Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.2 din luna aprilie 2015

Descarca varianta pdf

Autor

Daniela Opriș

Titlu articol

MODIFICĂRI RECENTE ÎN CLASIFICAREA ȘI MANAGEMENTUL PRINCIPALELOR VASCULITE SISTEMICE

Cuvinte cheie

vasculite sistemice, clasificare, tratament biologic

Articol

Actualități în nomenclatura și clasificarea vasculitelor

De-a lungul timpului au existat tentative succesive de clasificare și definire a vasculitelor. Una dintre primele datează din 1990. Este vorba de clasificarea ACR (American College of Rheumatology), care a fost făcută pe baza principalelor manifestări clinice(1,2), fară însă a se lua în discuție prezența ANCA (Anticorpii Anti Citoplasmă Neutrofilică) și fără a se include anumite vasculite, cum ar fi poliangiita microscopică. De altfel, la acel moment, poliangiita microscopică și panarterita nodoasă erau considerate o singură entitate.
Conferința de Consens de la Chapell Hill (Chapell Hill’s Consensus Conference- CHCC) din 1994 a reprezentat un sistem recunoscut de nomenclatură și nu de definire sau clasificare(3,4). A folosit ca și sistem de diferențiere dimensiunea vasului afectat. Se poate face, astfel, clasificarea în vasculite de vas mare (aortă și ramurile sale), vas mediu (principalele artere viscerale cum ar fi cele renale, coronare, hepatice, mezenterice etc) și vas mic (artere mici, arteriole precapilare, capilare, venule postcapilare)(3,4). Încă din acel moment se discutau și alte aspecte de luat în calcul, cum ar fi cele histologice, patogenice sau prezența unor markeri imuni (ANCA - anticorpii anti citoplasma neutrofilelor, crioglobuline sau complexe imune). Până relativ recent aceștia au fost considerați markeri surogat și nu au fost utilizați pentru clasificarea propriu-zisă.
Termenul de “vasculite ANCA pozitive”, deși folosit pe scară largă, nu a fost introdus în consens decât cu ocazia revizuirii acestuia în 2012 - CHCC2012(4,5). Acest grup cuprinde, în momentul de față, trei vasculite primare necrotizante de vas mic: granulomatoza cu poliangiită (fosta granulomatoză Wegener), granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (fostul Sindrom Churg Strauss) și poliangiita microscopică (PAM) - vezi tabelul 1.

Este de remarcat și schimbarea relativ recentă a nomenclaturii primelor două vasculite menționate, consecutiv demersului unui grup de cercetători americani care au evidențiat relația medicului Friedrich Wegener (1907-1990) cu regimul nazist, al cărui membru a devenit în anul 1932(6). Astfel, CHCC2012 adoptă recomandările American College of Rheumatology, American Society of Nephrology și European League against Rheumatism și schimbă denumirea granulomatozei Wegener cu “granulomatoza cu poliangiită”(7). Eponimul “sindromul Churg Strauss” a fost înlocuit cu “granulomatoza eozinofilică cu poliangiită” (GEPA), în mare parte și pentru concordanța de termeni cu celelalte două vasculite primare ANCA pozitive(4).
O altă schimbare de terminologie este introdusă pentru “purpura Henoch-Schȍnlein”, noul termen preferat fiind de “vasculită IgA”, în contextul în care manifestările clinice principale ale acestei vasculite de vas mic sunt legate de depozitele imune de Ig (imunoglobuline) A1 la nivelul peretelui vascular.
Pe lângă clasificarea vasculitelor ANCA pozitive ca și entitate separată, noul consens CHCC2012 introduce pentru prima oară și termenul de “vasculite cu etiologie probabilă” -vezi tabelul 2. Aici sunt incluse, printre alte entități (de tipul vasculitei crioglobulinemice asociate infecției cu virusul hepatitic C, vasculitei asociate infecției cu virusul hepatitic B, aortitei sifilitice sau vasculitei prin complexe imune asociată medicamentelor), și “vasculitele ANCA pozitive asociate medicamentelor”(4).

