Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.3 din luna iunie 2015

Descarca varianta pdf

Autor

Giorgiana Dediu, Irina Crîşmaru, Camelia Diaconu

Titlu articol

INJURIA PULMONARĂ POSTIRADIERE, UN RISC ASUMAT?

Cuvinte cheie

radioterapie, pneumonită radică, fibroză pulmonară.

Articol

Introducere

Radioterapia este o modalitate de tratament curativ, paliativ sau profilactic, utilizată în schemele terapeutice ale majorității pacienților cu tumori maligne. Plămânul este un organ foarte radiosensibil. Injuria pulmonară postiradiere reprezintă un efect bine cunoscut al radioterapiei utilizate pentru diferite tumori intratoracice. În timpul radioterapiei, iradierea pulmonară este inevitabilă și adesea conduce la limitarea dozelor utilizate. Leziunile pulmonare secundare radioterapiei au fost prima dată descrise în 1889, la puțin timp după introducerea în practică a radiografiilor în scop diagnostic(1). Distincția între cele două tipuri de leziuni pulmonare induse de iradiere, pneumonita de iradiere și fibroza pulmonară postiradiere, a fost făcută în 1925(2). Ambele forme de injurie pulmonară postiradiere sunt întâlnite la pacienții care au făcut radioterapie pentru cancer pulmonar, mamar sau hemopatii maligne și sunt principalele cauze de întrerupere a radioterapiei la acești bolnavi.

Epidemiologie

Factorii de risc pentru injuria pulmonară postiradiere sunt rezumați în tabelul 1(3). Un studiu a raportat o incidență a pneumonitei radice de 5-15% la pacienții cu cancer pulmonar radiotratat, 0-10% la pacienții cu neoplasm mamar și 0% la cei cu limfom mediastinal(3). În mod caracteristic, anomaliile radiologice sunt mai frecvente decât pneumonita radică clinic manifestă.
Dozele crescute de radiații sunt factorul critic care determină injuria pulmonară, doza medie de radiații utilizată putând fi un factor predictiv pentru riscul de injurie pulmonară. Studii recente au arătat că pacienții care au primit doze mai mari de 20 Gy (V20) prezintă o scădere semnificativă a volumului pulmonar(4). Un studiu a analizat histograma doză-volum (DVH) în cazul a 99 de pacienți care au fost tratați pentru cancer pulmonar (forma non-small cells lung cancer - NSCLC) doar cu radioterapie, tumora fiind depășită chirurgical. S-a observat că V20 a fost singurul factor predictiv independent pentru dezvoltarea pneumonitei de iradiere de grad 2 (care necesită tratament cu corticosteroizi, diuretic și oxigenoterapie)(5). Alt studiu a arătat că pacienții care au primit aceeași doză de radiații divizată în 2 administrări zilnice au avut un risc redus de a dezvolta injurie pulmonară postiradiere, comparativ cu cei care au primit doza într-o singură administrare(6). Chimioterapia (doxorubicină, taxani, dactinomicină, bleomicină, ciclofosfamidă, vincristină, gemcitabină) concomitentă radioterapiei este asociată cu un risc înalt de a dezvolta injurie pulmonară postiradiere. Chimioterapia secvențială este asociată cu un risc mai mic de afectare pulmonară(7).

 

Fiziopatologie

 

Leziunile pulmonare care duc la apariția injuriei pulmonare postiradiere evoluează în două stadii:

1)      Stadiul precoce (1-6 luni postiradiere) -caracterizat prin afectare alveolară difuză, distrucția celulelor epiteliale alveolare de tip 1 și creșterea nivelului surfactantului. Apare o alveolită exudativă, cu hipersecreție bronșică și modificări degenerative la nivelul epiteliului și endoteliului alveolar. În evoluție, apar tromboze microvasculare și membrane hialine, ca rezultat al descuamării pneumocitelor alveolare și eliberării în alveole de exudat bogat în fibrină. Pneumocitele tip II devin hiperplazice, cu atipii marcate.

