rezistenţă în ţesuturile periferice precum muşchiul scheletic şi ficatul.
Rolul tradiţional atribuit ţesutului adipos era considerat acela de depozitare a energiei sub forma acizilor graşi, aceştia putând fi eliberaţi pentru nevoile energetice. Începând din anii ’80 s-au acumulat numeroase date care demonstrau faptul că adipocitele secretă o serie de factori în interrelaţie cu căile şi funcţiile metabolice. O nouă perspectivă asupra ţesutului adipos s-a datorat descoperirii leptinei şi adiponectinei, iar ulterior a altor proteine specifice ţesutului adipos, având activitate hormonală, autocrină sau paracrină. Astăzi se cunoaşte faptul că rolul ţesutului adipos este extrem de complex: se presupune că în timpul evoluţiei, ţesutul adipos a dobândit un rol intermediar între statusul nutriţional şi funcţii ale organismului precum apetitul, creşterea, metabolismul şi uneori fertilitatea, homeostazia normală a glucozei, fiind implicat şi în procesele inflamatorii; ţesutul adipos excesiv induce creşterea biosintezei de estrogeni şi de aceea adipozitatea este considerată ca un ovar accesoriu.
Ţesutul adipos este format din adipocite, dar şi alte tipuri de celule denumite convenţional “stroma vasculară” care conţine preadipocite, celule endoteliale, fibroblaşti, pericite, monocite, macrofage şi alte tipuri celulare. Stroma vasculară are un rol complex în homeostazia ţesutului adipos participând la angiogeneză, dar şi la clearance-ul adipocitelor necrotice, precum şi ca rezervor de celule stem pluripotente.
Adipocitul este o celulă particulară şi unică datorită faptului că picătura de grăsime – organelă a adipocitului – cuprinde mai mult de 95% din corpul celulei. Această picătură lipidică stochează trigliceridele care pot fi eliberate prin lipoliză, alăturându-se astfel procesului de sinteză a trigliceridelor. Deoarece picătura lipidică ocupă un volum atât de mare în interiorul celulei, creşterea depozitelor de lipide antrenează creşterea dimensiunii adipocitelor şi astfel, dimensiunea adipocitelor poate varia de la 25 la 200 μm în diametru. Aceste celule se remodelează în timpul aportului caloric excesiv, ca mijloc de acomodare la depozitarea excesivă de trigliceride. Diferenţierea adipocitelor este legată de receptorul nuclear peroxisome proliferator-activated γ (PPAR γ).
Adipogeneza sau expansiunea ţesutului adipos se produce iniţial prin creşterea nivelului trigliceridelor în adipocite şi prin aceasta, creşterea dimensiunii medii a adipocitelor. De aceea, progresia spre starea de obezitate se asociază cu hipetrofia si hiperplazia ţesutului adipos pentru a face faţă cererii crescute de depozitare a trigliceridelor. In a doua etapă se produce diferenţierea de pre-adipocite din stroma vasculară cu creşterea capacitătii de depozitare. În acest proces PPAR-γ joacă un rol central, fiind considerat reglatorul principal al adipogenezei. Expansiunea adipocitelor este limitată în parte de matrixul extracelular, inflamaţia locală şi incapacitatea adaptării la excesul de trigliceride. In timp, expansiunea ţesutului adipos se asociază cu modularea/degradarea unor constituienţi ai matrixului extracelular. Evoluţia locală a ţesutului adipos din obezitate, are ca rezultat apariţia efectelor sistemice cum sunt depunerea ectopică de lipide în organe ca ficatul, muşchii şi pancreasul şi care generează un înalt nivel de lipotoxicitate.
Din punct de vedere histologic se diferenţiază două tipuri de ţesut adipos: ţesutul adipos alb (WAT) şi ţesutul adipos brun (BAT), având roluri biologice diferite. WAT este situat fie subcutan, fie în abdomen, iar adipocitele albe conţin picături lipidice uniloculare sugerând o capacitate de stocare importantă. Ţesutul adipos alb serveşte drept rezervă energetică, fiind sediul principal al depozitării energiei sub formă de lipide: adipocitele WAT stochează acizi graşi proveniţi din alimentaţie sau din ficat şi îi transformă în trigliceride (lipogeneza), iar în anumite condiţii, utilizează depozitele de trigliceride transformandu-le in acizi graşi (lipoliza). Procesul de lipoliză intervine atunci cand rezervele de glucide sunt epuizate prin post, efort fizic, expunere la frig sau diabet sever. BAT este localizat mai ales în jurul vaselor mari, iar adipocitele brune conţin picături lipidice multiloculare; ele sunt zona principală de consum energetic şi au un rol primar în termogeneză. BAT are un rol important în protecţia împotriva obezităţii şi a alterărilor metabolice asociate, prin oxidarea acizilor graşi şi a glucozei pentru susţinerea termogenezei, rezultând consum energetic şi producţie de căldură. De aceea, acţiunea BAT se asociază cu scăderea glucozei şi a lipidelor circulante şi astfel previne depozitarea energiei metabolice, diabetul şi dislipidemia.
Adipokine
Pe lângă funcţia primară de stocare a energiei la care participă 95% din corpul adipocitului, restul de 5% din masa adipocitului, se dovedeşte a avea o activitate secretorie intensă, cu secreţia de factori endocrini, autocrini şi paracrini cunoscuţi sub termenul de “adipokine”. Aceşti mediatori participă la reglarea de procese metabolice, iar efectele paracrine au impact asupra adipocitelor, sau asupra celorlalte tipuri de celule din ţesutul adipos. La nivelul adipocitelor s-au identificat receptori care 1răspund la hormoni, citokine, factori de creştere şi metaboliţi. Numărul total de proteine identificate drept componente secretorii ale adipocitelor se apropie de 100 proteine distincte şi se preconizează că lista va creşte pe măsură ce metodele de analiză vor deveni mai sensibile.
Adipokinele sunt substanţe biologic active care interferă cu numeroase organe şi sisteme, cum sunt: muşchiul scheletic, cortexul adrenal, creierul, ficatul, sistemul nervos simpatic, sistemul imun. Pe această cale adipokinele participă la reglarea apetitului şi balanţei energetice, imunităţii, sensibilităţii la insulină, a angiogenezei şi tensiunii arteriale, a metabolismului lipidelor şi homeostaziei, inflamaţia şi ateroscleroza. Ele sunt implicate în geneza a importante stări patologice legate de metabolismul energetic, inflamaţie, bolile cardiovasculare, cancer, bolile infecţioase. În obezitate, creşterea volumului ţesutului adipos şi adipocitelor se asociază cu creşterea nivelului adipokinelor plasmatice, excepţie făcând adiponectina care este scăzută în obezitate.
Ţesutul adipos alb (WAT) este un organ activ care secretă variate peptide: citokine, chemokine şi hormoni (adipokine) (tabel 1).
.jpg)
Peptidele secretate de WAT sunt implicate în metabolismul glucozei (ex. adiponectina, rezistina), metabolismul lipidic (ex. cholesteryl ester transfer protein- CETP), inflamaţie (TNF α, IL-6), coagulare (PAI-1), tensiunea arterială
(angiotensinogen, angiotensina), apetit (leptina) şi care afectează metabolismul şi funcţia multor organe şi ţesuturi precum muşchii, ficatul, vasele şi creierul. Principalii hormoni produşi de adipocitele WAT sunt: leptina, adiponectina, rezistina, visfatina, retinol-binding protein 4 (RBP 4), PAI1.
Leptina este un „adipostat” major care controlează aportul de alimente şi promovează consumul energetic. În hipotalamus, stimulează peptidele anorexigene (proopiomelanocortin, transcriptori reglaţi de anfetamine şi cocaine) şi inhibă peptidele orexigene (neuropeptidul Y şi proteina legată de gena agouti). Leptina reduce nivelul intracelular al lipidelor în muşchiul scheletic, ficat şi celulele β pancreatice şi astfel îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină. În plus, leptina are activitate angiogenică, influenţează structura vasculară şi contribuie la tromboza arterială. În timpul postului, leptina scade rapid şi mediază creşterea glucocorticoizilor şi scăderea tiroxinei (T4 ), a hormonilor sexuali şi a hormonului de creştere. Mai mult, deficitul de leptină este perceput ca o stare de post total care conduce la răspunsuri compensatorii pentru restabilirea balanţei energetice, cum sunt: hiperfagia ulterioară postului, scăderea ratei metabolismului, modificări ale nivelelor hormonale şi reducerea termogenezei. La persoanele obeze, apare „rezistenţa la leptină” care se referă la creşterea producţiei de leptină de către ţesutul adipos în condiţiile absenţei unui răspuns periferic adecvat la aceasta. În plus, leptina în exces este restricţionată, cu transportul deficitar al acesteia prin bariera hemato-encefalică şi scăderea sensibilităţii la leptină în creier ceea ce antreneză acumularea excesivă de trigliceride în ţesutul adipos, muşchi, ficat şi pancreas, cu scăderea secreţiei şi sensibilităţii la insulină.