Nu au fost, însă, precizate medicamentele responsabile. O evaluare a literaturii de specialitate a ultimilor ani indică o multitudine de medicamente, din toate clasele, ca fiind responsabile de cazuri sporadice de vasculite ANCA pozitive. Cel mai frecvent este citat propiltiouracilul(8-13), în special la populația asiatică. Acesta reprezintă medicamentul cu cele mai bune dovezi de asociere certă cu vasculita(13). Alte substanțe implicate sunt carbimazolul(14), mynociclina(15), cefalosporine de tip cefotaxim(16), montelukastul(17,18) asociat în special cu GEPA, allopurinolul(19), sulfasalazina(20), D-penicilamina(20), hidralazina(21), dar și medicamente din clasa biologicelor anti TNF alfa- infliximab, etanercept și adalimumab(22-24). Nu există încă date epidemiologice legate de prevalența vasculitelor ANCA asociate medicamentelor, din cauza lipsei de studii prospective. Marea majoritate a datelor provin din rapoarte izolate. Din punct de vedere clinic, manifestările sunt similare cu ale celorlalte vasculite ANCA pozitive, dar cu o evoluție mai ușoară și cu un prognostic mai bun. Acesta este influențat în special de întreruperea medicamentului cauzator. Se asociază mai des cu pozitivitate de pANCA (acesta are, însă, frecvent alte antigene țintă decât mieloperoxidaza). Mai rar au fost descrise și cazuri cu pozitivitate de cANCA(25). Analog termenului de poliartrită reumatoidă seronegativă a fost introdus în nomenclatură și cel de “vasculite ANCA-negative”, cu referire la pacienții care întrunesc criteriile de clasificare pentru vasculitele ANCA pozitive, dar care, din punct de vedere serologic, sunt negative pentru testarea ANCA(4).
Referitor la “vasculita prin complexe imune asociată medicamentelor”, consensul nu precizează nici în acest caz substanțele responsabile. O evaluare a literaturii identifică mai ales antibiotice de tip beta lactamine, sulfonamide, chinolone sau antinflamatoare nonsteroidiene(26).
Trecând peste diferențele enunțate mai sus, CHC2012 păstrează clasificarea din 1994 de vasculite de vas mare (reprezentate de aortă și ramurile sale), vas mediu (principalele artere și vene viscerale, precum și ramurile lor inițiale) și vasculite de vas mic (artere intraparenchimatoase, capilare, venule și vene) - vezi figura nr. 1. Apartenența fiecărei vasculite în parte la un anumit subtip este detaliată în tabelul 3.

În același an cu noua clasificare Chapell Hill au apărut și noi criterii provizorii de clasificare pentru polimialgia reumatică - PMR (vezi tabelul 4)(27). Este vorba de unul dintre puținele criterii de clasificare existente pentru vasculite care sunt validate folosind un lot de control (125 de pacienți nou diagnosticați versus 169 de indivizi cu alte boli care pot mima PMR), în cadrul unui studiu prospectiv. A fost elaborat un sistem de tip scor, aplicat persoanelor de peste 50 de ani cu durere la nivelul centurii scapulo-humerale bilateral și care prezintă markeri de inflamație crescuți (proteina C reactivă și/sau VSH). Noutatea față de criteriile precedente este reprezentată de introducerea explorării imagistice prin ultrasonografie la nivelul centurii scapulo-humerale sau bazinului, precum și de apariția între criteriile obligatorii a valorii proteinei C reactive crescute, alături de VSH.
 

