Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.1 din luna februarie 2014
Autor Roxana Nicoleta Siliște, Călin Siliște, Danuț Isacoff
Titlu articolPARTICULARITĂȚILE BOLII CORONARIENE LA PACIENȚII CU DIABET ZAHARAT
Cuvinte cheiediabet zaharat, boală coronariană, screening, tratament.
Articol
Date epidemiologice
Prevalența bolii coronariene în populația generală este în creștere, de la 2% la 4%. Printre pacienții diabetici de vârstă adultă, prevalența acesteia poate ajunge până la 55%. Diabetul zaharat (DZ) este un factor independent de risc cardiovascular atât la bărbați, cât și la femei. Acest risc este augmentat atât în diabetul zaharat de tip 2, cât și în cel de tip 1, dar și la pacienții care au doar rezistență la insulină sau sindrom metabolic fără diabet zaharat(1).
Mortalitatea generală prin boli cardiace este de două ori mai mare la bărbații cu DZ și de 4-5 ori mai mare la femeile cu DZ(2). Pe lângă aceasta, și mortalitatea non-cardiovasculară este mai mare la pacienții cu diabet zaharat, iar acest risc rămâne constant pe termen lung(3,4). Într-un studiu prospectiv, riscul relativ de deces după ajustarea în funcție de vârstă a fost de 2,3 la bărbații cu DZ fără boală cardiacă ischemică (BCI), 2,2 la bărbații cu BCI fără DZ și 4,7 la bărbații cu boală cardiacă ischemică asociată diabetului zaharat(5). De asemenea, trialurile mari au evidențiat o mortalitate crescută postinfarct miocardic la pacienții cu DZ(6). O metaanaliză din 2006 a 37 de trialuri prospective relevă un risc crescut de evenimente coronariene ”fatale” la pacienții cu diabet zaharat (5,4% versus 1,6% la 5 ani)(7).
Studiile furnizează numeroase dovezi și în ceea ce privește morbiditatea la pacienții cu diabet zaharat. Diabetul zaharat și obezitatea sunt predictori de infarct miocardic. Astfel, dintre pacienții cu infarct miocardic acut, aproximativ 40% au glicemie alterată à jeun și un sfert diabet zaharat nou diagnosticat cu valori persistent crescute la 3 luni post infarct(8, 9). DZ se asociază cu creșterea riscului de insuficiență cardiacă, mai ales la pacienții post-infarct, iar evoluția pacienților cu DZ și insuficiență cardiacă este mai severă(10,11). Pacienții cu DZ sunt adresați mai tardiv pentru managementul invaziv al bolii coronariene și frecvent necesită intervenții chirurgicale pentru revascularizare(12). Adițional, pacienții diabetici cu boală coronariană au o calitate a vieții mai scăzută în comparație cu cei non-diabetici(13).
Patogeneza bolii coronariene în diabetul zaharat
Asocierea dintre diabetul zaharat și angina pectorală a fost descrisă pentru prima dată în anul 1883, această asociere fiind la momentul respectiv considerată ca având ateroscleroza drept verigă etiopatogenică comună(14). Numeroase studii au evidențiat multiple mecanisme care stau la baza acestei asocieri:
1. Rezistența la insulină. Receptorii de insulină se găsesc la nivelul celulelor endoteliale ubicuitar în tot patul vascular și sunt implicați în homeostazia glicemiei și controlul tonusului vascular. Insulina are rol dual asupra tonusului vascular: pe de o parte stimulează secreția unor vasoconstrictori puternici (VEGF, endotelina-1) la nivel vascular, iar pe de altă parte crește activitatea eNOS la nivelul mușchiului scheletic. În sindromul de rezistență la insulină este afectat acest ultim efect al insulinei de stimulare a eNOS și creștere a secreției NO. Sindromul de rezistență la insulină este asociat independent cu creșterea riscului de boală coronariană(15).
2. Disfuncția endotelială. Apariția acesteia este dovedită încă din stadiile subclinice ale diabetului zaharat. De asemenea, afectarea vasodilatației endoteliu - dependente este asociată cu creșterea riscului cardiovascular, în sindromul de rezistență la insulină, încă înainte de apariția hiperglicemiei(16).
3. Hiperglicemia. Hiperglicemia cronică duce la glicarea non-enzimatică a proteinelor și lipidelor, activarea PKC, creșterea stresului oxidativ, efecte care sunt implicate în patogeneza aterosclerozei coronariene. Aceste mecanisme sunt complexe și în interrelație, având efecte uneori ireversibile(17).
4. Dislipidemia. Diabetul zaharat se asociază cu scăderea sintezei de HDLc și creșterea particulelor de LDLc mici și dense. Aceste particule sunt glicate non-enzimatic, nu se mai leagă de receptorii LDLc și sunt preluate de macrofage care se transformă în celule spumoase, constituind ”primum movens” în apariția plăcii de aterom(18).
5. Inflamația. Inflamația vasculară este o etapă importantă în progresia aterosclerozei și instabilitatea plăcii. Diabetul zaharat și rezistența la insulină se asociază, în mod independent de disfuncția endotelială, cu un status proinflamator, prin stimularea expresiei genelor responsabile pentru sinteza reactanților de fază acută (ca de exemplu proteina C reactivă)(19).
6. Statusul protrombotic. În diabetul zaharat s-au observat concentrații crescute de factor von Willebrand, factor VII, factor VIII și PAI-1, toate acestea conducând la un status procoagulant și protrombotic(20).
Screeningul afectării coronariene la pacienții cu diabet zaharat
DZ este considerat ca risc echivalent de boală cardiacă ischemică. Astfel, în studiul Framingham s-a dovedit că un pacient cu diabet zaharat de tip 2 are același risc de infarct miocardic la 7 ani ca un pacient care are un infarct miocardic în antecedente (figura nr. 1)(21).
Pacienții diabetici cu risc înalt sunt reprezentați de: pacienți cu simptome tipice sau atipice, cu vârsta peste 55 de ani, cu boală arterială periferică sau afectare carotidiană și aceia cu doi sau mai mulți factori de risc (dislipidemie, hipertensiune, fumat, microalbuminurie și retinopatie progresivă). Screening-ul pentru BCI la pacienții tineri, cu o durată scurtă de evoluție a DZ și un factor de risc asociat este util deoarece marea majoritate a ghidurilor recomandă un management mai agresiv al factorilor de risc în boala coronariană asociată diabetului zaharat(1). Metodele de screening sunt cele uzuale: test ECG de efort și, în funcție de indicație, scintigrafie de perfuzie miocardică sau ecocardiografie de stres.
Pattern-ul afectării coronariene în diabetul zaharat
a. Calibrul vascular
Calibrul vascular al arterelor coronare variază liniar cu indicele de masă corporală, fiind mai mic la femei și la persoane cu indice de masă corporală mic. La pacienți cu diabet zaharat cu angiograme normale s-a observat o tendință de reducere a calibrului vascular în comparație cu lotul control(22). Dimensiuni reduse ale diametrului vascular sunt asociate cu creșterea riscului de mortalitate intraspitalicească după by-pass coronarian, precum și cu un risc crescut de restenoză după angioplastie percutană(23).
b. Numărul de vase afectate
Pacienții cu diabet zaharat au în mod frecvent afectare multivasculară și este deja bine statuat că numărul de vase afectate reprezintă un predictor independent de morbi-mortalitate cardiovasculară(24). Un studiu recent care a evaluat leziunile coronariene prin angiotomografie computerizată (studiul CONFIRM) a evidențiat că pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au o prevalență cu 37% mai mare a leziunilor obstructive față de non-diabetici, cu o prevalență semnificativ statistic mai mare a bolii trivasculare (13,5% versus 9,25%)(25).
c. Localizarea leziunii
Leziunile proximale și ostiale sunt însoțite de o rată crescută de evenimente cardiovasculare majore. Nu sunt studii care să fi evaluat dacă acest tip de leziuni sunt întâlnite mai frecvent la pacienții cu diabet zaharat. Studii pe animale de laborator relevă predominanța afectării ostiale, proximale și la nivelul bifurcațiilor la porci cu diabet zaharat și hipercolesterolemie induse experimental. Studiile clinice au relevat o incidență crescută a afectării trunchiului arterei coronare stângi în diabetul zaharat de tip 2(24).
d. Circulația colaterală
Dezvoltarea rețelei colaterale este un mecanism important cardioprotector, iar în diabetul zaharat s-a demonstrat o reducere a capacității de recrutare a vaselor colaterale(26). Nu este foarte clar mecanismul prin care apare această reducere, dar posibil este secundară afectării microcirculației care precede afectarea vaselor mari, fapt dovedit în studiile experimentale.
e. Calcificările arteriale
Rezistența la insulină și diabetul zaharat de tip 2 sunt asociate cu o creștere a calcificărilor la nivelul intimei și mediei vaselor. În prezent se poate estima scorul de calcificare la nivelul arterelor coronare prin angiotomografie computerizată. Prezență unui scor înalt se asociază cu un risc procedural crescut la PCI și o rată crescută de evenimente cardiovasculare majore(27).
