Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.2 din luna aprilie 2015

Descarca varianta pdf

Autor

Cristina David, Dalia Manolache, Badelita Roxana, Simona Stancu, Marina Anton

Titlu articol

INSUFICIENȚA RENALĂ ACUTĂ ÎN CADRUL DISCRAZIILOR PLASMOCITARE

Cuvinte cheie

mielom multiplu, amiloidoză, insuficiență renală acută

Articol

Paraproteinemiile sau gamapatiile monoclonale reprezintă prezența gamaglobulinei monoclonale în exces în circulația sangvină, în contextul unei boli imunoproliferative(1). Gamapatiile monoclonale cuprind: mielomul multiplu (MM), mielomul multiplu cu lanțuri ușoare (LCMM), macroglobulinemia Waldenstrom (WM), mielomul nonsecretant (NSMM), mielomul multiplu cu evoluție lentă (SMM), gamapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS), amiloidoza primară sistemică (AL) și boala depozitelor de lanțuri ușoare (LCDD)(2).
Mielomul multiplu este o proliferare malignă monoclonală de plasmocite în măduva osoasă care secretă o imunoglobulină monoclonală, etiologia bolii fiind necunoscută. Reprezintă cea mai frecventă tumoră malignă osoasă a adultului și a doua hemopatie malignă după leucemia limfatică cronică. Incidența este de 3-4 cazuri/100.000 locuitori/an. Vârsta medie a diagnosticului este de 65 de ani. Se întâlnește mai frecvent la rasa neagră și la sexul masculin(3).
Tubulopatia mielomatoasă sau nefropatia mielomatoasă este cea mai importantă și frecventă formă de afectare renală în mielomul multiplu; se întâlnește la aproape jumătate dintre pacienții cu această afecțiune și la peste 2/3 dintre pacienții care asociază și insuficiență renală.
Amiloidoza imunoglobulinică este constituită din lanțuri ușoare de imunoglobulină în special de tip λ (de 2-3 ori mai frecvent decât de tip κ). Poate fi asociată mielomului multiplu (5-10% dintre cazuri) și mai rar altor boli limfoproliferative (boala Waldenstrom, leucemia limfatică cronică) sau primitivă (fără proliferare plasmocitară malignă evidentă. Afectarea cardiacă și renală sunt predominante, dar pot fi afectate și alte organe: tub digestiv, aparat respirator, sistem nervos periferic(2).