Actualități în tratamentul principalelor vasculite

În condițiile în care, fără tratament, cursul natural al vasculitelor este, în general, fatal (de exemplu, fără tratament, mortalitatea la un an în granulomatoza cu poliangiită este de 82%), principiul general de tratament este rapiditatea intervenției terapeutice cât mai eficiente.
Tratamentul este constituit din două faze succesive și obligatorii. Este vorba inițial de inducția remisiunii, urmată apoi de terapia de menținere a acesteia cu scopul de a diminua riscul de recădere, mai ales în contextul unei rate crescute de recădere de aproximativ 40% pentru majoritatea vasculitelor. Tipul de tratament imunosupresor ales depinde de severitatea bolii, însă, indiferent de opțiunea aleasă, toate schemele asociază cortizon ca medicație de primă linie. Acest lucru se datorează rapidității de instalare a efectului, cu posibilitatea de prevenire a leziunilor de organ ireversibile. Deși au fost primele substanțe folosite eficient în tratamentul vasculitelor (poliarterita nodoasă, 1957), nu există trialuri clinice care să probeze eficacitatea cortizonului în monoterapie, în special atunci când este vorba de pacienți cu afectare severă. Se recomandă inițial folosirea de prednison sau echivalent în doza de 1 mg/kc/zi în administrare orală, cu scădere progresivă după 3-4 săptămâni astfel încât la 3 luni să se ajungă la 15 mg/zi sau sub formă de pulsterapie lunară (7,5-15 mg/kc iv repetat la 24 de ore pentru 1-3 zile). În momentul de față, această ultimă variantă este preferată datorită ușurinței de administrare și a efectului foarte rapid. Pe de altă parte, este varianta recomandată de administrare în condiții de afectare severă amenințătoare de viață. În general, tratamentul cu cortizon se menține 6-18 luni, dar nu există un consens legat de durata optimă.
Introducerea ciclofosfamidei combinată cu prednison în 1973 de către Fauci și Wolff în tratamentul granulomatozei Wegener a dus la o îmbunătățire semnificativă a prognosticului. În momentul de față, tratamentul cu ciclofosfamidă, fie că este vorba de administrarea per os sau iv, reprezintă „standardul de aur” în tratamentul de inducție al majorității vasculitelor. Pe de altă parte, administrarea de ciclofosfamidă necesită precauții legate de imunosupresia și leucopenia asociate, precum și de riscul de cistită hemoragică și carcinom scuamos al vezicii urinare, urmarea efectului toxic al unui metabolit al acesteia, acroleina. O hidratare adecvată și utilizarea de 2-mercaptoethanesulfonate sodium (MESNA), care leagă acroleina, pot preveni acest efect nedorit. Nu în ultimul rând, o problemă majoră a acestui medicament este faptul că poate induce infertilitate. Cele mai multe date sugerează faptul că o doză cumulativă de 14 g și vârsta pacientei peste 32 de ani sunt asociate cu o rată mai mare de infertilitate(49).
Ciclofosfamida poate fi folosită atât în administrare orală 2 mg/kc/zi sau sub forma de pulsterapie pe cale intravenoasă 15 mg/kc, ambele forme de administrare necesitând diferite ajustări în funcție de vârstă, funcția renală și nivelul leucocitelor (evaluat la 10-14 zile post administrare intravenoasă) - vezi tabelul 5. Cele două moduri de administrare ale ciclofosfamidei s-au dovedit la fel de eficiente în inducția remisiunii, dar cu o doză medie cumulativă mai mare pentru administrarea orală.
 