Severitatea afectării coronariene în diabetul zaharat
Pacienții cu diabet zaharat tind să aibă o afectare aterosclerotică mai difuză și mai severă la nivelul arterelor coronare. Cuantificarea severității afectării coronariene se face prin numărul de stenoze critice și gradul de extensie al plăcilor de aterom. Deși analiza multivariată a 15.000 de pacienți în CASS (Coronary Artery Surgery Study) a evidențiat o asociere independentă relativ modestă între DZ și severitatea bolii coronariene(28), totuși majoritatea studiilor postmortem și angiografice susțin o creștere importantă a riscului de afectare coronariană severă la bolnavii diabetici(29). Studiile mai recente care au folosit angiografie cantitativă cu substracție digitală sau angiotomografie susțin ipoteza din urmă(25, 27).
Sunt incriminați a fi implicați în severitatea leziunilor coronariene mai mulți factori: sexul, etnia, dislipidemia, rezistența la insulină, hiperglicemia și inflamația(29). Ultimele patru entități sunt prezente la toți pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și pot fi influențate prin tratament precoce și agresiv.
Prevenția primară a bolii coronariene la pacienții cu diabet zaharat
1. Metodele non-farmacologice implică modificarea stilului de viață (oprirea fumatului, dietă, efort fizic regulat, scădere ponderală).
2. Metode farmacologice:
a) Terapia antiplachetară. O metaanaliză din 2012 a 12 trialuri (100.000 de pacienți, vârstă medie 57 de ani, majoritatea cu risc moderat-înalt) nu a relevat un beneficiu cert al administrării aspirinei în prevenția primară. Aspirina a redus cu 20% riscul de IM non-fatal, însă cu impact nesemnificativ asupra mortalității cardiovasculare totale sau a accidentului vascular cerebral (incluzând accidentele ischemice și hemoragice). Administrarea aspirinei a crescut cu 54% riscul relativ de sângerări extracraniene non-fatale(30). Mai multe trialuri adresate administrării aspirinei pentru prevenția primară la bolnavii cu diabet zaharat nu au demonstrat un beneficiu semnificativ în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare(31).
b) Optimizarea controlului glicemic. Ținta terapeutică în diabetul zaharat este un nivel al HbA1c sub 7%, având ca deziderat o valoare cât mai aproape de normal (6%), după cântărirea judicioasă a riscului de hipoglicemie. La pacienții vârstnici, fragili, se preferă o HbA1c sub 8%(32). Controlul glicemic optim previne complicațiile microangiopatice atât în diabetul zaharat de tip 1, cât și de tip 2. Prevenirea apariției și progresiei complicațiilor macroangiopatice presupune o intervenție plurifactorială. Frecvent, sunt necesare numeroase intervenții farmacologice pentru obținerea țintelor terapeutice(33). Tratamentul intensiv cu insulină a dovedit a preveni evenimentele cardiovasculare în DIGAMI și EDIC/DCCT, dar nu în DIGAMI-2(34,35). Studii mai recente precum VADT, ACCORD și ADVANCE nu au demonstrat un beneficiu al regimurilor intensive la pacienții cu diabet zaharat cu evoluție îndelungată. Studiul ACCORD demonstrează o creștere a mortalității totale și cardiovasculare la pacienții cu regim intensiv de control al glicemiei(36). Studiul PROACTIVE a demonstrat efectele benefice ale pioglitazonei în prevenția evenimentelor majore cardiovasculare(37). Metaanaliza tuturor trialurilor sus-menționate relevă o reducere a riscului de apariție a bolii coronariene, a infarctului miocardic non-fatal la pacienții cu regim intensiv versus tratament standard. Totuși, regimul intensiv nu scade semnificativ riscul de accident vascular cerebral și mortalitatea (atât generală, cât și cardiovasculară)(38).
c) Tratamentul antihipertensiv. În UKPDS s-a dovedit că scăderea presiunii arteriale duce la scăderea riscului de AVC și infarct miocardic(39). De atunci, numeroase trialuri au demonstrat beneficiul controlului hipertensiunii la pacienții cu diabet zaharat, cu scăderea ratei evenimentelor majore macro și microvasculare, precum și scăderea mortalității atât generale, cât și cardiovasculare. Majoritatea ghidurilor anterioare susțineau o valoare țintă a hipertensiunii în DZ de 130/80 mmHg. Conform noului ghid de hipertensiune arterială al Societății Europene de Cardiologie, ținta actuala a valorii presiunii arteriale sistolice la pacienții cu diabet zaharat este reducerea acesteia sub 140 mmHg. În ceea ce privește presiunea arterială diastolică, evidențele susțin o valoare țintă sub 85 mmHg, de preferat sub 80 mmHg dacă aceste valori sunt tolerate(40). Bazat pe rezultatele din trialurile mari precum MICRO-HOPE, EUROPA, LIFE, ghidurile clinice curente recomandă ca primă linie terapia cu IECA și blocanții de receptori de angiotensină la pacienții cu DZ și un alt FR cardiovascular asociat, sau în prevenție secundară dacă DZ asociază BCI(40). La pacienții cu diabet zaharat este necesară frecvent asocierea mai multor clase de antihipertensive. Având în vedere rezultatele studiului ACCOMPLISH, este preferată asocierea IECA cu blocantele canalelor de calciu(41). Betablocantele și tiazidele sunt recomandate ca terapie de linia a II-a în tratamentul hipertensiunii în diabetul zaharat. De asemenea, bazat pe rezultatele studiului ONTARGET, nu se recomandă asocierea IECA- blocanți de receptori de angiotensină(42).
d) Controlul dislipidemiei: Trialurile HPS și CARDS au demonstrat o scădere cu 28% a riscului de infarct miocardic și accident vascular cerebral la pacienții cu diabet zaharat fără boală cardiovasculară. Având la bază aceste dovezi de beneficiu în prevenția primară, terapia hipolipemiantă este recomandată la pacienți cu DZ și vârsta peste 40 de ani, sau la pacienți sub 40 de ani cu factori de risc adiționali. Țintele lipidice actuale sunt: LDLc <100 mg/dl sau o reducere a LDLc cu 30%-40%, trigliceridele <150 mg/dl și HDL-C >40 mg/dl la bărbați și >50 mg/dl la femei (34). Pentru pacienții cu risc înalt și BCI ghidurile actuale recomandă LDLc țintă sub 70 mg/dl. Având în vedere rezultatele trialurilor mari (CARE; LIPID, AFCAPS/TexCAPS), American Diabetes Association (ADA) recomandă terapia inițială cu statine și, ulterior, asocierea de fibrați dacă nu sunt atinse valorile țintă ale parametrilor lipidici(43).