Caz clinic

Prezentăm cazul unui bărbat de 57 de ani cu antecedente de hipertensiune arterială, dislipidemic, care s-a adresat Clinicii de Medicină Internă a Spitalului Clinic Colțea în iunie 2014 pentru tuse seacă predominant matinală și transpirații profuze nocturne, simptomatologie trenantă de aproximativ cinci luni. Simptomatologia a debutat cu 4 luni anterior prezentării, cu junghi toracic posterior bilateral, febră (38 grade Celsius), frisonete, tuse seacă. Medicul de familie îi recomandă antibiotic, medicație pe care pacientul o urmează o săptămână, remarcând diminuarea durerii toracice. Ulterior tusea devine productivă, cu expectorație mucopurulentă, astenie fizică, scădere ponderală de aproximativ 3 kg și episoade de bronhospasm, pentru care primește ciprofloxacină. Tusea se remite, dar pacientul devine astenic, cu transpirații nocturne profuze.
La prezentare în clinica noastră, pacientul este echilibrat hemodinamic, tegumente transpirate, palide, la examenul pulmonar se deceleză murmur vezicular aspru, fără raluri bronșice, abdomen suplu, fără hepatosplenomegalie, durere interscapulovertebrală predominant pe partea stângă, exacerbată de mobilizare, afebril. Date fiind acuzele pacientului, se efectuează examinarea radiologică pulmonară care evidențiază modificări interstițiale și bronșice moderate bazal bilateral, cu focar de opacități interstițiale și alveolare în segmentul anterior al lobului superior stâng și fibroză difuză predominant pulmonar stâng.
Biologic se decelează sindrom inflamator moderat: hiperinemie și VSH crescut, anemie ușoară normocroma normocitară (Hb 10,2 g/dl, Ht 31,31%, MCV 86 fl, MCH 28 pg, MCHC 32,6 g/dl) probe renale în limite normale, creatinina 0,94 mg/dl cu clearance la creatinină (MDRD) 83 mg/dl/1,73m2 (vezi tabelul 1).
După administrarea de mucolitic, expectorația devine mucopurulentă cu striuri sangvinolente, examenul de spută evidențiind aspect de “puroi steril”, fără celularitate cu caracter de atipie. În timpul spitalizării se menține afebril. În acest context clinico-paraclinic, în prezența aspectului radiologic de pneumonie de lob superior stâng trenantă și cu stigmate de consumpție (anemie, transpirații, astenie fizică, scădere ponderală de aproximativ 3 kg), a fost îndrumat către serviciul de pneumologie al Institului de Pneumoftiziologie “Marius Nasta” pentru efectuarea bronhoscopiei și a tomografiei computerizate în vederea elucidării diagnosticului, neputând tranșa între suspiciunea de neoplasm bronhopulmonar sau tuberculoză pulmonară.
La Institutul de Pneumoftiziologie, în perioada 30.06-02.07.2014, se efectuează CT toracic care a evidențiat: arie de consolidare pulmonară în lobul superior stâng, a cărui substrat tumoral nu poate fi exclus, noduli pulmonari bilaterali, adenopatii medistinale și abdominale superioare, multiple leziuni osteolitice toracale, imagine sugestivă pentru formațiune tumorală, fără a se putea descrie corect din cauza neinjectării substanței de contrast (alergie medicamentoasă) (figura nr. 2a și 2b). Evaluarea bronhoscopică nu a evidențiat, însă, leziuni proliferative endobronșice, iar lavajul bronhoalveolar sugerează plămân eozinofilic (posibil în context de atopie). Pacientul se externează cu diagnosticul de bronșiectazii bazale bilaterale și formațiune tumorală de lob superior stâng cu posibile determinări secundare oasoase și pulmonare. Primește tratament antialgic și este chemat pentru reevaluare în serviciul de chirurgie toracică, cu indicația de toracotomie minimă în scop diagnostic.
Modificările biologice se regăsesc în tabelul 1. Remarcăm că, în cursul spitalizării, se evidențiază o scădere discretă a hemoglobinei - anemie normocromă normocitară, o creștere marcată a VSH (130 mm la o oră) și alterare discretă a funcției renale -creatinina 1,1 mg/dl. În cursul aceleiași internări, pacientul acuză gingivoragii recurente și se recomandă consult stomatologic.

Pacientul temoporizează intervenția chirurgicală, dar revine la Institutul de Pneumoftiziologie acuzând durere lombară bilaterală intensă, ce a debutat brusc cu 2-3 zile anterior prezentării, cu limitarea importantă a mobilizării, dar și a clinostatismului. Se efectuează consult neuro-chirurgical care nu evidențiază deficit motor sau tulburări de sensibilitate și, având în vedere contextul probabil tumoral, se recomandă IRM de coloană vertebrală.
Bilanțul biologic (tabelul 1) deceleză anemie severă (Hb 7,9 g/dl) și retenție azotată progresivă (creatinina 4,3 mg/dl, RFG 14 ml/min/1,73 m2), status ce împiedică evaluarea IRM și se inițiază tratament de reechilibrare hematologică. E transfuzat cu două unități de masă eritrocitară și multiperfuzat, fără beneficiu asupra funcției renale, ceea ce conduce la transferul pacientului către Spitalul Clinic de Nefrologie “Dr. Carol Davila”.
În perioada 15.07-17.07.2014, la Spitalul Clinic de Nefrologie, se prezintă cu aceeași simptomatologie, în plus acuzând greață și inapetență neselectivă. Biologic (tabelul 1) remarcăm anemie moderată normocromă normocitară (Hb 7 g/dl, MCV 86,3 fl, MCH 27,2 pg, MCHC 31,6 g/dl), hiperproteinemie (10,8 g/dl) cu hipoalbuminemie (3,48 g/dl), hipercalcemie (11,8 mg/dl), retenție azotată (creatinina 5,06 mg/dl, RFG 11,6 ml/min/1,73 m2), la electroforeza proteinelor sanguine componentă monoclonală (Ig G -28,01 g/L, Ig A -0,45 g/l, Ig M -0,09 g/L). S-a efectuat radiografia de craniu care a evidențiat leziuni litice difuze cu aspect de “sare și piper” (figura nr. 2), aspecte care, coroborate cu modificările decelate la examinarea CT pulmonară și osoasă și cu declinul rapid al funcției renale, ridică suspiciunea de mielom multiplu și de nefropatie mielomatoasă sau “cast nephropathy”și se îndrumă către Clinica de Hematologie a Institutului Clinic Fundeni.
La prezentarea în Clinica de Hematologie a Institutului Clinic Fundeni pacientul prezintă dureri intense la mobilizarea coloanei lombare și impotență funcțională, dar și cu multiple scaune diareice (6-7/zi) instalate în cursul zilei precedente prezentării. La examenul obiectiv se constată stare generală mediocră, tegumente și mucoase palide, deshidratate, tensiunea arterială -100/60 mmHg, alura ventriculară 72/min, diureza 4000 ml/24 h, iar tabloul biologic evidențiază anemie normocromă normocitară, cu Hb 8,6 g/dl, creatinina 4,41 mg/dl, Ca 12,35 mg/dl, CRP 14 mg/l, Na 135 mmol/l, K 3,8 mmol/l, hipoalbuminemie (1,9 g/dl cu microalbuminurie). Se instituie tratament de rehidratare, dietă și, după ce se exclude infecția cu Clostridium difficile, se instituie tratament cu Vancomicină 1g/zi 8 zile și Metronidazol 1,5 g/zi în 3 prize per os 8 zile.