Adiponectina este sintetizată aproape exclusiv în ţesutul adipos alb şi este prezentă în plasmă în concentraţii mari (500-30000 μg/l). Adiponectina este implicată în metabolismul lipidic şi glucidic, crescând sensibilitatea la insulină. Această adipokină are proprietăţi antiaterogene prin inhibiţia adeziunii monocitelor la celulele endoteliale, a transformării macrofagelor în celule spumoase şi activarea celulelor endoteliale. Ea se corelează negativ cu rezistenţa la insulină, diabetul zaharat, obezitatea şi sindromul metabolic. Supraalimentaţia activează căile inflamatorii producând un dezechilibru critic, cu reducerea expresiei adiponectinei. De aceea, în obezitate şi insulino-rezistenţă, concentraţia plasmatică de adiponectină este redusă, spre deosebire de toate celelate adipokine, a căror secreţie este crescută. În schimb, creşterea concentraţiei plasmatice de adiponectină se asociză cu scăderea riscului de diabet tip 2 şi infarct miocardic atât la pacienţii non-diabetici cât şi la diabetici (studii pe termen lung). Acest efect pare a fi mediat de acţiunea adiponectinei asupra HDL colesterol. Scăderea în greutate, restricţia calorică şi tratamentul cu tiazoladinedione (TZD) cresc nivelul plasmatic de adiponectină şi nivelul tisular al genei acesteia în ţesutul adipos.
Rezistina contribuie la scăderea sensibilităţii la insulină şi induce rezistenţă la insulină. Rezistina antagonizează acţiunea insulinei în ficat, cu creşterea glicemiei postprandiale şi scăderea toleranţei la glucoză, favorizând insulino-rezistenţa. Astfel, rezistina poate contrabalansa efectele adiponectinei în ficat de sensibilizare la insulină. Obezitatea se asociază cu creşterea concentraţiilor circulante de rezistină, iar aceasta creşte glicemia şi concentraţia de insulină şi reduce răspunsul hipoglicemic la infuzia de insulină. Pe lângă efectele sale metabolice, rezistina ar putea fi implicată în procesele inflamatorii, demonstrându-se că induce expresia TNF-α şi IL-6. Mai mult, nivelul plasmatic al rezistinei se asociază cu markerii inflamatori (proteina C reactivă, soluble TNF-α receptor 2, IL-6, lipoprotein associated phospholipase A 2) în unele stări patologice de tip inflamator precum şi în boala coronariană. Astfel, rezistina ar putea reprezenta legătura între inflamaţie şi semnalele metabolice. Omentin este o proteină sintetizată de stroma vasculară din ţesutul adipos visceral, dar rolul său fiziologic nu este încă complet clarificat. Ea creşte transportul glucozei stimulat de insulină şi fosforilarea Akt în adipocite, sugerând astfel o îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină. Nivelul plasmatic al omentin se corelează invers cu obezitatea şi rezistenţa la insulină, iar corelaţia este pozitivă cu adiponectina şi HDL.
Tumor necrosis factor α (TNF-α) este sintetizat şi secretat de adipocitele perivasculare şi celulele stromei vasculare. Secreţia sa se corelează cu BMI şi hiperinsulinemia, în timp ce scăderea în greutate reduce nivelul de TNF-α. În obezitate, TNF-α este implicat în insulino-rezistenţă, iar neutralizarea sa îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină. Efectele TNF-α asupra rezistenţei la insulină au fost corelate cu mecanisme precum: stimularea eliberării de acizi graşi liberi din adipocite, scăderea sintezei de adiponectină, creşterea secreţiei de leptină şi alterarea semnalelor insulinei. TNF-α are şi efecte locale prin inhibiţia sintazei oxidului nitric endotelial (eNOS) cu scăderea producţiei de NO (vasodilatator puternic care mediază inclusiv acţiunea vasodilatatorie a insulinei); rezultă scăderea vasodilataţiei mediată de insulină cu scăderea fluxului sanghin muscular, contribuind şi pe această cale la insulino-rezistenţă. Nivelul TNF-α creşte în infecţii, neoplazii, ischemia acută, fiind corelat cu riscul de evenimente coronariene recurente după un infarct miocardic şi asocierea cu insuficienţa cardiacă congestivă.
Interleukina-6 (IL-6) este o citokină secretată de numeroase tipuri celulare cum sunt celulele imune, fibroblaşti, celule endoteliale, muşchiul scheletic şi ţesutul adipos. Adipocitele şi stroma vasculară secretă numai aprox. 10% din totalul de IL-6, iar adipozitatea omentală produce de trei ori mai mult IL-6 decât ţesutul adipos subcutanat. În ţesutul adipos din obezitate şi în diabetul tip 2, IL-6 este crescută, asemănător cu TNF. IL-6 secretată în ţesutul adipos pătrunde în circulaţie spre deosebire de TNF care acţionează local. IL-6 are efecte multiple, de la inflamaţie la injuria tisulară şi procesele de apărare celulară. IL-6 exercită efecte paracrine directe asupra adipocitelor cu creşterea leptinei, creşterea lipolizei, reducerea sintezei de glicogen hepatic dependentă de insulină şi induce insulino-rezistenţă. La nivelul peretelui vascular, IL-6 favorizează proliferarea celulelor musculare netede, scăderea sensibilităţii locale la insulină prin inhibiţia IRS-1 şi favorizează angiogeneza. În plus, IL-6 participă la alterarea cascadei coagulării. La om, concentraţia plasmatică a IL-6 se corelează pozitiv cu obezitatea şi rezistenţa la insulină, iar nivelele crescute de IL-6 sunt predictori de diabet tip 2 şi infarct miocardic. În schimb, scăderea în greutate reduce semnificativ nivelul plasmatic de IL-6 şi din ţesutul adipos.
Vaspin (visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor) a fost identificat în ţesutul adipos visceral al unei specii de şobolan cu obezitate, dar s-a raportat şi prezenţa în ţesutul adipos subcutan. În obezitate, administrarea de vaspin îmbunătăţeşte toleranţa la glucoză şi sensibilitatea la insulină, sugerând faptul că vaspin este o adipokină insulin-sensibilă. Pe de altă parte, expresia sa scade pe măsura agravării diabetului şi a scăderii în greutate.
Visfatin (pre-B cell colony-enhancing factor, PBEF) îşi are sursa naturală în ţesutul adipos. Deşi studiile referitoare la visfatin sunt încă contradictorii, s-a demonstrat că acesta amplifică maturarea precursorilor celulelor β şi exercită efecte insulino-mimetice în culturi de celule. Nivelul plasmatic al visfatin se corelează cu obezitatea, adipozitatea viscerală, insulino-rezistenţa, diabetul tip 2 şi prezenţa sindromului metabolic.
Sistemul renină-angiotensină
Toate componentele sistemului se găsesc în adipocite, deşi este posibil ca unele componente să fie captate din circulaţie.
Plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) provine din ficat şi ţesutul adipos, unde este sintetizat din abundenţă de către adipocite. Ţesutul adipos omental secretă cantităţi semnificativ mai mari de PAI-1 decât ţesutul subcutan la acelaşi individ, iar concentraţia serică a PAI-1 creşte în obezitatea viscerală şi se reduce în efort fizic, restricţia calorică, scăderea în greutate şi în timpul tratamentului cu metformin. PAI este un agent pro-coagulant şi inhibitor al fibrinolizei. El reglează procesul de tromboză prin inhibiţia activităţii TPA (tissue plasminogen activator) şi a factorului antitrombotic. PAI-1 inhibă regresia cheagurilor de fibrină şi amplifică formarea de trombi după ruptura plăcilor. Creşterea concentraţiei de PAI promovează eliberarea factorilor de creştere plachetari, cu rol în injuria vasculară. Astfel, PAI-1contribuie la remodelarea peretelui vascular prin antrenarea cascadei coagulării şi a balanţei fibrinolitice În obezitate nivelul plasmatic al PAI este crescut, fiind considerat ca mediator al riscului cardiovascular, dar şi un predictor independent pentru boala coronariană. Retinol binding protein 4 (RBP4) este legat de diabetul tip 2 şi obezitate. Overexpresia RB4 produce insulino-rezistenţă prin simularea gluconeogenezei hepatice pe calea activării fosfoenolpiruvat carboxikinazei şi scăderea semnalelor insulinei la nivelul muşchiului scheletic. Concentraţia serică de RB4 este crescută la persoanele cu insulino-rezistenţă şi obezitate, toleranţă la glucoză redusă şi diabet tip 2; acelaşi profil poate fi întâlnit la persoane normo-glicemice cu istoric familial de diabet tip 2. În schimb, absenţa genetică a RB4 creşte sensibilitatea la insulină, iar condiţiile care îmbunătăţesc sensibilitatea la insulină (exerciţiul fizic, modificarea stilului de viaţă, banding gastric chirurgical) se asociază cu reducerea nivelului seric al RB4. Cu toate acestea, pe baza datelor actuale, efectele metabolice ale RBP4 la om rămân incerte, ele putând fi demonstrate numai la modelele pe rozătoare.