Particularități ale tratamentului în boala coronariană, la pacienții cu diabet zaharat
a. Controlul factorilor de risc cardiovascular. În tabelul 1 sunt enumerate țintele pentru controlul FR la pacienții cu boală coronariană asociată DZ(34).
b. Controlul metabolic strict la pacienții cu infarct miocardic acut, menținând valorile glicemiei sub 200 mg/dl (180 mg/dl), evitând hipoglicemia și scăderea glicemiei sub 90 mg/dl(44,45).
c. Medicația antiischemică. Beta-blocantele reprezintă singura terapie antiischemică dovedită a scădea mortalitatea și morbiditatea la pacienții cu BCI și DZ, scăzând atât mortalitatea postinfarct, cât și reinfarctarea la pacienții cu diabet zaharat(45).
d. Antiagregantele plachetare. ASA se administrează conform indicațiilor la pacienții non-diabetici; în sindroamele coronariene acute, se asociază ASA cu tienopiridine(45). Există evidențe în favoarea folosirii tienopiridinelor noi în diabet post-angioplastie percutană. Studiul TIMI-TRITON 38 demonstrează o scădere semnificativă a decesului cardiovascular, infarctului miocardic și accidentului vascular cerebral post-angioplastie percutană la pacienții cu diabet care primesc tratament cu prasugrel versus clopidogrel (12.2 versus 17%)(46).
e. IECA. Adăugarea inhibitorilor de enzimă de conversie tratamentului standard reduce riscul cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat și afectare de organ țintă(44,45).
f. Tromboliza:
- este inferioară angioplastiei primare;
- are aceleași indicații ca la pacienții non-diabetici;
- beneficiul este mai mare la pacienții cu DZ (”number to treat” pentru salvarea unei vieți este mai redus față de pacienții fără DZ; la diabetici: 37 vieți salvate/1000 persoane tratate, versus non-diabetici:15 vieți salvate/1000 pacienți tratați)(45);
- nu asociază risc mai mare de hemoragie retiniană sau intracerebrală(47).
g. Revascularizarea mecanică. Indicațiile nu diferă major față de pacienții non-diabetici. Revascularizarea, indiferent dacă este realizată prin angioplastie percutană (PCI) sau prin by-pass aorto-coronarian, nu crește supraviețuirea la pacienții diabetici cu boală stabilă(48). Revascularizarea percutană la pacienții cu diabet zaharat se asociază cu rezultate post-procedurale mai slabe, rată crescută de restenoză și de tromboză intrastent. Deși utilizarea pe scară largă a stenturilor active farmacologic a redus rata restenozei intrastent, nu au existat beneficii în ceea ce privește creșterea supraviețuirii sau scăderea riscului de reinfarctare(49).
La pacienții cu boală coronariană stabilă și diabet zaharat, revascularizarea chirurgicală a scăzut incidența evenimentelor cardiace majore la 5 ani, în comparație cu terapia medicamentoasă(50). Studii recente (AWOESOME), care folosesc tehnici mai noi și stenturi active farmacologice, nu dovedesc superioritatea by-pass-ului aorto-coronarian în ceea ce privește supraviețuirea, dar există o tendință de îmbunătățire a prognosticului la pacienții care sunt revascularizați chirurgical(51). De asemenea, o metaanaliză din 2012 nu a evidențiat o creștere semnificativă a supraviețuirii la pacienții la care s-a efectuat revascularizarea chirurgicală, în comparație cu angioplastia percutană cu stenturi active farmacologic(52).
Revascularizarea în decurs de 14 zile după un infarct miocardic cu sau fără supradenivelare de segment ST duce la o scădere a mortalității cu 53% la bolnavii non-diabetici și cu 64% la cei cu diabet zaharat. Reperfuzia precoce la pacienți cu angină instabilă sau infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST, în trialul FRISC II, a relevat o reducere semnificativă a obiectivului compozit la pacienții cu diabet zaharat, de la 30% la 20%(45).
Indicațiile din ghidurile clinice ale Societății Europene de Cardiologie legate de revascularizare la pacienții cu diabet zaharat sunt(44,45,53):
• Infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST: PCI este preferat fibrinolizei (clasa I);
• Post PCI se administrează medicație adjuvantă de tip inhibitori de GP IIb/IIIa.
• La pacienți cu boală coronariană stabilă revascularizarea mecanică este indicată pentru a îmbunătăți calitatea vieții și a scădea riscul de evenimente cardiovasculare majore (clasa I);
• Sunt preferate stenturile active farmacologic, pentru a reduce rata restenozei intrastent (clasa IIa);
• Este preferată revascularizarea chirurgicală la pacienții cu diabet, mai ales dacă au boală coronariană severă (clasa IIa), iar riscurile sunt acceptabile;
• By-pass-ul aorto-coronarian se face cu minim un graft arterial;
• La pacienții cu funcție renală alterată trebuie oprit metforminul cu 48 de ore înaintea intervenției percutane (clasa IIa);
• Pacienții cu SCA trebuie referiți precoce pentru angiografie și revascularizare percutană (clasa IIa).
Tabelul nr. 1
Țintele terapeutice recomandate la pacienții cu DZ și boală coronariană
Tensiunea arterială (sistolică/diastolică)
140/85 mmHg(40)
Controlul glicemic
HbA1c < 7%(45) / < 6.5%(34)
Glicemie à jeun <108 mg/dl(34)
Glicemie postprandială DZ tip 2 <135 mg/dl(34)
Glicemie postprandială DZ tip 1 135-160 mg/dl(34)
Controlul dislipidemiei
Colesterol total < 175 mg/dl(34)
LDL c <70 mg/dl(34)
HDLc > 40 mg/dl (B)(34)
> 46 mg/dl (F)(34)
Trigliceride < 150 mg/dl(34)
Colesterol total/HDLc <3(34)
Oprire fumat
Obligatoriu(34)
Activitate fizică
30-45 min/zi(34)
Controlul greutății
IMC < 25 kg/mp sau reducerea cu 10% a greutății(34)
Talie
< 94cm B(34)
<80 cm F(34)
Dietă
Aport de sare < 6g/zi(34)
Aport de grăsimi(34):
- saturate <10%
- trans <2%
- polinesaturate n-6 4-8g/zi
- polinesaturate n-3 2g/zi
Pacienții diabetici cu risc înalt sunt reprezentați de: pacienți cu simptome tipice sau atipice, cu vârsta peste 55 de ani, cu boală arterială periferică sau afectare carotidiană și aceia cu doi sau mai mulți factori de risc (dislipidemie, hipertensiune, fumat, microalbuminurie și retinopatie progresivă). Screening-ul pentru BCI la pacienții tineri, cu o durată scurtă de evoluție a DZ și un factor de risc asociat este util deoarece marea majoritate a ghidurilor recomandă un management mai agresiv al factorilor de risc în boala coronariană asociată diabetului zaharat(1). Metodele de screening sunt cele uzuale: test ECG de efort și, în funcție de indicație, scintigrafie de perfuzie miocardică sau ecocardiografie de stres.
Pattern-ul afectării coronariene în diabetul zaharat
a. Calibrul vascular
Calibrul vascular al arterelor coronare variază liniar cu indicele de masă corporală, fiind mai mic la femei și la persoane cu indice de masă corporală mic. La pacienți cu diabet zaharat cu angiograme normale s-a observat o tendință de reducere a calibrului vascular în comparație cu lotul control(22). Dimensiuni reduse ale diametrului vascular sunt asociate cu creșterea riscului de mortalitate intraspitalicească după by-pass coronarian, precum și cu un risc crescut de restenoză după angioplastie percutană(23).
b. Numărul de vase afectate
Pacienții cu diabet zaharat au în mod frecvent afectare multivasculară și este deja bine statuat că numărul de vase afectate reprezintă un predictor independent de morbi-mortalitate cardiovasculară(24). Un studiu recent care a evaluat leziunile coronariene prin angiotomografie computerizată (studiul CONFIRM) a evidențiat că pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au o prevalență cu 37% mai mare a leziunilor obstructive față de non-diabetici, cu o prevalență semnificativ statistic mai mare a bolii trivasculare (13,5% versus 9,25%)(25).
c. Localizarea leziunii
Leziunile proximale și ostiale sunt însoțite de o rată crescută de evenimente cardiovasculare majore. Nu sunt studii care să fi evaluat dacă acest tip de leziuni sunt întâlnite mai frecvent la pacienții cu diabet zaharat. Studii pe animale de laborator relevă predominanța afectării ostiale, proximale și la nivelul bifurcațiilor la porci cu diabet zaharat și hipercolesterolemie induse experimental. Studiile clinice au relevat o incidență crescută a afectării trunchiului arterei coronare stângi în diabetul zaharat de tip 2(24).
d. Circulația colaterală
Dezvoltarea rețelei colaterale este un mecanism important cardioprotector, iar în diabetul zaharat s-a demonstrat o reducere a capacității de recrutare a vaselor colaterale(26). Nu este foarte clar mecanismul prin care apare această reducere, dar posibil este secundară afectării microcirculației care precede afectarea vaselor mari, fapt dovedit în studiile experimentale.
e. Calcificările arteriale
Bibliografie
1. Berry C, Tardif JC, Bourassa MG. Coronary Heart Disease in Patients With Diabetes- Part I: Recent Advances in Prevention and Noninvasive Management. J Am Coll Cardiol. 2007 ; 49(6):631-642.