Se efectuează puncția biopsie osoasă, care evidențiază măduva hematogenă hipercelulară prin infiltrare mielomatoasă difuză aproximativ 80% de tip plasmocitic, care dislocă hematopoieza normală -megacariocite izolate, foarte rare granulocite, certificând diagnosticul de mielom multiplu plasmocitic grad 3 cu infiltrare medulară. Suplimentar s-a efectuat examenul radiologic al scheletului osos, care deceleză multiple leziuni osteolitice la nivelul calotei craniene cea mai mare 6/5 mm localizată la nivelul osului frontal drept, al coloanei cervicale care evidențiază posibile mici leziuni osteolitice la nivelul apofizelor spinoase din etajul superior, al umărului bilateral - multiple leziuni osteolitice la nivelul omoplatului și humerusului, cea mai mare de 6/7 mm, în 1/3 proximală a diafizei humerale drepte, al grilajului costal - multiple leziuni osteolitice la nivelul arcurilor costale bilateral, cu dimensiuni juxtacentrimetrice, al coloanei lombare - osteofite la multiple nivele L1, L5, tasarea corpului vertebral L4, a pelvisului - se vizualizează multiple leziuni osteolitice la nivelul bazinului, capului colului și 1/3 proximale a diafizei femurale bilateral, cea mai mare de 6/6 mm. Sub antibioterapie tranzitul intestinal se normalizează. Din cauza sindromului algic important, se efectuează IRM de coloană lombară nativ care evidențiază protruzii discale L4-L5, L5-S1, tasare de corp vertebral L4 și adenomegalii lombo-aortice (21/20 mm).
Pe perioada internării pacientul prezintă ragade la nivelul comisurilor bucale și usturimi la nivelul limbii și orofaringelui (mucozită micotică), herpes facial și cervical, pentru care primește tratament antiviral oral și local -aciclovir 800 mg/zi per os și local. Pentru mucozita micotică a început tratamentul cu fluconazol 200 mg și calciu folinat 30 mg 2/zi.
S-a testat prin recoltarea urinei pe 24 h nivelul lanțurilor ușoare în urină, cu detectarea unor valori crescute ale lanțurilor de tip kappa: 12 mg/l.
În prezența datelor clinice și paraclinice se stabilește diagnosticul de mielom multiplu Ig G kappa stadiu IIIB și se instituie tratament chimioterapic CyBorD (Bortezomib 2,47 mg conform protocolului: 1,3 mg/m2 în bolus intravenos cu 2 administrări săptămânale în prima lună, ciclofosfamidă 500 mg, dexametazonă 16 mg). Efectul este favorabil doar prin diminuarea nivelului calcemiei după terapia cu bifosfonați (acid pamindronic), cu persistența anemiei - moderată normocromă normocitară (Hgb 8,6 g/dl) și retenție azotată severă. Evoluția rapid progresivă a bolii ridică suspiciunea de amiloidoză de tip lanț ușor cu determinări renale și hepatice, motiv pentru care s-a efectuat biopsie din grăsimea abdominală, cu confirmarea amiloidozei.
Pacientul revine pentru continuarea tratamentului conform schemei chimioterapice CyBorD, peste trei săptămâni, cu stare generală net îmbunătățită. Biologic se înregistrează: anemie moderată normocromă normocitară, pentru care se instutuie tratament cu Epoietin subcutanat, o administrare pe săptămână.