Deși tratamentul biologic a schimbat cursul multor afecțiuni autoimune, în ceea ce privește vasculitele sistemice, pană în momentul de față, cu o singură excepție (anticorpii monoclonali anti CD20, rituximabul în vasculitele ANCA+), există dovezi disparate și studii, de cele mai multe ori open-label, efectuate pe populații mici de pacienți. Vom încerca, totuși, în rândurile care urmează, să aruncăm o privire de ansamblu asupra datelor existente până în momentul de față.
Arterita Takayasu este o vasculită granulomatoasă de vas mare care afectează aorta și ramurile sale(4). Conform recomandărilor EULAR, pentru managementul vasculitelor de vas mare(28) tratamentul curent presupune combinarea sancțiunilor chirurgicale cardiovasculare cu imunosupresie de tip glucocorticoizi și ciclofosfamidă, azatioprină sau metotrexat. În ultimii ani au apărut numeroase date despre eficacitatea tratamentului biologic anti TNF alfa, în special infliximab (anticorp monoclonal himeric anti TNF alfa) și etanercept (anti receptor TNF alfa)(29-32). Este vorba, însă, de loturi mici de pacienți tratați open-label pe durată limitată, în general 12-24 de luni și fără a exista o urmărire foarte lungă post-tratament. Schmidt et al(32), de exemplu, a publicat o succesiune de 20 de cazuri tratate pe o durată medie de 23 de luni având drept rezultat o rată de inducere a remisiunii de 90%, asociată ulterior cu 33% recădere. Deoarece până în prezent nu există studii mari randomizate, această opțiune terapeutică nu este, însă, aprobată. Ar putea fi utilă, în special în cazurile refractare la tratament convențional. Rezultate încurajatoare au fost publicate și consecutiv utilizării de anticorpi anti receptor de IL6, tocilizumab(33,34), în special la pacienții cu recăderi. Puținele încercări efectuate cu rituximab nu fost concludente(35).
Referitor la arterita cu celule gigante, aceleași recomandări EULAR(28) susțin folosirea unor doze mari de cortizon, echivalent de prednison de 1 mg/kg corp/zi (maxim 60 mg/zi), cu scădere treptată astfel încât la 3 luni doza să fie în jur de 10-15 mg/zi. Este de remarcat faptul că este vorba de una dintre puținele vasculite sistemice care răspunde, în general, bine la cortizon, fără a fi necesar alt tratament imunosupresor combinat. Ca urmare a faptului că o parte dintre complicațiile înregistrate la acești pacienți sunt legate de tratamentul cortizonic cronic, s-a încercat probarea eficacității biologicelor. În contextul în care unele studii au evidențiat o sinteză crescută de TNF alfa la nivelul arterei temporale inflamate, precum și nivele serice crescute(36) au fost testați în special blocanții de TNF alfa. Infliximabul pare a avea eficacitate la pacienții cu boala refractară, non responsivi la cortizon(37, 38), fapt sugerat de câteva studii open-label. Pe de altă parte, un studiu randomizat, cu control activ, care a înrolat 44 de pacienți, nu a evidențiat vreun beneficiu la pacienții nou diagnosticați(39). Datorită rezultatelor promițătoare ale unor studii open label care au utilizat blocarea receptorului de IL6 cu tocilizumab(40-46), începând din 2014 sunt înrolați pacienți în studiul multicentric, randomizat, dublu orb, GiACTA, având drept obiectiv primar evaluarea eficacității tocilizumabului de a menține remisiunea la pacienții cu arterită giganto-celulară. Înrolarea celor 250 de pacienți planificați se va încheia în 2018(47). Rezultate similare par a fi și pentru pacienții cu polimialgie reumatică(48).
Studiul RAVE (Rituximab in ANCA associated vasculitis)(50,51), publicat în 2010, a adus dovezi legate de noninferioritatea tratamentului cu rituximab (anticorpi monoclonali anti CD20) față de ciclofosfamida administrată oral, în vasculitele ANCA pozitive active (scor BVAS >3). Au fost introduși pacienți cu GPA și PMA, fără afectare renală severă (creatinină serică <4 mg/dl. Rezultatele au fost comparabile și non-inferioare între cele două medicamente, atât în ceea ce privește efectul asupra afectării renale, pulmonare, cât și al efectelor adverse. Un lucru remarcabil este faptul că analiza sublotului de pacienți cu boală recidivantă, care deja prezentaseră cel puțin o recădere, a evidențiat faptul că rata de inducere a remisiunii a fost semnificativ statistic mai mare la administrarea de rituximab decât la ciclofosfamidă. RITUXVAS(52) a fost un studiu randomizat, european, multicentric care a comparat administrarea rituximabului cu ciclofosfamidă intravenos la pacienții cu vasculite ANCA pozitive, cu afectare renală severă. Studiul a demonstrat eficacitatea rituximabului și la acest subgrup de pacienți. Este de remarcat faptul că o parte dintre pacienții din grupul care a primit rituximab, și care inițial aveau nevoie de dializă, la finalul studiului nu mai necesitau această intervenție terapeutică. Ambele studii, RAVE și RITUXVAS, au dus la aprobarea rituximabului, 375 mg/m2 administrat săptămânal timp de 4 săptămâni consecutiv, atât de către FDA (2011), cât și de EMA (2013), în scopul inducerii remisiunii în vasculitele ANCA pozitive cu forme generalizate sau severe. Eficacitatea rituximabului în menținerea remisiunii are publicate recent rezultate promițătoare (studiul MAINRITSAN)(53). Administrarea a 500 mg de rituxumab în zilele 0, 14 și ulterior la 6, 12 18 luni după instalarea remisiunii, versus administrarea zilnică de azatioprină timp de 22 de luni, pare a fi mai eficientă în menținerea inactivității bolii.
Pentru inducția remisiunii la pacienții cu afectare renală severă s-a încercat și utilizarea plasmaferezei, iar rezultatele unui studiu EUVAS(54,55) au evidențiat beneficii asupra funcției renale la un an, dar fără susținerea rezultatelor ulterior. Există date care susțin și beneficiul acestei metode la pacienții cu hemoragie alveolară. Un studiu amplu care încearcă să evalueze locul plasmaferezei în tratamentul vasculitelor ANCA pozitive a fost inițiat (PEXIVAS), primul pacient fiind inclus în 2013(55). O opțiune terapeutică la pacienții care nu reușesc să intre în remisiune poate fi reprezentată de administrarea de imunoglobuline intravenos 2 g/kc, asociate medicației imunosupresoare(56).
Rituximabul pare a fi eficient și în alte vasculite de vas mic, cum ar fi vasculita crioglobulinemică asociată infecției cu virus hepatitic C. Un stiudiu randomizat controlat a evaluat rezultatele administrării biologicului la pacienții care nu au răspuns la tratament antiviral sau aveau contraindicații pentru acesta(57). Rezultatele susțin superioritatea rituximabului față de terapia convențională (glucocorticoizi, azatioprină, ciclofosfamidă, plasmafereză), alta decât tratamentul antiviral.