2)      Stadiul tardiv, cronic (peste 6 luni postiradiere) -fibroză pulmonară caracterizată prin creșterea miofibroblastelor la nivelul interstițiului pulmonar și spațiului alveolar, asociată cu creșterea colagenului în aceste zone. Îngustarea spațiului alveolar duce la diminuarea volumului pulmonar. Fibroza vasculară subintimală determină pierderea capilarelor. Pot apărea, de asemenea, bronșiectazii de tracțiune, care se pot suprainfecta.

 

Aspecte clinice și radiologice

 

Simptomatologia caracteristică pneumonitei de iradiere apare la 4-12 săptămâni postiradiere cu doze de radiații de minim 20 Gy, în timp ce simptomatologia sugestivă fibrozei de iradiere apare la 6-12 luni după radioterapie. Localizarea leziunii este la nivelul segmentului anatomic pulmonar unde a avut loc iradierea. Dispneea este principalul simptom și apare inițial la efort, ulterior și în repaus, iar în formele avansate poate apărea sindromul de detresă respiratorie. Tusea seacă poate apărea încă din timpul tratamentului, asociată cu subfebrilitate (în cazurile mai severe chiar febră) și durere toracică. Starea generală alterată și pierderea în greutate sunt alte simptome pe care le poate prezenta pacientul cu injurie pulmonară postiradiere. La examenul obiectiv se poate decela prezența frecăturii pleurale, a ralurilor sau auscultația poate fi chiar normală. Prezența unui mic revărsat pleural conduce la apariția submatității sau matității la percuție. În cazurile severe poate apărea tahipneea, cianoza sau semnele de hipertensiune pulmonară.

Din punct de vedere imagistic, aspectele radiologice caracteristice pneumonitei de iradiere constau în leziuni cu margini ascuțite care se delimitează de țesutul pulmonar integru, condensare pulmonară cu bronhogramă aerică prezentă. Nu de puține ori, radiografia pulmonară poate fi normală.

Fibroza pulmonară apare tardiv, după cel puțin 6 luni, și se identifică pe radiografia pulmonară prin alterarea arhitecturii normale toracice, cu tracționarea mediastinului, a hemidiafragmului și a hilului pulmonar, cu prezența de aderențe pleurale, pericardice și diafragmatice. Se observă pe radiografia pulmonară sau pe tomografia computerizată fibroza parenchimului, cu distribuție non-anatomică, uneori mici revărsate pleurale, îngroșări pleurale, revărsat pericardic, bronșiectazii. Simptomul dominant este dispneea. Fibroza pulmonară poate evolua spre cord pulmonar cronic și semne de insuficiență cardiacă congestivă.

Ambele procese fiziopatologice (pneumonita radică și fibroza) conduc la compromiterea perfuziei pulmonare, creșterea rezistenței vasculare, reducerea schimburilor gazoase la nivel pulmonar și, în final, scăderea saturației în oxigen a sângelui arterial.

În ultima perioadă au fost elaborate și publicate în literatura de specialitate mai multe scoruri care să faciliteze diagnosticarea pneumonitei și a fibrozei de iradiere. Două dintre cele mai utilizate scoruri sunt RTOG/EORTC (the Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for the Research and Treatment of Cancer)⁽⁸⁾și CTCAE v3 (the Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0)⁽⁹⁾. Criteriile RTOG/EORTC pentru morbiditatea acută postradioterapie sunt relevante din ziua 1 până la 90 de zile de la expunerea la radiații, ulterior utilizându-se criteriile RTOG/EORTC pentru morbiditatea tardivă. Clasificarea simptomelor începe de la 0 (fără injurie pulmonară postiradiere) până la 5 (deces datorat injuriei pulmonare postiradiere). Medicul trebuie să urmărească eventualele modificări care ar putea apărea la nivel cutanat, la nivelul ochilor, urechilor, membranelor și mucoaselor, glandelor salivare, faringelui și esofagului, laringelui, tractului gastrointestinal, plămânilor, tractului genitourinar, inimii, sistemului nervos central, precum și modificările hematologice. Apariția modificărilor enumerate mai sus impune întreruperea radioterapiei. CTCAE v3 este un scor utilizat pentru raportarea eventualelor efecte adverse ale radioterapiei la nivelul diferitelor aparate sau sisteme. Acest scor utilizează 5 grade de afectare postradioterapie:

·         Gradul 1: afectare ușoară, asimptomatică, intervenția clinică nefiind indicată în acest stadiu.