Diagnostic diferențial

Aproximativ 20% dintre pacienții cu mielom multiplu asociază insuficiență renală care presupune neoplazie în stadiu avansat și prognostic nefavorabil pe termen lung. Cele mai frecvente cauze de insuficiență renală în mielomul multiplu sunt: cast nephropathy, amiloidoza și nefropatia cu lanțuri ușoare.
S-a suspicionat inițial tubulopatia mielomatoasă sau nefropatia mielomatoasă, aceasta întâlnindu-se la aproape jumătate dintre pacienții cu mielom multiplu și la 70-80% dintre pacienții aflați în std IIIB, fiind cea mai frecventă afectare renală în mielomul multiplu. Lanțurile ușoare de Ig monoclonală, având o masă moleculară mică, sunt filtrate glomerular liber și ajung în tubul contort proximal unde sunt reabsorbite și catabolizate. Capacitatea tubului proximal de a absorbi și metaboliza lanțurile ușoare este depășită de cantitatea mare de paraproteine și leziunile tubulare induse de acestea. La nivelul tubilor distali ajunge o cantitate excesivă de lanțuri ușoare; tot aici ele agregă cu proteina Tamm-Horsfall și formează cilindri mielomatoși care, pe de o parte precipită și obstruează tubii distali și, pe de altă parte, determină leziuni tubulare directe și leziuni interstițiale, conducând la insuficiență renală. În cazul pacientului prezentat nu s-a putut stabili dacă insuficiența renală a fost cauzată de tubulopatia mielomatoasă, întrucât nu s-a dozat proteina Tamm-Horsfall.
Infiltrarea neoplazică renală este frecventă și în cazul limfoamelor și a leucemiilor care pot determina apariția insuficienței renale acute cu proteinurie sau hematurie (necroza hemoragică a parenchimului renal). De regulă, pacienții se prezintă cu hematurie, insuficiență renală acută, hipercalcemie, rinichi măriți în volum. În cazul prezentat, pacientul a prezentat rinchi cu dimensiuni în limite normale ecografic, fără hematurie afirmativ la domiciliu sau pe perioada internării, diagnosticul posibil de infiltrare limfomatoasă fiind infirmat prin biopsia de măduvă osoasă.
Tumorile extrarenale care pot da metastaze renale mai rar se asociază cu insuficiența renală acută. Clinic pot fi asimptomatice sau se manifestă prin durere lombară, hematurie, proteinurie. În literatură s-au descris cazuri similare de metastaze renale cu punct de plecare în neoplasmul pulmonar (cu celulă mică, cu celule scumoase, adenocarcinom) cu infiltrare neoplazică renală, insuficiență renală acută ireversibilă la tratament chimioterapic și deces. În cazul prezentat nu s-au evidențiat formațiuni nodulare renale la examinarea computer tomografică. Trebuie amintit că debutul bolii a fost descoperirea unei formațiuni tumorale posibil neoplazice pulmonare. Mielomul mutiplu poate determina apariția localizărilor secundare extraosoase ganglionare, splenice, hepatice, pulmonare, digestive. Pe de altă parte, amiloidoza sistemică se poate manifesta prin depozite monoclonale de lanțuri ușoare kappa sau lmbda de Ig, cele mai frecvente localizări fiind: tegumentul, uretra, vezica urinară, ochii, laringele, arborele traheobronșic și parenchimul pulmonar. Nu s-a cercetat cauza de apariție a formațiunii tumorale pumonare, întrucât atât mielomul multiplu cât și amiloidoza pot fi responsabile.
Sindromul de liză tumorală, prin turnoverul crescut al celulelor neoplazice sau liza celulelor tumorale indusă de chimioterapie este o altă cauză de apariție a insuficienței renale. Există două mecanisme fiziopatologice de apariție: nivelele plasmatice crescute de acid uric precipită la nivelul tubilor renali, conducând la obstrucție mecanică prin formare de calculi și precipitarea intrarenală de fosfat de calciu, cu formare de calculi și toxicitate tubulară directă a fosfaților. Uneori sindomul de liză tumorală apare spontan, de regulă asociat cu limfoame (Burkitt), leucemii (limfoblastică), dar mai frecvent se asociază cu chimioterapia. În cazul de față afectarea renală a debutat înainte de începerea tratamentului chimioterapic, pacientul nu a prezentat hematurie, disurie, deși biologic valoarea cea mai mare a acidului uric seric a fost 10 mg/dl la ecografia abdominală nu s-au observat calculi sau aspect de hidronefroză.