2. Stratton IM, Adler AI, Neil HAW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321: 405-12
3. Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, et al. Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular disease in diabetes. Diabetologia 2001;44:S14-21
4. Vaccaro O, Eberly LE, Neaton JD, Yang LF, Riccardi G, Stamler J. Impact of diabetes and previous myocardial infarction on long-term survival: 25-year mortality follow-up of primary screenees of the multiple risk factor intervention trial. Arch Intern Med 2004;164: 1438-43
5. Lotufo PA, Gaziano JM, Chae CU, et al. Diabetes and all-cause and coronary heart disease mortality among U.S. male physicians. Arch Intern Med 2001;161:242-7
6. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2003;24:28-66
7. Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ. 2006 Jan 14;332(7533):73-8
8. .Grundy SM, Howard B, Smith S, Eckel RH, Redberg R, Bonow RO. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: Executive Summary Conference Proceeding for Healthcare Professionals From a Special Writing Group of the American Heart Association. Circulation 2002;105:2231-9
9. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet. 2002 Jun 22;359(9324):2140-4.
10. Steg PG, Dabbous OH, Feldman LJ,et al. Determinants and prognostic impact of heart failure complicating acute coronary syndromes observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Circulation 2004;109:494-9
11. Vikman S, Niemela K, Ilva T, et al. Underuse of evidence-based treatment modalities in diabetic patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. A prospective nation-wide study on acute coronary syndromes (FINACS). Diabetes Res Clin Pract 2003;61:39-48
12. Montalescot G, Dabbous OH, Lim MJ, Flather MD, Mehta RH. Relation of timing of cardiac catheterization to outcomes in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction or unstable angina pectoris enrolled in the multinational Global Registry of Acute Coronary Events. Am J Cardiol 2005;95:1397-403
13. Maddigan SL, Feeny DH, Johnson JA. Health-related quality of life deficits associated with diabetes and comorbidities in a Canadian National Population Health Survey. Qual Life Res 2005;14:1311-20
14. Vergely P. De l’angine de poitrine dans ses rapports avec le diabete. Gaz hedb de ned (ser 2) 1883;20:364.
15. Abbasi F, Brown BW Jr, Lamendola C, et al. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2002;40:937–43.
16. Inge A.M. , Raterman G.,Nurmohamed MH, Simsek S. Endothelial Dysfunction, Inflammation, and Apoptosis in Diabetes Mellitus. Hindawi Publishing Corporation. Mediators of Inflammation.Volume 2010, Article ID 792393
17. Aronson D, Rayfield EJ. How hyperglycemia promotes atherosclerosis:molecular mechanisms. Cardiovasc Diabetol 2002;1:1.
18. Moreno PR, Murcia AM, Palacios IF, et al. Coronary composition and macrophage infiltration in atherectomy specimens from patients with diabetes mellitus. Circulation 2000;102:2180–4.
19. Leinonen E, Hurt-Camejo E, Wiklund O, et al. Insulin resistance and adiposity correlate with acute-phase reaction and soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes. Atherosclerosis 2003;166:387–94.
20. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 54: 1615–1625, 2005.
21. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339:229.
22. O’Connor NJ, Morton JR, Birkmeyer JD, et al. Effect of coronary artery diameter in patients undergoing coronary bypass surgery. Northern New England cardiovascular disease study group. Circulation 1996;93:652–5.
23. Cantor WJ, Miller JM, Hellkamp AS, et al. Role of target vessel size and bodysurface area on outcomes after percutaneous coronary interventions in women. Am Heart J 2002;144:297–302.
24. Waller BF, Palumbo PJ, Lie JT, et al. Status of the coronary arteries at necropsy in diabetes mellitus with onset after age 30 years: analysis of 229 diabetic patients with and without clinical evidence of coronary heart disease and comparison to 183 control subjects. Am J Med 1980;69:498–506.
25. Voros S, Rinehart S, Qian Z, et al. Coronary atherosclerosis imaging by coronary CT angiography: current status, correlation with intravascular interrogation and meta-analysis. JACC Cardiovasc Imaging. 2011 May;4(5):537-48.
26. Abaci A, Oguzhan A, Kahraman S, et al. Effect of diabetes mellitus on formation of coronary collateral vessels. Circulation 1999;99:2239–42.
27. Arad Y, Newstein D, Cadet F, et al. Association of multiple risk factors and insulin resistance with increased prevalence of asymptomatic coronary artery disease by an electron-beam computed tomographic study. Arterioscle Thromb Vasc Biol 2001;21:2051–8.
28. Alderman EL, Corley SD, Fisher LD, et al. Five-year angiographic follow-up of factors associated with progression of coronary artery disease in the coronary artery surgery study (CASS). CASS participating investigators and staff. J Am Coll Cardiol 1993;22:1141–54.
29. Morgan K, Kapur A, Beatt K. Anatomy of coronary disease in diabetic patients: an explanation for poorer outcomes after percutaneous coronary intervention and potential target for intervention Heart 2004 90: 732-738
30. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration,.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Am J Cardiol 2000;86:1080–5.
31. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, et al. PPP Collaborative GroupA Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Lancet. 2009;373(9678):1849.
32. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2013.Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-66.
33. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.
34. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases. European Heart Journal 2007.
35. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, etal. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Dec 22;353(25):2643-53.
36. Gerstein HC, Riddle MC, Kendall DM, et al; ACCORD Study Group. Glycemia treatment strategies in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol. 2007 Jun 18;99(12A):34i-43i.
37. Erdmann E, Song E, Spanheimer R et al. Observational follow-up of the PROactive Study: a 6-year update. Diabetes Obes Metab. 2013 Jul 16.
38. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2011 Jul 26;343:d4169.
39. Adler AI, Stratton IM, Neil HAW, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000;321:412-9 .
40. Mancia G et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357.
41. Jamerson K, Weber MA, Bakris Gl et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008 Dec 4;359(23):2417-28.
42. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL, Materson BJ, Black HR, Izzo JL Jr, Oparil S, Weber MA. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens. 2010 Mar-Apr;4(2):90-8.
43. Talwalkar PG, Sreenivas CG, Gulati A, Baxi H. Journey in guidelines for lipid management: From adult treatment panel (ATP)-I to ATP-III and what to expect in ATP-IV. Indian J Endocrinol Metab. 2013 Jul;17(4):628-35.
44. Steg PG, James SK, Gersh BJ. 2012 ESC STEMI guidelines and reperfusion therapy: Evidence-based recommendations, ensuring optimal patient management.Heart. 2013 Aug;99(16):1156-7.
45. Hamm CW et al. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.
46. Wiviott SD, Desai N, Murphy SA et al. Efficacy and safety of intensive antiplatelet therapy with prasugrel from TRITON-TIMI 38 in a core clinical cohort defined by worldwide regulatory agencies. Am J Cardiol. 2011 Oct 1;108(7):905-11.
47. Hammoud T, Tanguay JF, Bourassa MG. Management of coronary artery disease: therapeutic options in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol 2000;36:355-65.
48. Berger PB, Velianou JL, Aslanidou Vlachos H, et al; BARI Investigators. Survival following coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery in anatomic subsets in which coronary artery bypass surgery improves survival compared with medical therapy. Results from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). J Am Coll Cardiol. 2001 Nov 1;38(5):1440-9.
49. Lupi A, Rognoni A, Secco GG, et al. Drug eluting balloon versus drug eluting stent in percutaneous coronary interventions: Insights from a meta-analysis of 1462 patients. Int J Cardiol. 2013 Jul 26.
50. Rutter MK, Nesto RW. The BARI 2D study: a randomised trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. Diab Vasc Dis Res. 2010 Jan;7(1):69-72.
51. Park DW, Kim YH, Song HG, Ahn JM, Kim WJ, Lee JY, Kang SJ, Lee SW, Lee CW,
52. Park SW, Yun SC, Chung SH, Choo SJ, Chung CH, Lee JW, Park SJ. Long-term outcome of stents versus bypass surgery in diabetic and nondiabetic patients with multivessel or left main coronary artery disease: a pooled analysis of 5775 individual patient data. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Aug 1;5(4):467-75.
53. Stroupe KT, Morrison DA, Hlatky MA, et al; Investigators of Veterans Affairs Cooperative Studies Program (AWESOME: Angina With Extremely Serious Operative Mortality Evaluation). Cost-effectiveness of coronary artery bypass grafts versus percutaneous coronary intervention for revascularization of high-risk patients. Circulation. 2006 Sep 19;114(12):1251-7.
54. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2010.