·         Gradul 2: afectare moderată, se recomandă intervenție locală noninvazivă.

·         Gradul 3: afectare severă care nu pune viața în pericol imediat, însă este necesară spitalizarea sau prelungirea spitalizării.

·         Gradul 4: afectare care pune viața în pericol, este indicată intervenția de urgență.

·         Gradul 5: moarte cauzată de un efect advers al radioterapiei.

Diagnosticul injuriei pulmonare postiradiere se bazează pe corelația dintre debutul semnelor și simptomelor și perioada efectuării radioterapiei, precum și pe modificările radiologice care corespund zonei unde au fost aplicate radiațiile. Nu există teste de laborator specifice leziunilor pulmonare postiradiere; poate fi întâlnită leucocitoza ușoară, creșterea moderată a VSH și a proteinei C reactive.

Tomografia computerizată toracică este mult mai sensibilă în diagnosticarea injuriei pulmonare postiradiere decât radiografia pulmonară. Anomaliile computer-tomografice sunt variabile în funcție de stadiul bolii:

1)      În faza inițială, la 3-5 luni de la finalizarea radioterapiei, apare la tomografia computerizată aspectul tipic de “geam mat” în zona iradiată;

2)      În faza de organizare apar leziuni de consolidare neuniforme, care se unesc pentru a forma o margine ascuțită. Aceste leziuni neuniforme de consolidare pot prezenta uneori aspect nodular;

3)      Leziunile de consolidare pot regresa, ducând la formarea unor cicatrici minime, sau pot evolua către fibroză pulmonară identificată pe CT prin zone dense de consolidare și prin pierdere de volum pulmonar.

Probele funcționale respiratorii arată o reducere a volumelor pulmonare, iar factorul de transfer al monoxidului de carbon (DLCO) este scăzut la această categorie de pacienți. DLCO poate fi modificat atât în pneumonita de iradiere, cât și în fibroza radică. Reducerea FEV1 cu un raport FEV1/FVC normal sugerează o disfuncție pulmonară de tip restrictiv (fibroză). Evaluarea impactului radioterapiei asupra probelor funcționale respiratorii la pacienții cu cancer pulmonar este dificilă, deoarece majoritatea pacienților au disfuncție ventilatorie preexistentă indusă de fumat și bronhopneumopatia cronică obstructivă, iar unii pacienți continuă să fumeze după radioterapie, ceea ce conduce la accelerarea declinului funcției pulmonare.

Studiile imagistice nucleare cu gallium pot fi utilizate pentru diferențierea fibrozei pulmonare de tumori viabile sau infecții, însă nu pot diferenția între infecții și tumori și nu sunt folosite de rutină.

Bronhoscopia cu lavaj alveolar are rolul de a evalua posibila extindere a tumorii. Lavajul bronhoalveolar în injuria pulmonară postiradiere nu este specific, în mod frecvent evidențiază o creștere a numărului de limfocite CD4+ și a celulelor T ICAM-1 pozitive.

 

Tratament

 

Studiile realizate până în prezent nu au evidențiat eficacitatea terapiei medicamentoase în injuria pulmonară postiradiere. Corticosteroizii pot fi utili în cazul pacienților simptomatici diagnosticați cu pneumonită de iradiere. Se poate administra prednison 60 mg/zi timp de 2 săptămâni, cu scăderea progresivă a dozelor până la 12 săptămâni, cu evoluție favorabilă pe durata administrării, dar cu reapariția simptomatologiei și a modificărilor radiologice după întreruperea corticoterapiei^(10,11). Glucocorticoizii nu și-au dovedit eficacitatea în cazul fibrozei pulmonare postiradiere. Azatioprina și ciclosporina pot fi utilizate la pacienții care nu tolerează corticoterapia, în literatură fiind totuși raportat un singur caz cu răspuns la aceste medicamente.