Diagnostic pozitiv

Cazul prezentat este un pacient în vârstă de 57 de ani, de sex masculin, cu suficiente criterii pentru diagnosticul pozitiv de mielom multiplu (insuficiență renală, leziuni litice radiologice avansate: craniu, centuri, coloană vertebrală, hipercalcemie Ca seric 12,35 mg/dl, anemie cu Hb 8,3 g/dl, secreția excesivă a proteinei monoclonale Ig G 28,01 g/dl -tabelul 2 și tabelul 3), la cere s-a testat nivelul lanțurilor ușoare în urină, prin recoltarea urinei pe 24 h, cu detectarea unor valori crescute ale lanțurilor de tip kappa: 12 mg/l, ceea ce încadrează pacientul în mielomul multiplu Ig G kappa stadiu III B. În plus, ca particularitate, pacientul asociază amiloidoză diagnosticată prin biopsia din grăsimea abdominală care a obiectivat producție în exces a lanțurilor ușoare kappa. De regulă, dacă puncția este negativă se ia în considerație biopsia rectală sau a organului incriminat. Proba este colorată cu roșu Congo, examinată la microscopul cu lumină polarizată și arată depozite birefringente de culoare verzuie. Pentru identificarea proteinei din compoziția depozitelor se realizează examenul imunohistochimic, care a identificat prezența depozitelor kappa.

La interval de o lună, pacientul a revenit pentru reevaluare, cu stare generală mediocră, ameliorarea durerilor de coloană vertebrală, mucozită și infecție herpetică în curs de vindecare, fără elemente noi în tabloul clinic. Analizele de laborator au evidențiat (Hb 8,3 g/dl, HCT 25,7%, Ca seric 8,42 mg/dl, creatinina 1,77 mg/dl, acid uric 7,50). Continuă schema stabilită de hematooncologie cu Bortezomib 2,47 mg în zilele de 9, 12 septembrie, ciclofosfamidă 500 mg în zilele de 9, 16 septembrie, dexametazonă 2 fiole/zi și Arnetine și ser fiziologic 250 ml în zilele de 10, 11, 12, 13 septembrie, continuarea tratamentului antiviral și antialgic la domiciliu și revine pentru următoarea cură și reevaluare clinică.
La 2 săptămâni după externare, starea generală se agravează brusc cu febră, dureri osoase difuze și oligurie, refuză spitalizarea și după 2 zile se constată decesul la domiciliu.

Particularitatea cazului

Am prezentat cazul unui pacient în vârstă de 57 de ani, diagnosticat cu mielom multiplu stadiu III B Ig G lanțuri kappa și amiloidoză cu lanțuri ușoare kappa, care a debutat sub forma unui sindrom de condensare pulmonară. Lipsa de răspuns la antibioterapie ridică suspiciunea de neoplazie sugerată de evoluția trenantă și aspectului sugestiv la CT torace. Declinul rapid al funcției renale a fost, practic, factorul care a condus la diagnosticarea mielomului multiplu și suspicionarea inițială a tubulopatiei mielomatoase. Aceasta a fost, însă, infirmată deoarece s-a obiectivat amiloidoza cu infiltrare renală și hepatică. Rămâne în continuare sub semnul întrebării în scop pur stiințific, decelarea cauzei determinării secundare pulmonare: amiloidoza sau mielomul multiplu, în contextul răspunsului pozitiv la reechilibrarea hidroelectrolitică a retenției azotate.