Nr.1 din luna februarie 2014
Date epidemiologice
Prevalența bolii coronariene în populația generală este în creștere, de la 2% la 4%. Printre pacienții diabetici de vârstă adultă, prevalența acesteia poate ajunge până la 55%. Diabetul zaharat (DZ) este un factor independent de risc cardiovascular atât la bărbați, cât și la femei. Acest risc este augmentat atât în diabetul zaharat de tip 2, cât și în cel de tip 1, dar și la pacienții care au doar rezistență la insulină sau sindrom metabolic fără diabet zaharat(1).
Mortalitatea generală prin boli cardiace este de două ori mai mare la bărbații cu DZ și de 4-5 ori mai mare la femeile cu DZ(2). Pe lângă aceasta, și mortalitatea non-cardiovasculară este mai mare la pacienții cu diabet zaharat, iar acest risc rămâne constant pe termen lung(3,4). Într-un studiu prospectiv, riscul relativ de deces după ajustarea în funcție de vârstă a fost de 2,3 la bărbații cu DZ fără boală cardiacă ischemică (BCI), 2,2 la bărbații cu BCI fără DZ și 4,7 la bărbații cu boală cardiacă ischemică asociată diabetului zaharat(5). De asemenea, trialurile mari au evidențiat o mortalitate crescută postinfarct miocardic la pacienții cu DZ(6). O metaanaliză din 2006 a 37 de trialuri prospective relevă un risc crescut de evenimente coronariene ”fatale” la pacienții cu diabet zaharat (5,4% versus 1,6% la 5 ani)(7).
Studiile furnizează numeroase dovezi și în ceea ce privește morbiditatea la pacienții cu diabet zaharat. Diabetul zaharat și obezitatea sunt predictori de infarct miocardic. Astfel, dintre pacienții cu infarct miocardic acut, aproximativ 40% au glicemie alterată à jeun și un sfert diabet zaharat nou diagnosticat cu valori persistent crescute la 3 luni post infarct(8, 9). DZ se asociază cu creșterea riscului de insuficiență cardiacă, mai ales la pacienții post-infarct, iar evoluția pacienților cu DZ și insuficiență cardiacă este mai severă(10,11). Pacienții cu DZ sunt adresați mai tardiv pentru managementul invaziv al bolii coronariene și frecvent necesită intervenții chirurgicale pentru revascularizare(12). Adițional, pacienții diabetici cu boală coronariană au o calitate a vieții mai scăzută în comparație cu cei non-diabetici(13).
Patogeneza bolii coronariene în diabetul zaharat
Asocierea dintre diabetul zaharat și angina pectorală a fost descrisă pentru prima dată în anul 1883, această asociere fiind la momentul respectiv considerată ca având ateroscleroza drept verigă etiopatogenică comună(14). Numeroase studii au evidențiat multiple mecanisme care stau la baza acestei asocieri:
1. Rezistența la insulină. Receptorii de insulină se găsesc la nivelul celulelor endoteliale ubicuitar în tot patul vascular și sunt implicați în homeostazia glicemiei și controlul tonusului vascular. Insulina are rol dual asupra tonusului vascular: pe de o parte stimulează secreția unor vasoconstrictori puternici (VEGF, endotelina-1) la nivel vascular, iar pe de altă parte crește activitatea eNOS la nivelul mușchiului scheletic. În sindromul de rezistență la insulină este afectat acest ultim efect al insulinei de stimulare a eNOS și creștere a secreției NO. Sindromul de rezistență la insulină este asociat independent cu creșterea riscului de boală coronariană(15).
2. Disfuncția endotelială. Apariția acesteia este dovedită încă din stadiile subclinice ale diabetului zaharat. De asemenea, afectarea vasodilatației endoteliu - dependente este asociată cu creșterea riscului cardiovascular, în sindromul de rezistență la insulină, încă înainte de apariția hiperglicemiei(16).
3. Hiperglicemia. Hiperglicemia cronică duce la glicarea non-enzimatică a proteinelor și lipidelor, activarea PKC, creșterea stresului oxidativ, efecte care sunt implicate în patogeneza aterosclerozei coronariene. Aceste mecanisme sunt complexe și în interrelație, având efecte uneori ireversibile(17).
4. Dislipidemia. Diabetul zaharat se asociază cu scăderea sintezei de HDLc și creșterea particulelor de LDLc mici și dense. Aceste particule sunt glicate non-enzimatic, nu se mai leagă de receptorii LDLc și sunt preluate de macrofage care se transformă în celule spumoase, constituind ”primum movens” în apariția plăcii de aterom(18).
5. Inflamația. Inflamația vasculară este o etapă importantă în progresia aterosclerozei și instabilitatea plăcii. Diabetul zaharat și rezistența la insulină se asociază, în mod independent de disfuncția endotelială, cu un status proinflamator, prin stimularea expresiei genelor responsabile pentru sinteza reactanților de fază acută (ca de exemplu proteina C reactivă)(19).
6. Statusul protrombotic. În diabetul zaharat s-au observat concentrații crescute de factor von Willebrand, factor VII, factor VIII și PAI-1, toate acestea conducând la un status procoagulant și protrombotic(20).
Screeningul afectării coronariene la pacienții cu diabet zaharat
DZ este considerat ca risc echivalent de boală cardiacă ischemică. Astfel, în studiul Framingham s-a dovedit că un pacient cu diabet zaharat de tip 2 are același risc de infarct miocardic la 7 ani ca un pacient care are un infarct miocardic în antecedente (figura nr. 1)(21).
Pacienții diabetici cu risc înalt sunt reprezentați de: pacienți cu simptome tipice sau atipice, cu vârsta peste 55 de ani, cu boală arterială periferică sau afectare carotidiană și aceia cu doi sau mai mulți factori de risc (dislipidemie, hipertensiune, fumat, microalbuminurie și retinopatie progresivă). Screening-ul pentru BCI la pacienții tineri, cu o durată scurtă de evoluție a DZ și un factor de risc asociat este util deoarece marea majoritate a ghidurilor recomandă un management mai agresiv al factorilor de risc în boala coronariană asociată diabetului zaharat(1). Metodele de screening sunt cele uzuale: test ECG de efort și, în funcție de indicație, scintigrafie de perfuzie miocardică sau ecocardiografie de stres.
Pattern-ul afectării coronariene în diabetul zaharat
a. Calibrul vascular
Calibrul vascular al arterelor coronare variază liniar cu indicele de masă corporală, fiind mai mic la femei și la persoane cu indice de masă corporală mic. La pacienți cu diabet zaharat cu angiograme normale s-a observat o tendință de reducere a calibrului vascular în comparație cu lotul control(22). Dimensiuni reduse ale diametrului vascular sunt asociate cu creșterea riscului de mortalitate intraspitalicească după by-pass coronarian, precum și cu un risc crescut de restenoză după angioplastie percutană(23).
b. Numărul de vase afectate
Pacienții cu diabet zaharat au în mod frecvent afectare multivasculară și este deja bine statuat că numărul de vase afectate reprezintă un predictor independent de morbi-mortalitate cardiovasculară(24). Un studiu recent care a evaluat leziunile coronariene prin angiotomografie computerizată (studiul CONFIRM) a evidențiat că pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au o prevalență cu 37% mai mare a leziunilor obstructive față de non-diabetici, cu o prevalență semnificativ statistic mai mare a bolii trivasculare (13,5% versus 9,25%)(25).
c. Localizarea leziunii
Leziunile proximale și ostiale sunt însoțite de o rată crescută de evenimente cardiovasculare majore. Nu sunt studii care să fi evaluat dacă acest tip de leziuni sunt întâlnite mai frecvent la pacienții cu diabet zaharat. Studii pe animale de laborator relevă predominanța afectării ostiale, proximale și la nivelul bifurcațiilor la porci cu diabet zaharat și hipercolesterolemie induse experimental. Studiile clinice au relevat o incidență crescută a afectării trunchiului arterei coronare stângi în diabetul zaharat de tip 2(24).
d. Circulația colaterală
Dezvoltarea rețelei colaterale este un mecanism important cardioprotector, iar în diabetul zaharat s-a demonstrat o reducere a capacității de recrutare a vaselor colaterale(26). Nu este foarte clar mecanismul prin care apare această reducere, dar posibil este secundară afectării microcirculației care precede afectarea vaselor mari, fapt dovedit în studiile experimentale.
e. Calcificările arteriale
Rezistența la insulină și diabetul zaharat de tip 2 sunt asociate cu o creștere a calcificărilor la nivelul intimei și mediei vaselor. În prezent se poate estima scorul de calcificare la nivelul arterelor coronare prin angiotomografie computerizată. Prezență unui scor înalt se asociază cu un risc procedural crescut la PCI și o rată crescută de evenimente cardiovasculare majore(27).