Bibliografie
1.    AT Masi et al, The American College of Rheumatology 1990 criteria classification for Churg-Strauss syndrome, Arthritis Rheum vol 3, 1990
2.    DA Bloch et al, The American College of Rheumatology 1990 criteria classification for vasculitis, Arthritis Rheum, 1990
3.    Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an in ternational consensus conference. Arthritis Rheum 1994 Feb; 37(2):187-92.
4.    Janette JC, Falk RJ et al, 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides, Arthritis & RheumatismVolume 65, Issue 1, pages 1-11, January 2013
5.    Jannette J, Falk R. The role of pathology in the diagnosis of systemic vasculitis; Clinical and Experimental Rheumatology; 2007 Jan-Feb; 25 (1Supp44):S52-6
6.    http://en.wikipedia.org/wiki/Friedrich_Wegener
7.    Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, Hoffman G, Jayne DRW, Jennette JC, et al. “Granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s)”: an alternative name for “Wegener's granulomatosis”. A joint proposal of the American College of Rheumatology, the American Society of Nephrology, and the European League Against Rheumatism. Ann Rheum Dis 2011;70:704, J Am Soc Nephrol 2011;22:587-8, Arth Rheum 2011;63:863-4.
8.    Chen M, Gao Y, Guo XH, Zhao MH.Propylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nat Rev Nephrol. 2012 Jun 5;8(8):476-83. doi: 10.1038/nrneph.2012.108.
9.    Sato H, Hattori M, FujiedaMet al. High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset Graves’ disease treated with propylthiouracil. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 4270–73.
10.     Sera N, Ashizawa K, Ando T et al. Treatment with propylthiouracil is associated with appearance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in some patients with Graves’ disease. Thyroid 2000; 10:595–9.
11.     Gunton JE, Stiel J, Clifton-Bligh P, Wilmshurst E, McElduff A. Prevalence of positive anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) in patients receiving anti-thyroid medication. Eur. J. Endocrinol. 2000; 142: 587.
12.    . Wada N, Mukai M, Kohno M, Notoya A, Ito T, Yoshioka N. Prevalence of serum anti-myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibodies (MPO-ANCA) in patients with Graves’ disease treated with propylthiouracil and thiamazole. Endocr. J. 2002; 49: 329–34.
13. Noh JY, Asari T, Hamada N et al. Frequency of appearance of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody (MPOANCA) in Graves’ disease patients treated with propylthiouracil and the relationship between MPO-ANCA and clinical manifestations. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2001
14. Calańas-Continente A, Espinosa M, Manzano-García G, Santamaría R, Lopez-Rubio F, Aljama P. Necrotizing glomerulonephritis and pulmonary hemorrhage associated with carbimazole therapy. Thyroid. 2005;15:286-8.
15. Marzo-Ortega H, Baxter K, Strauss RM et al. Is minocycline therapy in acne associated with antineutrophil cytoplasmic antibody positivity? A cross-sectional study. Br. J. Dermatol. 2007; 156: 1005–9.
16. Feriozzi S, Muda AO, Gomes V, Montanaro M, Faraggiana T, Ancarani E. Cephotaxime-associated allergic interstitial nephritis and MPO-ANCA positive vasculitis. Ren. Fail. 2000; 22: 245–51
17. Harrold LR, Patterson MK, Andrade SE et al. Asthma drug use and the development of Churg-Strauss syndrome (CSS). Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. 2007; 16: 620–26.
18. Hauser T, Mahr A, Metzler C et al. The leucotriene receptor antagonist montelukast and the risk of Churg-Strauss syndrome: A case-crossover study. Thorax 2008; 63: 677–8
19. Choi HK, Merkel PA, Niles JL. ANCA-positive vasculitis associated with allopurinol therapy. Clin. Exp. Rheumatol. 2008; 16: 743–4.