Concluzii

1. Asocierea mielomului multiplu cu amiloidoza este mai putin frecventă, dificil de diagnosticat, cu severitate deosebită și evoluție fulminantă.
2. Patogenia leziunilor renale diferă între infiltrarea amiloidozică și nefropatia mielomatoasă; diagnosticul de certitudine se stabilește pe baza biopsiei renale, dar din cauza riscurilor crescute periprocedurale se realizează biopsia din grăsimea abdominală.
3. Aplicarea criteriilor de diagnostic pozitiv este obligatorie în clinică.
4. Tratamentul corect citostatic poate induce remisiunea neoplaziei și acționa concomitent și asupra amiloidozei AL.
5. Colaborarea interdisciplinară (oncologie, hematologie, nefrologie, pneumologie) constituie baza managementului corect al pacienților cu mielom multiplu care asociază amiloidoză AL.

Bibliografie
1. J . David Daniels, M . D , Jamess. H ewlett , M . D Renal manifestations in multiple myeloma and in primary amyloidosis Department of Hematology and Medical Oncology CLEVELAND CLINIC QUARTERLY Copyright © 1970 by The Cleveland Clinic Foundation Volume 37, October 1970  Cleveland Clinic Journal of Medicine
2. Adrian Covic, Maria Covic, Liviu Segall: Manual de nefrologie, Editura: POLIROM (2007), Afectarea renala in paraproteinemii
3. Laura M. Dember, Amyloidosis-Associated Kidney Disease, Renal Section and Amyloid Treatment and Research Program, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts,  J Am Soc Nephrol 17: 3458–3471, 2006.
4. John L. Berk, Anthony O’Regan, Martha Skinner, Pulmonary and Tracheobronchial Amyloidosis
5. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma, British Committee for Standards in Haematology in conjunction with the UK Myeloma Forum (UKMF)
6. Gregorio T. Obrador, Barbara Price, Yvonne O’Meara, and David J. Salant, Acute Renal Failure Due to Lymphomatous Infiltration of the Kidneys, Renal Section. Department of Medicine, Boston, Massachusetts
7. Varun Agrawal, Jiuming Ye, John McCann, Boyd Hehn, Jonathan Freeman, Steve Allen and Gregory Braden, Progressive renal failure in a patient with lung adenocarcinoma, Baystate Medical Center, Springfield, MA US NDT Plus (2010) 3: 461–464 10.1093, Advance Access publication 20 May 2010
8. A. M. Khana, K. Manzoora, V. Jainb, P. Mahadevia c, A. Bermana, Detection of nodular pulmonary amyloid by PET positive scan-Deception for lung cancer, Rev Port Pneumol. 2012;18(6):299---303
9. MA Dimopoulos, E Kastritis, L Rosinol, J Blade and H Ludwig, Pathogenesis and treatment of renal failure in multiple myeloma, Wilhelminenspital, Vienna, Austria Leukemia (2008) 22, 1485–1493 & 2008, Macmillan Publishers
10. Baker Cancer Center, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada and Comprehensive Cancer Center of Case Western Reserve University and University Hospitals of Cleveland, Cleveland, OH, USA, Multiple myeloma-associated AL amyloidosis: is a distinctive therapeutic approach warranted?
11. Heinz Ludwig, Johannes Drach, Helmut Graf, Alois Lang, Johannes Gobertus Meran, Reversal of acute renal failure by bortezomib-based chemotherapy in patients with multiple myeloma, Center for Oncology and Hematology, Wilhelminenspital, Vienna, Austria(HL);
12. Antonia M. S. Müller, Annette Geibel, Hartmut P. H. Neumann, Alexander Kühnemund, Annette Schmitt-Gräff, Joachim Böhm, Monika Engelhardta, Primary (AL) Amyloidosis in Plasma Cell Disorders, University Medical Center Freiburg, Freiburg, Germany 10.1634/theoncologist.11-7-824 The Oncologist 2006, 11:824-830.