Severitatea afectării coronariene în diabetul zaharat
Pacienții cu diabet zaharat tind să aibă o afectare aterosclerotică mai difuză și mai severă la nivelul arterelor coronare. Cuantificarea severității afectării coronariene se face prin numărul de stenoze critice și gradul de extensie al plăcilor de aterom. Deși analiza multivariată a 15.000 de pacienți în CASS (Coronary Artery Surgery Study) a evidențiat o asociere independentă relativ modestă între DZ și severitatea bolii coronariene(28), totuși majoritatea studiilor postmortem și angiografice susțin o creștere importantă a riscului de afectare coronariană severă la bolnavii diabetici(29). Studiile mai recente care au folosit angiografie cantitativă cu substracție digitală sau angiotomografie susțin ipoteza din urmă(25, 27).
Sunt incriminați a fi implicați în severitatea leziunilor coronariene mai mulți factori: sexul, etnia, dislipidemia, rezistența la insulină, hiperglicemia și inflamația(29). Ultimele patru entități sunt prezente la toți pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și pot fi influențate prin tratament precoce și agresiv.
Prevenția primară a bolii coronariene la pacienții cu diabet zaharat
1. Metodele non-farmacologice implică modificarea stilului de viață (oprirea fumatului, dietă, efort fizic regulat, scădere ponderală).
2. Metode farmacologice:
a) Terapia antiplachetară. O metaanaliză din 2012 a 12 trialuri (100.000 de pacienți, vârstă medie 57 de ani, majoritatea cu risc moderat-înalt) nu a relevat un beneficiu cert al administrării aspirinei în prevenția primară. Aspirina a redus cu 20% riscul de IM non-fatal, însă cu impact nesemnificativ asupra mortalității cardiovasculare totale sau a accidentului vascular cerebral (incluzând accidentele ischemice și hemoragice). Administrarea aspirinei a crescut cu 54% riscul relativ de sângerări extracraniene non-fatale(30). Mai multe trialuri adresate administrării aspirinei pentru prevenția primară la bolnavii cu diabet zaharat nu au demonstrat un beneficiu semnificativ în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare(31).
b) Optimizarea controlului glicemic. Ținta terapeutică în diabetul zaharat este un nivel al HbA1c sub 7%, având ca deziderat o valoare cât mai aproape de normal (6%), după cântărirea judicioasă a riscului de hipoglicemie. La pacienții vârstnici, fragili, se preferă o HbA1c sub 8%(32). Controlul glicemic optim previne complicațiile microangiopatice atât în diabetul zaharat de tip 1, cât și de tip 2. Prevenirea apariției și progresiei complicațiilor macroangiopatice presupune o intervenție plurifactorială. Frecvent, sunt necesare numeroase intervenții farmacologice pentru obținerea țintelor terapeutice(33). Tratamentul intensiv cu insulină a dovedit a preveni evenimentele cardiovasculare în DIGAMI și EDIC/DCCT, dar nu în DIGAMI-2(34,35). Studii mai recente precum VADT, ACCORD și ADVANCE nu au demonstrat un beneficiu al regimurilor intensive la pacienții cu diabet zaharat cu evoluție îndelungată. Studiul ACCORD demonstrează o creștere a mortalității totale și cardiovasculare la pacienții cu regim intensiv de control al glicemiei(36). Studiul PROACTIVE a demonstrat efectele benefice ale pioglitazonei în prevenția evenimentelor majore cardiovasculare(37). Metaanaliza tuturor trialurilor sus-menționate relevă o reducere a riscului de apariție a bolii coronariene, a infarctului miocardic non-fatal la pacienții cu regim intensiv versus tratament standard. Totuși, regimul intensiv nu scade semnificativ riscul de accident vascular cerebral și mortalitatea (atât generală, cât și cardiovasculară)(38).
c) Tratamentul antihipertensiv. În UKPDS s-a dovedit că scăderea presiunii arteriale duce la scăderea riscului de AVC și infarct miocardic(39). De atunci, numeroase trialuri au demonstrat beneficiul controlului hipertensiunii la pacienții cu diabet zaharat, cu scăderea ratei evenimentelor majore macro și microvasculare, precum și scăderea mortalității atât generale, cât și cardiovasculare. Majoritatea ghidurilor anterioare susțineau o valoare țintă a hipertensiunii în DZ de 130/80 mmHg. Conform noului ghid de hipertensiune arterială al Societății Europene de Cardiologie, ținta actuala a valorii presiunii arteriale sistolice la pacienții cu diabet zaharat este reducerea acesteia sub 140 mmHg. În ceea ce privește presiunea arterială diastolică, evidențele susțin o valoare țintă sub 85 mmHg, de preferat sub 80 mmHg dacă aceste valori sunt tolerate(40). Bazat pe rezultatele din trialurile mari precum MICRO-HOPE, EUROPA, LIFE, ghidurile clinice curente recomandă ca primă linie terapia cu IECA și blocanții de receptori de angiotensină la pacienții cu DZ și un alt FR cardiovascular asociat, sau în prevenție secundară dacă DZ asociază BCI(40). La pacienții cu diabet zaharat este necesară frecvent asocierea mai multor clase de antihipertensive. Având în vedere rezultatele studiului ACCOMPLISH, este preferată asocierea IECA cu blocantele canalelor de calciu(41). Betablocantele și tiazidele sunt recomandate ca terapie de linia a II-a în tratamentul hipertensiunii în diabetul zaharat. De asemenea, bazat pe rezultatele studiului ONTARGET, nu se recomandă asocierea IECA- blocanți de receptori de angiotensină(42).
d) Controlul dislipidemiei: Trialurile HPS și CARDS au demonstrat o scădere cu 28% a riscului de infarct miocardic și accident vascular cerebral la pacienții cu diabet zaharat fără boală cardiovasculară. Având la bază aceste dovezi de beneficiu în prevenția primară, terapia hipolipemiantă este recomandată la pacienți cu DZ și vârsta peste 40 de ani, sau la pacienți sub 40 de ani cu factori de risc adiționali. Țintele lipidice actuale sunt: LDLc <100 mg/dl sau o reducere a LDLc cu 30%-40%, trigliceridele <150 mg/dl și HDL-C >40 mg/dl la bărbați și >50 mg/dl la femei (34). Pentru pacienții cu risc înalt și BCI ghidurile actuale recomandă LDLc țintă sub 70 mg/dl. Având în vedere rezultatele trialurilor mari (CARE; LIPID, AFCAPS/TexCAPS), American Diabetes Association (ADA) recomandă terapia inițială cu statine și, ulterior, asocierea de fibrați dacă nu sunt atinse valorile țintă ale parametrilor lipidici(43).
Particularități ale tratamentului în boala coronariană, la pacienții cu diabet zaharat
a. Controlul factorilor de risc cardiovascular. În tabelul 1 sunt enumerate țintele pentru controlul FR la pacienții cu boală coronariană asociată DZ(34).
b. Controlul metabolic strict la pacienții cu infarct miocardic acut, menținând valorile glicemiei sub 200 mg/dl (180 mg/dl), evitând hipoglicemia și scăderea glicemiei sub 90 mg/dl(44,45).
c. Medicația antiischemică. Beta-blocantele reprezintă singura terapie antiischemică dovedită a scădea mortalitatea și morbiditatea la pacienții cu BCI și DZ, scăzând atât mortalitatea postinfarct, cât și reinfarctarea la pacienții cu diabet zaharat(45).
d. Antiagregantele plachetare. ASA se administrează conform indicațiilor la pacienții non-diabetici; în sindroamele coronariene acute, se asociază ASA cu tienopiridine(45). Există evidențe în favoarea folosirii tienopiridinelor noi în diabet post-angioplastie percutană. Studiul TIMI-TRITON 38 demonstrează o scădere semnificativă a decesului cardiovascular, infarctului miocardic și accidentului vascular cerebral post-angioplastie percutană la pacienții cu diabet care primesc tratament cu prasugrel versus clopidogrel (12.2 versus 17%)(46).
e. IECA. Adăugarea inhibitorilor de enzimă de conversie tratamentului standard reduce riscul cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat și afectare de organ țintă(44,45).
f. Tromboliza:
- este inferioară angioplastiei primare;
- are aceleași indicații ca la pacienții non-diabetici;
- beneficiul este mai mare la pacienții cu DZ (”number to treat” pentru salvarea unei vieți este mai redus față de pacienții fără DZ; la diabetici: 37 vieți salvate/1000 persoane tratate, versus non-diabetici:15 vieți salvate/1000 pacienți tratați)(45);
- nu asociază risc mai mare de hemoragie retiniană sau intracerebrală(47).
g. Revascularizarea mecanică. Indicațiile nu diferă major față de pacienții non-diabetici. Revascularizarea, indiferent dacă este realizată prin angioplastie percutană (PCI) sau prin by-pass aorto-coronarian, nu crește supraviețuirea la pacienții diabetici cu boală stabilă(48). Revascularizarea percutană la pacienții cu diabet zaharat se asociază cu rezultate post-procedurale mai slabe, rată crescută de restenoză și de tromboză intrastent. Deși utilizarea pe scară largă a stenturilor active farmacologic a redus rata restenozei intrastent, nu au existat beneficii în ceea ce privește creșterea supraviețuirii sau scăderea riscului de reinfarctare(49).