Chemerin (RARRES2, sau TIG2) este o chemokină recent descoperită prin studii pe rozătoare, exprimată în ficat şi ţesutul adipos alb. Are efecte antiinflamatorii puternice asupra macrofagelor activate, este implicată în diferenţierea adipocitelor şi modulează expresia genelor adipocitare care participă la homeostazia glucozei şi lipidelor (GLUT4, fatty acid synthase şi adiponectina). Chemerin creşte captarea glucozei stimulată de insulină şi fosforilarea tirozinei la nivelul insulin receptor substrate-1 (IRS1), sugerându-se că poate creşte sensibilitatea la insulină în ţesutul adipos. Asocierea chemerin cu obezitatea şi diabetul nu este clarificată, studiile actuale fiind încă contradictorii.
Angiotensinogenul este precursorul peptidului vasoactiv – angiotensina II şi pe această cale se corelează cu tensiunea arterială. Angiotensinogenul este sintetizat mai ales în ficat, iar ţesutul adipos este cea mai importantă sursă extrahepatică de angiotensinogen, crescând nivelul circulant al acestuia la persoanele cu obezitate. Studiile experimentale susţin ipoteza conform căreia hipertensiunea legată de obezitate este favorizată de hiperproducţia de angiotensinogen din ţesutul adipos cu creşterea nivelului circulant al acestuia.
11-β- hidroxisteroid dehidrogenaza (11-β-HSD) catalizează conversia de la cortizol activ la cortizon inactiv şi la om s-au descris două izoenzime având aceleaşi proprietăţi şi funcţie biologică:
- 11-β- HSD-1 catalizează formarea de cortizol activ metabolic din cortizon; această izoenzimă este crescută în ţesutul adipos la persoanele obeze;
- 11-β- HSD-2 inactivează cortizolul, protejând astfel ţesuturile ţintă.
La om activitatea 11-β- HSD-1 în ţesutul adipos a fost corelată cu obezitatea şi rezistenţa la insulină. Studii experimentale pe şoareci transgenici au arătat că over-expresia 11-β- HSD în ţesutul adipos se asociază cu adipozitatea viscerală, hiperglicemie, hiperinsulinemie, scăderea nivelului de adiponectină şi creşterea concentraţiei de leptină, TNF-α, angiotensinogen şi acizi graşi liberi – patern asemănător sindromului metabolic descris la om.
Factori secretaţi de BAT
Adipocitele ţesutului adipos brun secretă citokine şi hormoni având funcţii specifice (tabel 2).
.jpg)
Deşi rolul endocrin al acestor factori nu poate fi exclus, acesta este incomplet elucidat, cu excepţia hormonului tiroidian activ triiodotironina (T3). Totuşi, se preconizează ca studiile asupra rolului endocrin al BAT să clarifice numeroase implicaţii fiziologice legate de acesta. De asemenea, identificarea factorilor endocrini secretaţi de BAT ar putea fi benefică pentru îmbunătăţirea profilului metabolic din obezitate, diabet şi dislipidemie.
- BAT reprezintă un loc important de producţie pentru T3 sistemic prin prezenţa specifică a 5’ deiodinazei, care favorizează conversia tiroxinei în triiodotironină (T3), mai ales în cursul activităţii termogenice. Astfel, BAT este integrat în sistemul homeostatic de menţinere a funcţiei tiroidiene.
- BAT este implicat în activarea termogenică prin VEGF-A (favorizează angiogeneza), IGF-1şi FGF-2 (cresc densitatea precursorilor adipocitelor brune), prostaglandine.
- Citokinele pro-inflamatorii secretate la nivelul BAT au efecte paracrine şi autocrine, dar şi efecte metabolice la distanţă (IL1α şi IL6).
- BMP8b (bone morphogenetic protein 8b) descris recent este un factor secretat de BAT având capacitatea de sensibilizare a adipocitelor brune la acţiunea adrenergică.
- Lipocalin prostaglandin D sintaza are rol în sinteza prostaglandinelor seria D şi poate acţiona ca mesager al moleculelor lipofile (hormoni tiroidieni şi acid retinoic)
- Cea mai recentă dovadă a funcţiei endocrine a BAT este identificarea BAT ca loc de producţie a FGF-21, alături de ficat – care este principalul loc de producţie al acesteia. BAT secretă FGF-21 în circulaţie după activarea termogenezei. El favorizează oxidarea glucozei în numeroase ţesuturi (ficat, WAT, pancreas şi posibil sistemul nervos central) şi protejează împotriva obezităţii şi a diabetului tip 2 la rozătoare.
Principalele adipokine secretate de WAT – leptina şi adiponectina – sunt slab exprimate la nivelul BAT, mai ales când acesta este termogenic activ. În condiţii de frig, răspunsul BAT la necesităţile termogenice induce adaptarea metabolică ce include scăderea glicemiei şi creşterea sensibilităţii la insulină; concomitent, la nivelul WAT şi al muşchiului scheletic nu creşte sensibilitatea la insulină, dar se amplifică procesele catabolice (ex. lipoliza) care împreună cu creşterea activităţii BAT furnizează acestuia substratul energetic pentru termogeneză.
Interdependenţa adipokinelor
Proteinele secretate de adipocite sunt interconectate într-un sistem cu efecte metabolice multiple.
.jpg)
Conexiunile funcţionale ale adiponectinei şi leptinei sunt complexe, dar incomplet clarificate. Adiponectina acţionează pe de o parte pentru creşterea sensibilităţii la insulină, oxidarea acizilor graşi, consum energetic şi reducerea producţiei de glucoză în ficat. Pe de altă parte, leptina are un rol important în reglarea metabolismului general prin stimularea consumului energetic, inhibând aportul alimentar şi restabilind euglicemia; cu toate acestea, în majoritatea cazurilor de obezitate, rezistenţa la leptină îi limitează eficacitatea biologică.
Adiponectina şi TNF-α îşi controlează reciproc sinteza şi activitatea, creind o stare fiziologică echilibrată.
TNF-α şi IL-6 induc un status inflamator cronic în obezitate, corelat cu dezvoltarea insulino-rezistenţei şi a diabetului şi au un rol important în reglarea multor adipokine. TNF-α down-reglează producţia de RBP 4 în adipocite şi creşte (alături de IL-6) expresia leptinei, rezistinei şi visfatinei. Invers, leptina, rezistina şi visfatina up-reglează producţia de TNF-α şi IL-6 sugerând posibilitatea ca aceste adipokine ar putea declanşa sau participa la procesul inflamator prin acţiuni directe paracrine şi/sau autocrine. S-a raportat şi efectul leptinei de supresie a rezistinei şi RBP 4 şi de creştere a adiponectinei (experimental la şoarece).
Chemerin şi vaspin au proprietăţi antiinflamatorii: chemerin inhibă producţia de TNF-α şi IL-6 prin intermediul macrofagelor şi reduce expresia adiponectinei, iar vaspin suprimă expresia leptinei, rezistinei şi TNF-α în ţesutul adipos alb şi creşte expresia adiponectinei.
Despre omentin nu există încă date referitoare la interacţiunea cu celelalte adipokine.