O serie de medicamente se află în studiu pentru tratamentul injuriei pulmonare postradioterapie. Pentoxifilina ar putea avea un rol în tratamentul fibrozei postiradiere care implică pielea și țesuturile subcutanate; studiile experimentale au arătat că aceasta inhibă fibroza pulmonară indusă de bleomicină la șobolani, probabil prin efectele sale anti-TNFα. Un beneficiu al pentoxifilinei în prevenția fibrozei pulmonare postiradiere a fost sugerat de un studiu care a inclus 40 de pacienți ce au primit radioterapie pentru cancer pulmonar sau mamar, unii pacienți asociind pentoxifilină 400 mg de trei ori pe zi, iar alții placebo. După 6 luni de urmărire, procentul pacienților care au dezvoltat injurie pulmonară de gradul 2 sau 3 a fost de 20% în grupul celor care au luat pentoxifilină, comparativ cu 50% în grupul celor cu placebo⁽¹²⁾.

Inhibitorii sintezei de colagen cum sunt colchicina, penicilamina, interferonul gama ar putea reduce progresia fibrozei, însă, din păcate, nu există suficiente studii în acest sens. Captoprilul a redus fibroza pulmonară în studiile experimentale pe șobolani⁽¹³⁾, studiile pe subiecți umani fiind încă în curs de desfășurare.

 

Prognosticul

 

Prognosticul injuriei pulmonare postiradiere este bun în primele 3-18 luni după radioterapie, când pot apărea îmbunătățiri ale perfuziei și ventilației plămânului, ulterior șansa de recuperare a funcției pulmonare fiind foarte mică.

Având în vedere frecvența și severitatea manifestărilor clinice ale injuriei pulmonare postradioterapie, decizia efectuării radioterapiei trebuie luată după consimțământul informat al pacientului, care trebuie să cunoască beneficiile, avantajele și posibilele riscuri ale acestei metode terapeutice.

 

Bibliografie

1.            Bergonie J, Teissier J. Rapport sur l'action des rayons X sur la tuberculose. Arch Electr Med 1898; 6:334.

2.             Evans WA. Intrathoracic changes induced by heavy irradiation. AJR. 1925; 13:203

3.             McDonald S, Rubin P, Phillips TL  et al. Injury to the lung from cancer therapy: clinical syndromes, measurable endpoints, and potential scoring systems.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31(5):1187.

4.            Marks LB, Bentzen SM, Deasy JO et al. Radiation dose-volume effects in the lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar;76(3 Suppl):S70-6

5.            Graham MV, Purdy JA, Emami B. Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;45(2):323.

6.            Roach M 3rd, Gandara DR, Yuo HS et al. Radiation pneumonitis following combined modality therapy for lung cancer: analysis of prognostic factors. J Clin Oncol. 1995;13(10):2606.

7.            Lingos TI, Recht A, Vicini F et al. Radiation pneumonitis in breast cancer patients treated with conservative surgery and radiation therapy. Int J  Radiat Oncol Biol Phys. 1991;21(2):35

8.            Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31(5): 1341-1346

9.            CTCAE v3.0. Cancer Therapy Evaluation Program. Common Terminology for Adverse Events, Version 3.0. National Cancer Institute. Available at http://ctep.cancer.gov

10.        Katayama N, Sato S, Katsui K et al.  Analysis of factors associated with radiation-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia syndrome after breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;73(4):1049.

11.        Arbetter KR, Prakash UB, Tazelaar HD et al. Radiation-induced pneumonitis in the "nonirradiated" lung. Mayo Clin Proc. 1999;74(1):27.

12.        Ozturk B, Egehan I, Atavci S et al. Pentoxifylline in prevention of radiation-induced lung toxicity in patients with breast and lung cancer: a double-blind randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58(1):213

13.        Ward WF, Molteni A, Ts'ao CH. Radiation-induced endothelial dysfunction and fibrosis in rat lung: modification by the angiotensin converting enzyme inhibitor CL242817. Radiat Res. 1989;117(2):342.