La pacienții cu boală coronariană stabilă și diabet zaharat, revascularizarea chirurgicală a scăzut incidența evenimentelor cardiace majore la 5 ani, în comparație cu terapia medicamentoasă(50). Studii recente (AWOESOME), care folosesc tehnici mai noi și stenturi active farmacologice, nu dovedesc superioritatea by-pass-ului aorto-coronarian în ceea ce privește supraviețuirea, dar există o tendință de îmbunătățire a prognosticului la pacienții care sunt revascularizați chirurgical(51). De asemenea, o metaanaliză din 2012 nu a evidențiat o creștere semnificativă a supraviețuirii la pacienții la care s-a efectuat revascularizarea chirurgicală, în comparație cu angioplastia percutană cu stenturi active farmacologic(52).
Revascularizarea în decurs de 14 zile după un infarct miocardic cu sau fără supradenivelare de segment ST duce la o scădere a mortalității cu 53% la bolnavii non-diabetici și cu 64% la cei cu diabet zaharat. Reperfuzia precoce la pacienți cu angină instabilă sau infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST, în trialul FRISC II, a relevat o reducere semnificativă a obiectivului compozit la pacienții cu diabet zaharat, de la 30% la 20%(45).
Indicațiile din ghidurile clinice ale Societății Europene de Cardiologie legate de revascularizare la pacienții cu diabet zaharat sunt(44,45,53):
• Infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST: PCI este preferat fibrinolizei (clasa I);
• Post PCI se administrează medicație adjuvantă de tip inhibitori de GP IIb/IIIa.
• La pacienți cu boală coronariană stabilă revascularizarea mecanică este indicată pentru a îmbunătăți calitatea vieții și a scădea riscul de evenimente cardiovasculare majore (clasa I);
• Sunt preferate stenturile active farmacologic, pentru a reduce rata restenozei intrastent (clasa IIa);
• Este preferată revascularizarea chirurgicală la pacienții cu diabet, mai ales dacă au boală coronariană severă (clasa IIa), iar riscurile sunt acceptabile;
• By-pass-ul aorto-coronarian se face cu minim un graft arterial;
• La pacienții cu funcție renală alterată trebuie oprit metforminul cu 48 de ore înaintea intervenției percutane (clasa IIa);
• Pacienții cu SCA trebuie referiți precoce pentru angiografie și revascularizare percutană (clasa IIa).
Tabelul nr. 1 Țintele terapeutice recomandate la pacienții cu DZ și boală coronariană |
|
Tensiunea arterială (sistolică/diastolică) |
140/85 mmHg(40) |
Controlul glicemic |
HbA1c < 7%(45) / < 6.5%(34) Glicemie à jeun <108 mg/dl(34) Glicemie postprandială DZ tip 2 <135 mg/dl(34) Glicemie postprandială DZ tip 1 135-160 mg/dl(34) |
Controlul dislipidemiei |
Colesterol total < 175 mg/dl(34) LDL c <70 mg/dl(34) HDLc > 40 mg/dl (B)(34) > 46 mg/dl (F)(34) Trigliceride < 150 mg/dl(34) Colesterol total/HDLc <3(34) |
Oprire fumat |
Obligatoriu(34) |
Activitate fizică |
30-45 min/zi(34) |
Controlul greutății |
IMC < 25 kg/mp sau reducerea cu 10% a greutății(34) |
Talie |
< 94cm B(34) <80 cm F(34) |
Dietă |
Aport de sare < 6g/zi(34) Aport de grăsimi(34): - saturate <10% - trans <2% - polinesaturate n-6 4-8g/zi - polinesaturate n-3 2g/zi |
Pacienții diabetici cu risc înalt sunt reprezentați de: pacienți cu simptome tipice sau atipice, cu vârsta peste 55 de ani, cu boală arterială periferică sau afectare carotidiană și aceia cu doi sau mai mulți factori de risc (dislipidemie, hipertensiune, fumat, microalbuminurie și retinopatie progresivă). Screening-ul pentru BCI la pacienții tineri, cu o durată scurtă de evoluție a DZ și un factor de risc asociat este util deoarece marea majoritate a ghidurilor recomandă un management mai agresiv al factorilor de risc în boala coronariană asociată diabetului zaharat(1). Metodele de screening sunt cele uzuale: test ECG de efort și, în funcție de indicație, scintigrafie de perfuzie miocardică sau ecocardiografie de stres.
Pattern-ul afectării coronariene în diabetul zaharat
a. Calibrul vascular
Calibrul vascular al arterelor coronare variază liniar cu indicele de masă corporală, fiind mai mic la femei și la persoane cu indice de masă corporală mic. La pacienți cu diabet zaharat cu angiograme normale s-a observat o tendință de reducere a calibrului vascular în comparație cu lotul control(22). Dimensiuni reduse ale diametrului vascular sunt asociate cu creșterea riscului de mortalitate intraspitalicească după by-pass coronarian, precum și cu un risc crescut de restenoză după angioplastie percutană(23).
b. Numărul de vase afectate
Pacienții cu diabet zaharat au în mod frecvent afectare multivasculară și este deja bine statuat că numărul de vase afectate reprezintă un predictor independent de morbi-mortalitate cardiovasculară(24). Un studiu recent care a evaluat leziunile coronariene prin angiotomografie computerizată (studiul CONFIRM) a evidențiat că pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au o prevalență cu 37% mai mare a leziunilor obstructive față de non-diabetici, cu o prevalență semnificativ statistic mai mare a bolii trivasculare (13,5% versus 9,25%)(25).
c. Localizarea leziunii
Leziunile proximale și ostiale sunt însoțite de o rată crescută de evenimente cardiovasculare majore. Nu sunt studii care să fi evaluat dacă acest tip de leziuni sunt întâlnite mai frecvent la pacienții cu diabet zaharat. Studii pe animale de laborator relevă predominanța afectării ostiale, proximale și la nivelul bifurcațiilor la porci cu diabet zaharat și hipercolesterolemie induse experimental. Studiile clinice au relevat o incidență crescută a afectării trunchiului arterei coronare stângi în diabetul zaharat de tip 2(24).
d. Circulația colaterală
Dezvoltarea rețelei colaterale este un mecanism important cardioprotector, iar în diabetul zaharat s-a demonstrat o reducere a capacității de recrutare a vaselor colaterale(26). Nu este foarte clar mecanismul prin care apare această reducere, dar posibil este secundară afectării microcirculației care precede afectarea vaselor mari, fapt dovedit în studiile experimentale.
e. Calcificările arteriale
Bibliografie
1. Berry C, Tardif JC, Bourassa MG. Coronary Heart Disease in Patients With Diabetes- Part I: Recent Advances in Prevention and Noninvasive Management. J Am Coll Cardiol. 2007 ; 49(6):631-642.