Depozitele adipoase din WAT şi BAT prezintă diferenţe funcţionale datorate unor factori extrinseci, precum şi diferenţe de sex ale funcţiilor metabolice şi endocrine: la femei procentul de grăsime a corpului este mai mare decât la bărbaţi, iar depozitarea se face preferenţial în zona gluteal-femorală (spre deosebire de paternul clasic de obezitate la bărbat cu depozite viscerale şi abdominale). Creşterea adipozităţii gluteal-femorale la femei se asociază cu creşterea dimensiunii celulelor adipoase, creşterea lipolizei şi creşterea sintezei de ,trigliceride în aceste depozite; în schimb, la bărbat, creşterea adipozităţii abdominale se asociază cu reducerea lipolizei, reducerea sintezei de trigliceride, creşterea activităţii lipoprotein-lipazei în aceste depozite. Aceste diferenţe dispar la menopauză ceea ce poate fi o cauză a adipozităţii abdominale la femei după menopauză. Toate aceste date indică faptul că hormonii feminini (estrogenii) au un rol important în producerea acestor diferenţe. Mai mult, diferenţele de sex interesează şi funcţia endocrină a ţesutului adipos:
-experimental s-a demonstrat că nivelul seric al adiponectinei şi al altor hormoni derivaţi din adipocite este similar la şoareci nou născuţi indiferent de sex, dar după maturarea sexuală nivelul adiponectinei circulante este dublu la şoarecele femelă faţă de mascul. Mai mult, complexele de adiponectină au o distribuţie circulantă diferită la masculi faţă de femele, demonstrându-se că testosteronul reduce selectiv eliberarea formei cu greutate moleculară mare;
-leptina prezintă un dimorfism sexual asemănător;
-în schimb, nu s-au raportat diferenţe legate de sex pentru rezistină.
- excesul adipos induce creşterea biosintezei hormonilor estrogeni, fapt ce se poate concluziona că adipozitatea ar putea fi considerată ca un ovar accesoriu.
Concluzii
Rolul ţesutului adipos ca o sursă importantă de mediatori în stroma organelor gazdă şi funcţia sa ca glandă endocrină este în prezent unanim admis. Ţesutul adipos, în întregul său, poate reprezenta o proporţie semnificativă din greutatea totală a corpului şi de aceea este dificil de ignorat contribuţia sa la secreţia de proteine plasmatice. În plus, datorită răspândirii în diferite zone ale corpului, straturile de adipozitate pot constitui adevărate “miniorgane” secretorii. Datorită numărului mare de adipokine identificate până în prezent, WAT este integrat în mecanismele fiziologice interconectate la multiple organe şi sisteme metabolice. Unele adipokine ca leptina şi adiponectina au efecte benefice asupra balanţei energetice, asupra acţiunii insulinei şi sistemului vascular. În schimb, producţia excesivă a altor adipokine are efecte profund nefavorabile: TNF-α, IL-6 sau rezistina pot deteriora acţiunea insulinei, iar angiotensinogenul şi PAI-1 participă la complicaţiile vasculare legate de obezitate. Pornind de la datele acumulate, în prezent se studiază noi ţinte terapeutice cu perspectiva sintezei de droguri adresate factorilor secretaţi de ţesutul adipos sau receptorilor acestora cu efecte asupra sensibilităţii la insulină şi efecte antiaterosclerotice. Astfel, aceste droguri ar putea aduce beneficii terapeutice importante în patologia asociată obezităţii.
Bibliografie
1. Nils Halberg, Ingrid Wernstedt, PhD, and Philipp E. Scherer, PhD The Adipocyte as an Endocrine Cell, Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37(3): 753.
2. Ahima RS. Adipose tissue as an endocrine organ. Obesity, 2006; 14 (Suppl 5):242S–249S.
3. Nawrocki AR, Scherer PE. Keynote review: the adipocyte as a drug discovery target. Drug Discov Today. 2005;10:1219–1230.
4. Scherer PE. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ. Diabetes. 2006;55:1537–1545.
5. Trayhurn P. Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat. Acta Physiol Scand. 2005;184:285–293.
6. Alvarez-Llamas G, Szalowska E, de Vries MP, Weening D, Landman K, Hoek A, Wolffenbuttel BH, Roelofsen H, Vonk RJ. Characterization of the human visceral adipose tissue secretome. Mol Cell Proteomics. 2007;6:589–600.
7. Chen X, Cushman SW, Pannell LK, Hess S. Quantitative proteomic analysis of the secretory proteins from rat adipose cells using a 2D liquid chromatography-MS/MS approach. J Proteome Res. 2005;4:570–577.
8. Klimcakova E, Moro C, Mazzucotelli A, Lolmede K, Viguerie N, Galitzky J, Stich V, Langin D. Profiling of adipokines secreted from human subcutaneous adipose tissue in response to PPAR agonists. Biochem Biophys Res Commun. 2007;358:897–902.
9. Kratchmarova I, Kalume DE, Blagoev B, Scherer PE, Podtelejnikov AV, Molina H, Bickel PE, Andersen JS, Fernandez MM, Bunkenborg J, Roepstorff P, Kristiansen K, Lodish HF, Mann M, Pandey A. A proteomic approach for identification of secreted proteins during the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes to adipocytes. Mol Cell Proteomics. 2002;1:213–222.
10. Wang P, Mariman E, Keijer J, Bouwman F, Noben JP, Robben J, Renes J. Profiling of the secreted proteins during 3T3-L1 adipocyte differentiation leads to the identification of novel adipokines. Cell Mol Life Sci. 2004;61:2405–2417.
11. Joan Villarroya , Rubén Cereijo , Francesc Villarroya , An endocrine role for brown adipose tissue? American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 2013; Vol 305, no. 5, E567-E572.
12. Trayhurn P, Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat, Acta Physiol Scand, 2006; 184(4):285-293.
13. Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR, Adipose tissue as an endocrine organ, Moll. Cel. Endocrinol, 2010;316(2):129-139.
14. Antuna-Puente B, Feve B, Fellahi S, Bastard JP, Adipokines: the missing link between insulin resistance in obesity, Diabetes Metab, 2008;34(1):2-11.
15. Bulcao C, Ferreira SR, Giuffrida FM, Ribeiro-Filho FF, The new adipose tissue and adipocytokines, Curr Diabetes Rev, 2006;2(1):19-28.
16. Trayhurn P, Wood IS, Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity, Biochem Soc Trans, 2005; 33(5):1078-81.
17. Ping Wang, The secretory function of adypocites in the physiology of white adipose tissue, Journal of Cellular Physiology, 2008;216(1):3-13.
18. Rondinone CM, Adipocyte-derived hormones, cytokines and mediators, Endocrine, 2006;29(1):81-90.
19. Katja Rabe, Michael Lehrke, Klaus G Parhofer, Uli C Broedl, Adipokines and insulin resistance, Mol Med, 2008;14(11-12): 741-751.
20. Pedro Saddi-Rosa, Carolina SV Oliveira, Fernando MA Giuffrida, Andre F Reis, Visfatin, glucose metabolism and vascular disease: a review of evidence, Diabetol Metab Syndr. 2010;2:21.
21. Yasuyuki Nakamura, Hirotsugu Ueshima, Nagako Okuda, Katsuyuki Miura, Yoshikuni Kita, Tomonori Okamura, Akira Okayama, Sohel R. Choudhury, Beatriz Rodriguez, Kamal H. Masaki, Jeremiah Stamler, Relation of Serum Leptin and Adiponectin Level to Serum C-Reactive Protein: The INTERLIPID Study, International Journal of Vascular Medicine, 2013.
22. Gunawardana SC, Piston DW. Reversal of type 1 diabetes in mice by brown adipose tissue transplant. Diabetes, 2012; 61: 674–682.
23. Hamann A, Flier JS, Lowell BB. Decreased brown fat markedly enhances susceptibility to diet-induced obesity, diabetes, and hyperlipidemia. Endocrinology, 1996; 137: 21–29.
24. Hondares E, Iglesias R, Giralt A, Gonzalez FJ, Giralt M, Mampel T, Villarroya F. Thermogenic activation induces FGF21 expression and release in brown adipose tissue. J Biol Chem, 2011; 286: 12983–12992.
25. M Guerre-Millo, Adipose tissue and adipokines: for better or worse, Diabetes Metab, 2004; 30: 13-19.

In societatea industrializată, obezitatea a devenit o problemă majoră de sănătate publică, cu amploare epidemică şi în aceeaşi măsură, o provocare pentru clinicieni şi cercetători. Interesul ştiinţific pentru ţesutul adipos a crescut considerabil în ultimele decenii datorită creşterii dramatice a incidenţei obezităţii, care este unul dintre contributorii majori la cauzele de deces prematur prin cascada de comorbidităţi pe care o induce. Datele EUROSTAT subliniază prevalenţa obezităţii de 17,2% la populaţia adultă a Uniunii Europene şi a supraponderabilităţii de 35%, cea mai scăzută rată fiind înregistrată în România, de 8% la sexul feminin şi 7.6% la sexul masculin. O mare îngrijorare o reprezintă prevalenţa excesului ponderal în rândul populaţiei infantile situată în Europa în jur de aproximativ 30% (supraponderali 22% şi obezi 6%). Obezitatea este caracterizată prin creşterea depozitării acizilor graşi într-un ţesut adipos în exces, cu hipertrofia şi hiperplazia adipocitelor şi este asociată cu insulino-rezistenţă în ţesuturile periferice precum muşchiul scheletic şi ficatul.