20. Wiik A. Drug-induced vasculitis. Curr. Opin. Rheumatol. 2008; 20: 35–9.
21. Keasberry et al.: Hydralazine-induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive renal vasculitis presenting with a vasculitic syndrome, acute nephritis and a puzzling skin rash: a case report. Journal of Medical Case Reports 2013 7:20.
22 Stokes MB, Foster K, Markowitz GS et al. Development of glomerulonephritis during anti-TNF-alpha therapy for rheumatoid arthritis. Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20: 1400–406.
23. De Bandt M, Saint-Marcoux B. Tumour necrosis factor alpha blockade and the risk of vasculitis. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65:1534–5.
24. Simms R, Kipgen D, Dahill S, Marshall D, Rodger RS. ANCAassociated renal vasculitis following anti-tumor necrosis factor alpha therapy. Am. J. Kidney Dis. 2008; 51: e11–14.
25. Gao Y, Zhao MReview article: Drug-induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis, NEPHROLOGY 2009; 14, 33–41, doi:10.1111/j.1440-1797.2009.01100.x
26. Ortiz-Sanjuán F, Blanco R, Hernández JL, Pina T et al, Drug-associated cutaneous vasculitis: study of 239 patients from a single referral center J Rheumatol. 2014 Nov;41(11):2201-7. doi: 10.3899/jrheum.140390. Epub 2014 Sep 15.
27. Dasgupta B, Cimmino MA, Kremers HM, et al. 2012 Provisional classification criteria for polymyalgia rheumatica: a European League Against Rheumatism/ American College of Rheumatology collaborative initiative. Ann Rheum Dis2012;71:484–92
28. Mukhtyar C, Loic Guillevin et al, EULAR Recommendations for the management of large vessel vasculitis, http://www.vasculitis.org/images/documents/largevessel.pdf
29. Molloy ES et al. Anti-TNF therapy in patients with refractory Takayasu arteritis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis 2008;67:1567-69
30. E. Tombetti, E. Baldissera, S. Franchini et al Efficacy of anti-TNF therapy in 15 patients with refractory takayasu’s arteritis: Long term unicentric follow-up Ann Rheum Dis 2013 ;71:226 doi:10.1136
31. Comarmond C, Plaisier E et al, Anti-TNF alpha theraphy in refractory Takayasu’s arteritis: Cases series and review of the literature. Autoimmun Rev 2012; 11:678-84
32. Schmidt j, Kermani TA et al, Tumor necrosis factors inhibitors in patients with Takayasu arteritis. Experience rom a referral center with long term follow-up. Arthritis Care Res 2012;64: 1079-83
33. E. Tombetti, E. Baldissera et al, Treatment of refractory takayasu arteritis with tocilizumab: seven italian patients from a single referral center. Ann Rheum Dis 2013;72:A493 doi:10.1136
34. Salvarani C; Magnani L; Catanoso M; Pipitone N; Versari A; Dardani L; Pulsatelli L; Meliconi R; Boiardi L Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis. Rheumatology (Oxford).  2012; 51(1):151-6 (ISSN: 1462-0332)
35. Bimba F Hoyer, Imtiaz M Mumtaz,  Konstanze Loddenkemper et al, Takayasu arteritis is characterised by disturbances of B cell homeostasis and responds to B cell depletion therapy with rituximab Ann Rheum Dis 2012;71:75-79 doi:10.1136/ard.2011.15300
36. Garcia Martinez A et al,  Clinical Relevance of Persistently Elevated Circulating Cytokines (Tumor Necrosis Factor and Interleukin-6) in the Long-Term Followup of Patients With Giant Cell Arteritis, Arthritis Care & Research Vol. 62, No. 6, June 2010, pp 835–841
37.Airo P at al, Anti‐tumour necrosis factor treatment with infliximab in a case of giant cell arteritis resistant to steroid and immunosuppressive drugs, Rheumatology (2012) 41 (3): 347-349. doi: 10.1093/rheumatology/41.3.347
38. Hoffman GS, Cid MC et al, Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007 May 1;146(9):621-30.