2. Stratton IM, Adler AI, Neil HAW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321: 405-12
3. Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, et al. Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular disease in diabetes. Diabetologia 2001;44:S14-21
4. Vaccaro O, Eberly LE, Neaton JD, Yang LF, Riccardi G, Stamler J. Impact of diabetes and previous myocardial infarction on long-term survival: 25-year mortality follow-up of primary screenees of the multiple risk factor intervention trial. Arch Intern Med 2004;164: 1438-43
5. Lotufo PA, Gaziano JM, Chae CU, et al. Diabetes and all-cause and coronary heart disease mortality among U.S. male physicians. Arch Intern Med 2001;161:242-7
6. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2003;24:28-66
7. Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ. 2006 Jan 14;332(7533):73-8
8. .Grundy SM, Howard B, Smith S, Eckel RH, Redberg R, Bonow RO. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: Executive Summary Conference Proceeding for Healthcare Professionals From a Special Writing Group of the American Heart Association. Circulation 2002;105:2231-9
9. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet. 2002 Jun 22;359(9324):2140-4.
10. Steg PG, Dabbous OH, Feldman LJ,et al. Determinants and prognostic impact of heart failure complicating acute coronary syndromes observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Circulation 2004;109:494-9
11. Vikman S, Niemela K, Ilva T, et al. Underuse of evidence-based treatment modalities in diabetic patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. A prospective nation-wide study on acute coronary syndromes (FINACS). Diabetes Res Clin Pract 2003;61:39-48
12. Montalescot G, Dabbous OH, Lim MJ, Flather MD, Mehta RH. Relation of timing of cardiac catheterization to outcomes in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction or unstable angina pectoris enrolled in the multinational Global Registry of Acute Coronary Events. Am J Cardiol 2005;95:1397-403
13. Maddigan SL, Feeny DH, Johnson JA. Health-related quality of life deficits associated with diabetes and comorbidities in a Canadian National Population Health Survey. Qual Life Res 2005;14:1311-20
14. Vergely P. De l’angine de poitrine dans ses rapports avec le diabete. Gaz hedb de ned (ser 2) 1883;20:364.
15. Abbasi F, Brown BW Jr, Lamendola C, et al. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2002;40:937–43.
16. Inge A.M. , Raterman G.,Nurmohamed MH, Simsek S. Endothelial Dysfunction, Inflammation, and Apoptosis in Diabetes Mellitus. Hindawi Publishing Corporation. Mediators of Inflammation.Volume 2010, Article ID 792393
17. Aronson D, Rayfield EJ. How hyperglycemia promotes atherosclerosis:molecular mechanisms. Cardiovasc Diabetol 2002;1:1.
18. Moreno PR, Murcia AM, Palacios IF, et al. Coronary composition and macrophage infiltration in atherectomy specimens from patients with diabetes mellitus. Circulation 2000;102:2180–4.
19. Leinonen E, Hurt-Camejo E, Wiklund O, et al. Insulin resistance and adiposity correlate with acute-phase reaction and soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes. Atherosclerosis 2003;166:387–94.
20. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 54: 1615–1625, 2005.
21. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339:229.
22. O’Connor NJ, Morton JR, Birkmeyer JD, et al. Effect of coronary artery diameter in patients undergoing coronary bypass surgery. Northern New England cardiovascular disease study group. Circulation 1996;93:652–5.
23. Cantor WJ, Miller JM, Hellkamp AS, et al. Role of target vessel size and bodysurface area on outcomes after percutaneous coronary interventions in women. Am Heart J 2002;144:297–302.
24. Waller BF, Palumbo PJ, Lie JT, et al. Status of the coronary arteries at necropsy in diabetes mellitus with onset after age 30 years: analysis of 229 diabetic patients with and without clinical evidence of coronary heart disease and comparison to 183 control subjects. Am J Med 1980;69:498–506.
25. Voros S, Rinehart S, Qian Z, et al. Coronary atherosclerosis imaging by coronary CT angiography: current status, correlation with intravascular interrogation and meta-analysis. JACC Cardiovasc Imaging. 2011 May;4(5):537-48.
26. Abaci A, Oguzhan A, Kahraman S, et al. Effect of diabetes mellitus on formation of coronary collateral vessels. Circulation 1999;99:2239–42.
27. Arad Y, Newstein D, Cadet F, et al. Association of multiple risk factors and insulin resistance with increased prevalence of asymptomatic coronary artery disease by an electron-beam computed tomographic study. Arterioscle Thromb Vasc Biol 2001;21:2051–8.
28. Alderman EL, Corley SD, Fisher LD, et al. Five-year angiographic follow-up of factors associated with progression of coronary artery disease in the coronary artery surgery study (CASS). CASS participating investigators and staff. J Am Coll Cardiol 1993;22:1141–54.
29. Morgan K, Kapur A, Beatt K. Anatomy of coronary disease in diabetic patients: an explanation for poorer outcomes after percutaneous coronary intervention and potential target for intervention Heart 2004 90: 732-738
30. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration,.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Am J Cardiol 2000;86:1080–5.
31. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, et al. PPP Collaborative GroupA Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Lancet. 2009;373(9678):1849.
32. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2013.Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-66.
33. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.
34. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases. European Heart Journal 2007.
35. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, etal. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Dec 22;353(25):2643-53.
36. Gerstein HC, Riddle MC, Kendall DM, et al; ACCORD Study Group. Glycemia treatment strategies in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol. 2007 Jun 18;99(12A):34i-43i.
37. Erdmann E, Song E, Spanheimer R et al. Observational follow-up of the PROactive Study: a 6-year update. Diabetes Obes Metab. 2013 Jul 16.
38. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2011 Jul 26;343:d4169.
39. Adler AI, Stratton IM, Neil HAW, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000;321:412-9 .
40. Mancia G et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357.
41. Jamerson K, Weber MA, Bakris Gl et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008 Dec 4;359(23):2417-28.
42. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL, Materson BJ, Black HR, Izzo JL Jr, Oparil S, Weber MA. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens. 2010 Mar-Apr;4(2):90-8.
43. Talwalkar PG, Sreenivas CG, Gulati A, Baxi H. Journey in guidelines for lipid management: From adult treatment panel (ATP)-I to ATP-III and what to expect in ATP-IV. Indian J Endocrinol Metab. 2013 Jul;17(4):628-35.
44. Steg PG, James SK, Gersh BJ. 2012 ESC STEMI guidelines and reperfusion therapy: Evidence-based recommendations, ensuring optimal patient management.Heart. 2013 Aug;99(16):1156-7.
45. Hamm CW et al. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.
46. Wiviott SD, Desai N, Murphy SA et al. Efficacy and safety of intensive antiplatelet therapy with prasugrel from TRITON-TIMI 38 in a core clinical cohort defined by worldwide regulatory agencies. Am J Cardiol. 2011 Oct 1;108(7):905-11.
47. Hammoud T, Tanguay JF, Bourassa MG. Management of coronary artery disease: therapeutic options in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol 2000;36:355-65.
48. Berger PB, Velianou JL, Aslanidou Vlachos H, et al; BARI Investigators. Survival following coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery in anatomic subsets in which coronary artery bypass surgery improves survival compared with medical therapy. Results from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). J Am Coll Cardiol. 2001 Nov 1;38(5):1440-9.
49. Lupi A, Rognoni A, Secco GG, et al. Drug eluting balloon versus drug eluting stent in percutaneous coronary interventions: Insights from a meta-analysis of 1462 patients. Int J Cardiol. 2013 Jul 26.
50. Rutter MK, Nesto RW. The BARI 2D study: a randomised trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. Diab Vasc Dis Res. 2010 Jan;7(1):69-72.
51. Park DW, Kim YH, Song HG, Ahn JM, Kim WJ, Lee JY, Kang SJ, Lee SW, Lee CW,
52. Park SW, Yun SC, Chung SH, Choo SJ, Chung CH, Lee JW, Park SJ. Long-term outcome of stents versus bypass surgery in diabetic and nondiabetic patients with multivessel or left main coronary artery disease: a pooled analysis of 5775 individual patient data. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Aug 1;5(4):467-75.
53. Stroupe KT, Morrison DA, Hlatky MA, et al; Investigators of Veterans Affairs Cooperative Studies Program (AWESOME: Angina With Extremely Serious Operative Mortality Evaluation). Cost-effectiveness of coronary artery bypass grafts versus percutaneous coronary intervention for revascularization of high-risk patients. Circulation. 2006 Sep 19;114(12):1251-7.
54. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal 2010.
CONTACT
Prof. Dr. Ion Bruckner
office@srmi.ro
Tel: 021.315.65.11
Editorial Secretary
Dr. Roxana Pioaru
roxana.pioaru@srmi.ro
Secretariat organizatoric
Email: office@srmi.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : 021-3156511
Fax :021-3156537
Departament Comercial
Mihaela Dragomir
Email: mihaela.dragomir@ella.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : +40 753 359 693