Rolul tradiţional atribuit ţesutului adipos era considerat acela de depozitare a energiei sub forma acizilor graşi, aceştia putând fi eliberaţi pentru nevoile energetice. Începând din anii ’80 s-au acumulat numeroase date care demonstrau faptul că adipocitele secretă o serie de factori în interrelaţie cu căile şi funcţiile metabolice. O nouă perspectivă asupra ţesutului adipos s-a datorat descoperirii leptinei şi adiponectinei, iar ulterior a altor proteine specifice ţesutului adipos, având activitate hormonală, autocrină sau paracrină. Astăzi se cunoaşte faptul că rolul ţesutului adipos este extrem de complex: se presupune că în timpul evoluţiei, ţesutul adipos a dobândit un rol intermediar între statusul nutriţional şi funcţii ale organismului precum apetitul, creşterea, metabolismul şi uneori fertilitatea, homeostazia normală a glucozei, fiind implicat şi în procesele inflamatorii; ţesutul adipos excesiv induce creşterea biosintezei de estrogeni şi de aceea adipozitatea este considerată ca un ovar accesoriu.
Ţesutul adipos este format din adipocite, dar şi alte tipuri de celule denumite convenţional “stroma vasculară” care conţine preadipocite, celule endoteliale, fibroblaşti, pericite, monocite, macrofage şi alte tipuri celulare. Stroma vasculară are un rol complex în homeostazia ţesutului adipos participând la angiogeneză, dar şi la clearance-ul adipocitelor necrotice, precum şi ca rezervor de celule stem pluripotente.
Adipocitul este o celulă particulară şi unică datorită faptului că picătura de grăsime – organelă a adipocitului – cuprinde mai mult de 95% din corpul celulei. Această picătură lipidică stochează trigliceridele care pot fi eliberate prin lipoliză, alăturându-se astfel procesului de sinteză a trigliceridelor. Deoarece picătura lipidică ocupă un volum atât de mare în interiorul celulei, creşterea depozitelor de lipide antrenează creşterea dimensiunii adipocitelor şi astfel, dimensiunea adipocitelor poate varia de la 25 la 200 μm în diametru. Aceste celule se remodelează în timpul aportului caloric excesiv, ca mijloc de acomodare la depozitarea excesivă de trigliceride. Diferenţierea adipocitelor este legată de receptorul nuclear peroxisome proliferator-activated γ (PPAR γ).
Adipogeneza sau expansiunea ţesutului adipos se produce iniţial prin creşterea nivelului trigliceridelor în adipocite şi prin aceasta, creşterea dimensiunii medii a adipocitelor. De aceea, progresia spre starea de obezitate se asociază cu hipetrofia si hiperplazia ţesutului adipos pentru a face faţă cererii crescute de depozitare a trigliceridelor. In a doua etapă se produce diferenţierea de pre-adipocite din stroma vasculară cu creşterea capacitătii de depozitare. În acest proces PPAR-γ joacă un rol central, fiind considerat reglatorul principal al adipogenezei. Expansiunea adipocitelor este limitată în parte de matrixul extracelular, inflamaţia locală şi incapacitatea adaptării la excesul de trigliceride. In timp, expansiunea ţesutului adipos se asociază cu modularea/degradarea unor constituienţi ai matrixului extracelular. Evoluţia locală a ţesutului adipos din obezitate, are ca rezultat apariţia efectelor sistemice cum sunt depunerea ectopică de lipide în organe ca ficatul, muşchii şi pancreasul şi care generează un înalt nivel de lipotoxicitate.
Din punct de vedere histologic se diferenţiază două tipuri de ţesut adipos: ţesutul adipos alb (WAT) şi ţesutul adipos brun (BAT), având roluri biologice diferite. WAT este situat fie subcutan, fie în abdomen, iar adipocitele albe conţin picături lipidice uniloculare sugerând o capacitate de stocare importantă. Ţesutul adipos alb serveşte drept rezervă energetică, fiind sediul principal al depozitării energiei sub formă de lipide: adipocitele WAT stochează acizi graşi proveniţi din alimentaţie sau din ficat şi îi transformă în trigliceride (lipogeneza), iar în anumite condiţii, utilizează depozitele de trigliceride transformandu-le in acizi graşi (lipoliza). Procesul de lipoliză intervine atunci cand rezervele de glucide sunt epuizate prin post, efort fizic, expunere la frig sau diabet sever. BAT este localizat mai ales în jurul vaselor mari, iar adipocitele brune conţin picături lipidice multiloculare; ele sunt zona principală de consum energetic şi au un rol primar în termogeneză. BAT are un rol important în protecţia împotriva obezităţii şi a alterărilor metabolice asociate, prin oxidarea acizilor graşi şi a glucozei pentru susţinerea termogenezei, rezultând consum energetic şi producţie de căldură. De aceea, acţiunea BAT se asociază cu scăderea glucozei şi a lipidelor circulante şi astfel previne depozitarea energiei metabolice, diabetul şi dislipidemia.
Adipokine
Pe lângă funcţia primară de stocare a energiei la care participă 95% din corpul adipocitului, restul de 5% din masa adipocitului, se dovedeşte a avea o activitate secretorie intensă, cu secreţia de factori endocrini, autocrini şi paracrini cunoscuţi sub termenul de “adipokine”. Aceşti mediatori participă la reglarea de procese metabolice, iar efectele paracrine au impact asupra adipocitelor, sau asupra celorlalte tipuri de celule din ţesutul adipos. La nivelul adipocitelor s-au identificat receptori care 1răspund la hormoni, citokine, factori de creştere şi metaboliţi. Numărul total de proteine identificate drept componente secretorii ale adipocitelor se apropie de 100 proteine distincte şi se preconizează că lista va creşte pe măsură ce metodele de analiză vor deveni mai sensibile.
Adipokinele sunt substanţe biologic active care interferă cu numeroase organe şi sisteme, cum sunt: muşchiul scheletic, cortexul adrenal, creierul, ficatul, sistemul nervos simpatic, sistemul imun. Pe această cale adipokinele participă la reglarea apetitului şi balanţei energetice, imunităţii, sensibilităţii la insulină, a angiogenezei şi tensiunii arteriale, a metabolismului lipidelor şi homeostaziei, inflamaţia şi ateroscleroza. Ele sunt implicate în geneza a importante stări patologice legate de metabolismul energetic, inflamaţie, bolile cardiovasculare, cancer, bolile infecţioase. În obezitate, creşterea volumului ţesutului adipos şi adipocitelor se asociază cu creşterea nivelului adipokinelor plasmatice, excepţie făcând adiponectina care este scăzută în obezitate.
Ţesutul adipos alb (WAT) este un organ activ care secretă variate peptide: citokine, chemokine şi hormoni (adipokine) (tabel 1).
Peptidele secretate de WAT sunt implicate în metabolismul glucozei (ex. adiponectina, rezistina), metabolismul lipidic (ex. cholesteryl ester transfer protein- CETP), inflamaţie (TNF α, IL-6), coagulare (PAI-1), tensiunea arterială
(angiotensinogen, angiotensina), apetit (leptina) şi care afectează metabolismul şi funcţia multor organe şi ţesuturi precum muşchii, ficatul, vasele şi creierul. Principalii hormoni produşi de adipocitele WAT sunt: leptina, adiponectina, rezistina, visfatina, retinol-binding protein 4 (RBP 4), PAI1.