39. V. M. Martínez-Taboada, V. Rodríguez-Valverde, L. Carreño et al., “A double-blind placebo controlled trial of etanercept in patients with giant cell arteritis and corticosteroid side effects,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 67, no. 5, pp. 625–630, 2008.
40. M. Seitz, S. Reichenbach, H. M. Bonel, S. Adler, F. Wermelinger, and P. M. Villiger, “Rapid induction of remission in large vessel vasculitis by IL-6 blockade: a case series,” Swiss Medical Weekly, vol. 141, Article ID w13156, 2011.
41. S. Sciascia, D. Rossi, and D. Roccatello, “Interleukin 6 blockade as steroid-sparing treatment for 2 patients with giant cell arteritis,” The Journal of Rheumatology, vol. 38, no. 9, pp. 2080–2081, 2011
42. C. Beyer, R. Axmann, E. Sahinbegovic et al., “Anti-interleukin 6 receptor therapy as rescue treatment for giant cell arteritis,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 70, no. 10, pp. 1874–1875, 2011.
43. C. Salvarani, L. Magnani, M. Catanoso et al., “Tocilizumab: a novel therapy for patients with large-vessel vasculitis,” Rheumatology, vol. 51, no. 1, pp. 151–156, 2012.
44. J. Vinit, P. Bielefeld, G. Muller, and J. F. Besancenot, “Efficacy of tocilizumab in refractory giant cell arteritis,” Joint Bone Spine, vol. 79, no. 3, pp. 317–318, 2012.
45. S. Unizony, L. Arias-Urdaneta, E. Miloslavsky et al., “Tocilizumab for the treatment of large-vessel vasculitis (giant cell arteritis, takayasu arteritis) and polymyalgia rheumatica,” Arthritis Care & Research, vol. 64, no. 11, pp. 1720–1729, 2012.
46. A. Lurati, L. Bertani, K. A. Re, M. Marrazza, D. Bompane, and M. Scarpellini :, “Successful treatment of a patient with giant cell vasculitis (horton arteritis) with tocilizumab a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody,” Case Reports in Rheumatology, vol. 2012, Article ID 639612, 2 pages, 2012.
47. Sebastian H. Unizony et al, Design of the Tocilizumab in Giant Cell Arteritis Trial International Journal of Rheumatology Volume 2013 (2013), Article ID 91256
48. Pierluigi Macchioni et al, Tocilizumab for polymyalgia rheumatica: Report of two cases and review of the literature, Seminars in Arthritis and Rheum, Volume 43, Issue 1, August 2013, Pages 113–118
49. de Groot K, Harper L, Jayne DR et al; EUVAS (European Vasculitis Study Group). Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med 2009 May;150(10):670-80.
50. Stone JH, Merkel PA, Spiera R for RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):221-32. doi: 10.1056/NEJMoa0909905.
51. John H. Stone et al,  Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis, N Engl J Med 2010; 363:221-232July 15, 2010DOI: 10.1056/NEJMoa0909905
52. Jones RB, Cohen Tervaert JW, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010;363:211-220
53. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, Khouatra C et al, Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2014 Nov 6;371(19):1771-80. doi: 10.1056/NEJMoa1404231.
54. de Groot K, Harper L, Jayne DR et al; EUVAS (European Vasculitis Study Group). Pulse versus daily oral   cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med 2009 May;150(10):670-80.
55. Walsh M,  Merkel PA et PEXIVAS Investigators. Plasma exchange and glucocorticoid dosing in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis (PEXIVAS): protocol for a randomized controlled trial  Trials. 2013 Mar 14;14:73. doi: 10.1186/1745-6215-14-73.
56. Muso E, Ito-Ihara et al, Intravenous immunoglobulin in MPO-ANCA related polyangiitis with rapidly progressive glomerulonephritis in Japan. Jpn J Infect Dis 2009;57:S17-8
57. De Vita S, Quartuccio L, Isola M et al, A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2012 Mar;64(3):843-53. doi: 10.1002/art.34331