Leptina este un „adipostat” major care controlează aportul de alimente şi promovează consumul energetic. În hipotalamus, stimulează peptidele anorexigene (proopiomelanocortin, transcriptori reglaţi de anfetamine şi cocaine) şi inhibă peptidele orexigene (neuropeptidul Y şi proteina legată de gena agouti). Leptina reduce nivelul intracelular al lipidelor în muşchiul scheletic, ficat şi celulele β pancreatice şi astfel îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină. În plus, leptina are activitate angiogenică, influenţează structura vasculară şi contribuie la tromboza arterială. În timpul postului, leptina scade rapid şi mediază creşterea glucocorticoizilor şi scăderea tiroxinei (T4 ), a hormonilor sexuali şi a hormonului de creştere. Mai mult, deficitul de leptină este perceput ca o stare de post total care conduce la răspunsuri compensatorii pentru restabilirea balanţei energetice, cum sunt: hiperfagia ulterioară postului, scăderea ratei metabolismului, modificări ale nivelelor hormonale şi reducerea termogenezei. La persoanele obeze, apare „rezistenţa la leptină” care se referă la creşterea producţiei de leptină de către ţesutul adipos în condiţiile absenţei unui răspuns periferic adecvat la aceasta. În plus, leptina în exces este restricţionată, cu transportul deficitar al acesteia prin bariera hemato-encefalică şi scăderea sensibilităţii la leptină în creier ceea ce antreneză acumularea excesivă de trigliceride în ţesutul adipos, muşchi, ficat şi pancreas, cu scăderea secreţiei şi sensibilităţii la insulină.
Adiponectina este sintetizată aproape exclusiv în ţesutul adipos alb şi este prezentă în plasmă în concentraţii mari (500-30000 μg/l). Adiponectina este implicată în metabolismul lipidic şi glucidic, crescând sensibilitatea la insulină. Această adipokină are proprietăţi antiaterogene prin inhibiţia adeziunii monocitelor la celulele endoteliale, a transformării macrofagelor în celule spumoase şi activarea celulelor endoteliale. Ea se corelează negativ cu rezistenţa la insulină, diabetul zaharat, obezitatea şi sindromul metabolic. Supraalimentaţia activează căile inflamatorii producând un dezechilibru critic, cu reducerea expresiei adiponectinei. De aceea, în obezitate şi insulino-rezistenţă, concentraţia plasmatică de adiponectină este redusă, spre deosebire de toate celelate adipokine, a căror secreţie este crescută. În schimb, creşterea concentraţiei plasmatice de adiponectină se asociză cu scăderea riscului de diabet tip 2 şi infarct miocardic atât la pacienţii non-diabetici cât şi la diabetici (studii pe termen lung). Acest efect pare a fi mediat de acţiunea adiponectinei asupra HDL colesterol. Scăderea în greutate, restricţia calorică şi tratamentul cu tiazoladinedione (TZD) cresc nivelul plasmatic de adiponectină şi nivelul tisular al genei acesteia în ţesutul adipos.
Rezistina contribuie la scăderea sensibilităţii la insulină şi induce rezistenţă la insulină. Rezistina antagonizează acţiunea insulinei în ficat, cu creşterea glicemiei postprandiale şi scăderea toleranţei la glucoză, favorizând insulino-rezistenţa. Astfel, rezistina poate contrabalansa efectele adiponectinei în ficat de sensibilizare la insulină. Obezitatea se asociază cu creşterea concentraţiilor circulante de rezistină, iar aceasta creşte glicemia şi concentraţia de insulină şi reduce răspunsul hipoglicemic la infuzia de insulină. Pe lângă efectele sale metabolice, rezistina ar putea fi implicată în procesele inflamatorii, demonstrându-se că induce expresia TNF-α şi IL-6. Mai mult, nivelul plasmatic al rezistinei se asociază cu markerii inflamatori (proteina C reactivă, soluble TNF-α receptor 2, IL-6, lipoprotein associated phospholipase A 2) în unele stări patologice de tip inflamator precum şi în boala coronariană. Astfel, rezistina ar putea reprezenta legătura între inflamaţie şi semnalele metabolice. Omentin este o proteină sintetizată de stroma vasculară din ţesutul adipos visceral, dar rolul său fiziologic nu este încă complet clarificat. Ea creşte transportul glucozei stimulat de insulină şi fosforilarea Akt în adipocite, sugerând astfel o îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină. Nivelul plasmatic al omentin se corelează invers cu obezitatea şi rezistenţa la insulină, iar corelaţia este pozitivă cu adiponectina şi HDL.
Tumor necrosis factor α (TNF-α) este sintetizat şi secretat de adipocitele perivasculare şi celulele stromei vasculare. Secreţia sa se corelează cu BMI şi hiperinsulinemia, în timp ce scăderea în greutate reduce nivelul de TNF-α. În obezitate, TNF-α este implicat în insulino-rezistenţă, iar neutralizarea sa îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină. Efectele TNF-α asupra rezistenţei la insulină au fost corelate cu mecanisme precum: stimularea eliberării de acizi graşi liberi din adipocite, scăderea sintezei de adiponectină, creşterea secreţiei de leptină şi alterarea semnalelor insulinei. TNF-α are şi efecte locale prin inhibiţia sintazei oxidului nitric endotelial (eNOS) cu scăderea producţiei de NO (vasodilatator puternic care mediază inclusiv acţiunea vasodilatatorie a insulinei); rezultă scăderea vasodilataţiei mediată de insulină cu scăderea fluxului sanghin muscular, contribuind şi pe această cale la insulino-rezistenţă. Nivelul TNF-α creşte în infecţii, neoplazii, ischemia acută, fiind corelat cu riscul de evenimente coronariene recurente după un infarct miocardic şi asocierea cu insuficienţa cardiacă congestivă.
Interleukina-6 (IL-6) este o citokină secretată de numeroase tipuri celulare cum sunt celulele imune, fibroblaşti, celule endoteliale, muşchiul scheletic şi ţesutul adipos. Adipocitele şi stroma vasculară secretă numai aprox. 10% din totalul de IL-6, iar adipozitatea omentală produce de trei ori mai mult IL-6 decât ţesutul adipos subcutanat. În ţesutul adipos din obezitate şi în diabetul tip 2, IL-6 este crescută, asemănător cu TNF. IL-6 secretată în ţesutul adipos pătrunde în circulaţie spre deosebire de TNF care acţionează local. IL-6 are efecte multiple, de la inflamaţie la injuria tisulară şi procesele de apărare celulară. IL-6 exercită efecte paracrine directe asupra adipocitelor cu creşterea leptinei, creşterea lipolizei, reducerea sintezei de glicogen hepatic dependentă de insulină şi induce insulino-rezistenţă. La nivelul peretelui vascular, IL-6 favorizează proliferarea celulelor musculare netede, scăderea sensibilităţii locale la insulină prin inhibiţia IRS-1 şi favorizează angiogeneza. În plus, IL-6 participă la alterarea cascadei coagulării. La om, concentraţia plasmatică a IL-6 se corelează pozitiv cu obezitatea şi rezistenţa la insulină, iar nivelele crescute de IL-6 sunt predictori de diabet tip 2 şi infarct miocardic. În schimb, scăderea în greutate reduce semnificativ nivelul plasmatic de IL-6 şi din ţesutul adipos.
Vaspin (visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor) a fost identificat în ţesutul adipos visceral al unei specii de şobolan cu obezitate, dar s-a raportat şi prezenţa în ţesutul adipos subcutan. În obezitate, administrarea de vaspin îmbunătăţeşte toleranţa la glucoză şi sensibilitatea la insulină, sugerând faptul că vaspin este o adipokină insulin-sensibilă. Pe de altă parte, expresia sa scade pe măsura agravării diabetului şi a scăderii în greutate.
Visfatin (pre-B cell colony-enhancing factor, PBEF) îşi are sursa naturală în ţesutul adipos. Deşi studiile referitoare la visfatin sunt încă contradictorii, s-a demonstrat că acesta amplifică maturarea precursorilor celulelor β şi exercită efecte insulino-mimetice în culturi de celule. Nivelul plasmatic al visfatin se corelează cu obezitatea, adipozitatea viscerală, insulino-rezistenţa, diabetul tip 2 şi prezenţa sindromului metabolic.
Sistemul renină-angiotensină
Toate componentele sistemului se găsesc în adipocite, deşi este posibil ca unele componente să fie captate din circulaţie.
Plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) provine din ficat şi ţesutul adipos, unde este sintetizat din abundenţă de către adipocite. Ţesutul adipos omental secretă cantităţi semnificativ mai mari de PAI-1 decât ţesutul subcutan la acelaşi individ, iar concentraţia serică a PAI-1 creşte în obezitatea viscerală şi se reduce în efort fizic, restricţia calorică, scăderea în greutate şi în timpul tratamentului cu metformin. PAI este un agent pro-coagulant şi inhibitor al fibrinolizei. El reglează procesul de tromboză prin inhibiţia activităţii TPA (tissue plasminogen activator) şi a factorului antitrombotic. PAI-1 inhibă regresia cheagurilor de fibrină şi amplifică formarea de trombi după ruptura plăcilor. Creşterea concentraţiei de PAI promovează eliberarea factorilor de creştere plachetari, cu rol în injuria vasculară. Astfel, PAI-1contribuie la remodelarea peretelui vascular prin antrenarea cascadei coagulării şi a balanţei fibrinolitice În obezitate nivelul plasmatic al PAI este crescut, fiind considerat ca mediator al riscului cardiovascular, dar şi un predictor independent pentru boala coronariană. Retinol binding protein 4 (RBP4) este legat de diabetul tip 2 şi obezitate. Overexpresia RB4 produce insulino-rezistenţă prin simularea gluconeogenezei hepatice pe calea activării fosfoenolpiruvat carboxikinazei şi scăderea semnalelor insulinei la nivelul muşchiului scheletic. Concentraţia serică de RB4 este crescută la persoanele cu insulino-rezistenţă şi obezitate, toleranţă la glucoză redusă şi diabet tip 2; acelaşi profil poate fi întâlnit la persoane normo-glicemice cu istoric familial de diabet tip 2. În schimb, absenţa genetică a RB4 creşte sensibilitatea la insulină, iar condiţiile care îmbunătăţesc sensibilitatea la insulină (exerciţiul fizic, modificarea stilului de viaţă, banding gastric chirurgical) se asociază cu reducerea nivelului seric al RB4. Cu toate acestea, pe baza datelor actuale, efectele metabolice ale RBP4 la om rămân incerte, ele putând fi demonstrate numai la modelele pe rozătoare.
Chemerin (RARRES2, sau TIG2) este o chemokină recent descoperită prin studii pe rozătoare, exprimată în ficat şi ţesutul adipos alb. Are efecte antiinflamatorii puternice asupra macrofagelor activate, este implicată în diferenţierea adipocitelor şi modulează expresia genelor adipocitare care participă la homeostazia glucozei şi lipidelor (GLUT4, fatty acid synthase şi adiponectina). Chemerin creşte captarea glucozei stimulată de insulină şi fosforilarea tirozinei la nivelul insulin receptor substrate-1 (IRS1), sugerându-se că poate creşte sensibilitatea la insulină în ţesutul adipos. Asocierea chemerin cu obezitatea şi diabetul nu este clarificată, studiile actuale fiind încă contradictorii.
Angiotensinogenul este precursorul peptidului vasoactiv – angiotensina II şi pe această cale se corelează cu tensiunea arterială. Angiotensinogenul este sintetizat mai ales în ficat, iar ţesutul adipos este cea mai importantă sursă extrahepatică de angiotensinogen, crescând nivelul circulant al acestuia la persoanele cu obezitate. Studiile experimentale susţin ipoteza conform căreia hipertensiunea legată de obezitate este favorizată de hiperproducţia de angiotensinogen din ţesutul adipos cu creşterea nivelului circulant al acestuia.
11-β- hidroxisteroid dehidrogenaza (11-β-HSD) catalizează conversia de la cortizol activ la cortizon inactiv şi la om s-au descris două izoenzime având aceleaşi proprietăţi şi funcţie biologică:
- 11-β- HSD-1 catalizează formarea de cortizol activ metabolic din cortizon; această izoenzimă este crescută în ţesutul adipos la persoanele obeze;
- 11-β- HSD-2 inactivează cortizolul, protejând astfel ţesuturile ţintă.
La om activitatea 11-β- HSD-1 în ţesutul adipos a fost corelată cu obezitatea şi rezistenţa la insulină. Studii experimentale pe şoareci transgenici au arătat că over-expresia 11-β- HSD în ţesutul adipos se asociază cu adipozitatea viscerală, hiperglicemie, hiperinsulinemie, scăderea nivelului de adiponectină şi creşterea concentraţiei de leptină, TNF-α, angiotensinogen şi acizi graşi liberi – patern asemănător sindromului metabolic descris la om.
Factori secretaţi de BAT
Adipocitele ţesutului adipos brun secretă citokine şi hormoni având funcţii specifice (tabel 2).
Deşi rolul endocrin al acestor factori nu poate fi exclus, acesta este incomplet elucidat, cu excepţia hormonului tiroidian activ triiodotironina (T3). Totuşi, se preconizează ca studiile asupra rolului endocrin al BAT să clarifice numeroase implicaţii fiziologice legate de acesta. De asemenea, identificarea factorilor endocrini secretaţi de BAT ar putea fi benefică pentru îmbunătăţirea profilului metabolic din obezitate, diabet şi dislipidemie.
- BAT reprezintă un loc important de producţie pentru T3 sistemic prin prezenţa specifică a 5’ deiodinazei, care favorizează conversia tiroxinei în triiodotironină (T3), mai ales în cursul activităţii termogenice. Astfel, BAT este integrat în sistemul homeostatic de menţinere a funcţiei tiroidiene.
- BAT este implicat în activarea termogenică prin VEGF-A (favorizează angiogeneza), IGF-1şi FGF-2 (cresc densitatea precursorilor adipocitelor brune), prostaglandine.
- Citokinele pro-inflamatorii secretate la nivelul BAT au efecte paracrine şi autocrine, dar şi efecte metabolice la distanţă (IL1α şi IL6).
- BMP8b (bone morphogenetic protein 8b) descris recent este un factor secretat de BAT având capacitatea de sensibilizare a adipocitelor brune la acţiunea adrenergică.
- Lipocalin prostaglandin D sintaza are rol în sinteza prostaglandinelor seria D şi poate acţiona ca mesager al moleculelor lipofile (hormoni tiroidieni şi acid retinoic)
- Cea mai recentă dovadă a funcţiei endocrine a BAT este identificarea BAT ca loc de producţie a FGF-21, alături de ficat – care este principalul loc de producţie al acesteia. BAT secretă FGF-21 în circulaţie după activarea termogenezei. El favorizează oxidarea glucozei în numeroase ţesuturi (ficat, WAT, pancreas şi posibil sistemul nervos central) şi protejează împotriva obezităţii şi a diabetului tip 2 la rozătoare.
Principalele adipokine secretate de WAT – leptina şi adiponectina – sunt slab exprimate la nivelul BAT, mai ales când acesta este termogenic activ. În condiţii de frig, răspunsul BAT la necesităţile termogenice induce adaptarea metabolică ce include scăderea glicemiei şi creşterea sensibilităţii la insulină; concomitent, la nivelul WAT şi al muşchiului scheletic nu creşte sensibilitatea la insulină, dar se amplifică procesele catabolice (ex. lipoliza) care împreună cu creşterea activităţii BAT furnizează acestuia substratul energetic pentru termogeneză.
Interdependenţa adipokinelorProteinele secretate de adipocite sunt interconectate într-un sistem cu efecte metabolice multiple.
Conexiunile funcţionale ale adiponectinei şi leptinei sunt complexe, dar incomplet clarificate. Adiponectina acţionează pe de o parte pentru creşterea sensibilităţii la insulină, oxidarea acizilor graşi, consum energetic şi reducerea producţiei de glucoză în ficat. Pe de altă parte, leptina are un rol important în reglarea metabolismului general prin stimularea consumului energetic, inhibând aportul alimentar şi restabilind euglicemia; cu toate acestea, în majoritatea cazurilor de obezitate, rezistenţa la leptină îi limitează eficacitatea biologică.
Adiponectina şi TNF-α îşi controlează reciproc sinteza şi activitatea, creind o stare fiziologică echilibrată.
TNF-α şi IL-6 induc un status inflamator cronic în obezitate, corelat cu dezvoltarea insulino-rezistenţei şi a diabetului şi au un rol important în reglarea multor adipokine. TNF-α down-reglează producţia de RBP 4 în adipocite şi creşte (alături de IL-6) expresia leptinei, rezistinei şi visfatinei. Invers, leptina, rezistina şi visfatina up-reglează producţia de TNF-α şi IL-6 sugerând posibilitatea ca aceste adipokine ar putea declanşa sau participa la procesul inflamator prin acţiuni directe paracrine şi/sau autocrine. S-a raportat şi efectul leptinei de supresie a rezistinei şi RBP 4 şi de creştere a adiponectinei (experimental la şoarece).
Chemerin şi vaspin au proprietăţi antiinflamatorii: chemerin inhibă producţia de TNF-α şi IL-6 prin intermediul macrofagelor şi reduce expresia adiponectinei, iar vaspin suprimă expresia leptinei, rezistinei şi TNF-α în ţesutul adipos alb şi creşte expresia adiponectinei.
Despre omentin nu există încă date referitoare la interacţiunea cu celelalte adipokine.
Depozitele adipoase din WAT şi BAT prezintă diferenţe funcţionale datorate unor factori extrinseci, precum şi diferenţe de sex ale funcţiilor metabolice şi endocrine: la femei procentul de grăsime a corpului este mai mare decât la bărbaţi, iar depozitarea se face preferenţial în zona gluteal-femorală (spre deosebire de paternul clasic de obezitate la bărbat cu depozite viscerale şi abdominale). Creşterea adipozităţii gluteal-femorale la femei se asociază cu creşterea dimensiunii celulelor adipoase, creşterea lipolizei şi creşterea sintezei de ,trigliceride în aceste depozite; în schimb, la bărbat, creşterea adipozităţii abdominale se asociază cu reducerea lipolizei, reducerea sintezei de trigliceride, creşterea activităţii lipoprotein-lipazei în aceste depozite. Aceste diferenţe dispar la menopauză ceea ce poate fi o cauză a adipozităţii abdominale la femei după menopauză. Toate aceste date indică faptul că hormonii feminini (estrogenii) au un rol important în producerea acestor diferenţe. Mai mult, diferenţele de sex interesează şi funcţia endocrină a ţesutului adipos:
-experimental s-a demonstrat că nivelul seric al adiponectinei şi al altor hormoni derivaţi din adipocite este similar la şoareci nou născuţi indiferent de sex, dar după maturarea sexuală nivelul adiponectinei circulante este dublu la şoarecele femelă faţă de mascul. Mai mult, complexele de adiponectină au o distribuţie circulantă diferită la masculi faţă de femele, demonstrându-se că testosteronul reduce selectiv eliberarea formei cu greutate moleculară mare;
-leptina prezintă un dimorfism sexual asemănător;
-în schimb, nu s-au raportat diferenţe legate de sex pentru rezistină.
- excesul adipos induce creşterea biosintezei hormonilor estrogeni, fapt ce se poate concluziona că adipozitatea ar putea fi considerată ca un ovar accesoriu.
Concluzii
Rolul ţesutului adipos ca o sursă importantă de mediatori în stroma organelor gazdă şi funcţia sa ca glandă endocrină este în prezent unanim admis. Ţesutul adipos, în întregul său, poate reprezenta o proporţie semnificativă din greutatea totală a corpului şi de aceea este dificil de ignorat contribuţia sa la secreţia de proteine plasmatice. În plus, datorită răspândirii în diferite zone ale corpului, straturile de adipozitate pot constitui adevărate “miniorgane” secretorii. Datorită numărului mare de adipokine identificate până în prezent, WAT este integrat în mecanismele fiziologice interconectate la multiple organe şi sisteme metabolice. Unele adipokine ca leptina şi adiponectina au efecte benefice asupra balanţei energetice, asupra acţiunii insulinei şi sistemului vascular. În schimb, producţia excesivă a altor adipokine are efecte profund nefavorabile: TNF-α, IL-6 sau rezistina pot deteriora acţiunea insulinei, iar angiotensinogenul şi PAI-1 participă la complicaţiile vasculare legate de obezitate. Pornind de la datele acumulate, în prezent se studiază noi ţinte terapeutice cu perspectiva sintezei de droguri adresate factorilor secretaţi de ţesutul adipos sau receptorilor acestora cu efecte asupra sensibilităţii la insulină şi efecte antiaterosclerotice. Astfel, aceste droguri ar putea aduce beneficii terapeutice importante în patologia asociată obezităţii.
Bibliografie
1. Nils Halberg, Ingrid Wernstedt, PhD, and Philipp E. Scherer, PhD The Adipocyte as an Endocrine Cell, Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37(3): 753.
2. Ahima RS. Adipose tissue as an endocrine organ. Obesity, 2006; 14 (Suppl 5):242S–249S.
3. Nawrocki AR, Scherer PE. Keynote review: the adipocyte as a drug discovery target. Drug Discov Today. 2005;10:1219–1230.
4. Scherer PE. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ. Diabetes. 2006;55:1537–1545.
5. Trayhurn P. Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat. Acta Physiol Scand. 2005;184:285–293.
6. Alvarez-Llamas G, Szalowska E, de Vries MP, Weening D, Landman K, Hoek A, Wolffenbuttel BH, Roelofsen H, Vonk RJ. Characterization of the human visceral adipose tissue secretome. Mol Cell Proteomics. 2007;6:589–600.
7. Chen X, Cushman SW, Pannell LK, Hess S. Quantitative proteomic analysis of the secretory proteins from rat adipose cells using a 2D liquid chromatography-MS/MS approach. J Proteome Res. 2005;4:570–577.
8. Klimcakova E, Moro C, Mazzucotelli A, Lolmede K, Viguerie N, Galitzky J, Stich V, Langin D. Profiling of adipokines secreted from human subcutaneous adipose tissue in response to PPAR agonists. Biochem Biophys Res Commun. 2007;358:897–902.
9. Kratchmarova I, Kalume DE, Blagoev B, Scherer PE, Podtelejnikov AV, Molina H, Bickel PE, Andersen JS, Fernandez MM, Bunkenborg J, Roepstorff P, Kristiansen K, Lodish HF, Mann M, Pandey A. A proteomic approach for identification of secreted proteins during the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes to adipocytes. Mol Cell Proteomics. 2002;1:213–222.
10. Wang P, Mariman E, Keijer J, Bouwman F, Noben JP, Robben J, Renes J. Profiling of the secreted proteins during 3T3-L1 adipocyte differentiation leads to the identification of novel adipokines. Cell Mol Life Sci. 2004;61:2405–2417.
11. Joan Villarroya , Rubén Cereijo , Francesc Villarroya , An endocrine role for brown adipose tissue? American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism, 2013; Vol 305, no. 5, E567-E572.
12. Trayhurn P, Endocrine and signalling role of adipose tissue: new perspectives on fat, Acta Physiol Scand, 2006; 184(4):285-293.
13. Galic S, Oakhill JS, Steinberg GR, Adipose tissue as an endocrine organ, Moll. Cel. Endocrinol, 2010;316(2):129-139.
14. Antuna-Puente B, Feve B, Fellahi S, Bastard JP, Adipokines: the missing link between insulin resistance in obesity, Diabetes Metab, 2008;34(1):2-11.
15. Bulcao C, Ferreira SR, Giuffrida FM, Ribeiro-Filho FF, The new adipose tissue and adipocytokines, Curr Diabetes Rev, 2006;2(1):19-28.
16. Trayhurn P, Wood IS, Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity, Biochem Soc Trans, 2005; 33(5):1078-81.
17. Ping Wang, The secretory function of adypocites in the physiology of white adipose tissue, Journal of Cellular Physiology, 2008;216(1):3-13.
18. Rondinone CM, Adipocyte-derived hormones, cytokines and mediators, Endocrine, 2006;29(1):81-90.
19. Katja Rabe, Michael Lehrke, Klaus G Parhofer, Uli C Broedl, Adipokines and insulin resistance, Mol Med, 2008;14(11-12): 741-751.
20. Pedro Saddi-Rosa, Carolina SV Oliveira, Fernando MA Giuffrida, Andre F Reis, Visfatin, glucose metabolism and vascular disease: a review of evidence, Diabetol Metab Syndr. 2010;2:21.
21. Yasuyuki Nakamura, Hirotsugu Ueshima, Nagako Okuda, Katsuyuki Miura, Yoshikuni Kita, Tomonori Okamura, Akira Okayama, Sohel R. Choudhury, Beatriz Rodriguez, Kamal H. Masaki, Jeremiah Stamler, Relation of Serum Leptin and Adiponectin Level to Serum C-Reactive Protein: The INTERLIPID Study, International Journal of Vascular Medicine, 2013.
22. Gunawardana SC, Piston DW. Reversal of type 1 diabetes in mice by brown adipose tissue transplant. Diabetes, 2012; 61: 674–682.
23. Hamann A, Flier JS, Lowell BB. Decreased brown fat markedly enhances susceptibility to diet-induced obesity, diabetes, and hyperlipidemia. Endocrinology, 1996; 137: 21–29.
24. Hondares E, Iglesias R, Giralt A, Gonzalez FJ, Giralt M, Mampel T, Villarroya F. Thermogenic activation induces FGF21 expression and release in brown adipose tissue. J Biol Chem, 2011; 286: 12983–12992.
25. M Guerre-Millo, Adipose tissue and adipokines: for better or worse, Diabetes Metab, 2004; 30: 13-19.
CONTACT
Prof. Dr. Ioan Bruckner
office@srmi.ro
Tel: 021-3113581
Secretar de redactie
Conf. Dr. Dan Isacoff
disacoff@gmail.com
0723.257.630
Secretariat organizatoric
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : 021-3156511
Fax :021-3156537