Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.1 din luna februarie 2014
Autor Ana-Maria Vintilă
Titlu articolACTUALITĂȚI ĪN TERAPIA ANTITROMBOTICĂ
Cuvinte cheieterapia antitrombotică, anticoagulant, antiagregant plachetar, inhibior direct de trombină, antivitamină K.
Articol
Terapia antitrombotică reprezintă un domeniu în plină dezvoltare, cu aplicații pe scară largă atât în cardiologie, cât și în alte specialități medicale care se confruntă cu profilaxia și/sau tratamentul diferitelor tipuri de tromboze survenite în situații clinice variate. Rezultatele studiilor clinice de mare amploare desfășurate cu noile tratamente antitrombotice au revoluționat practic acest domeniu, determinând modificarea ghidurilor de specialitate în conformitate cu stadiul actual al cunoștințelor.
Din punct de vedere practic, principalele informații de actualitate în terapia antitrombotică pot fi sistematizate în trei subcapitole:
1. Noutăți în terapia antiagregantă plachetară
2. Noutăți în terapia anticoagulantă
3. Noutăți în terapia combinată antitrombotică
1. Noutăți în terapia antiagregantă plachetară
În ultimii 5 ani, terapia antiagregantă plachetară a înregistrat progrese majore, date fiind rezultatele favorabile obținute cu noii blocanți ai receptorului plachetar P2Y12 în sindroamele coronariene acute (Prasugrel - studiul TRITON-TIMI 38(1), respectiv Ticagrelor - studiul PLATO(2)). Aceste rezultate au determinat modificarea ghidurilor ESC de tratament în sindroamele coronariene acute. Astfel, ghidul ESC 2012 privind managementul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST(3), respectiv ghidul ESC 2011 privind managementul sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment ST(4) susțin tratamentul de primă intenție cu inhibitori ai receptorului P2Y12 de tip nou (prasugrel sau ticagrelor), mai ales la pacienții supuși terapiei intervenționale de revascularizare coronariană, indicând tratamentul clasic cu clopidogrel în condițiile indisponibilității sau contraindicațiilor preparatelor noi.
Cercetările recente încearcă să precizeze momentul optim al administrării acestor terapii. Astfel, rezultatele studiului ACCOAST, recent comunicate la Congresul ESC 2013 și publicate în New England Journal of Medicine în septembrie 2013(5), susțin administrarea prasugrel în sala de cateterism cardiac, imediat înaintea efectuării angioplastiei coronariene percutane și nu ca pre-tratament în faza prespital. Studiul a inclus un număr de 4033 de pacienți cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST, cu troponină pozitivă (de cel puțin 1,5 ori valoarea superioară a normalului), la care s-a decis abordare invazivă precoce, cu efectuarea coronarografiei în interval de 2-48 de ore de la randomizare. Au fost comparate două strategii terapeutice: pre-tratamentul cu prasugrel, constând în administrarea a 30 mg prasugrel înainte de angiografia coronariană, urmând a se administra încă 30 mg prasugrel în eventualitatea efectuării angioplastiei, respectiv strategia de administrare a 60 mg prasugrel în laboratorul de cateterism cardiac, după efectuarea coronarografiei, numai în cazul în care coronarografia este urmată de intervenție de angioplastie percutană. Studiul a fost randomizat, dublu-orb, placebo-controlat și a cuprins un areal geografic important, fiind condus într-un număr de 171 de centre din 19 țări. Obiectivul primar al studiului a constat în rata cumulativă a decesului cardiovascular, infarctului de miocard, accidentului vascular cerebral, revascularizării miocardice urgente și tratamentului de salvare cu glicoproteine IIb/IIIa la 7 zile de la randomizare. Studiul a urmărit, de asemenea, și condițiile de siguranță ale pre-tratamentului cu prasugrel, cuantificând rata hemoragiilor majore și minore sub tratament, precum și circumstanțele de apariție a hemoragiilor (cu sau fără legătură cu chirurgia de by-pass aorto-coronarian). Din punct de vedere al obiectivului primar de eficacitate, cele două strategii terapeutice au fost echivalente, rata evenimentelor înregistrate la 7 zile de la randomizare fiind similară în cele două grupuri studiate (HR pentru pre-tratamentul cu prasugrel 1,02, CI 95%, 0,84-1,25, p =0,81). În schimb, rata hemoragiilor majore a fost semnificativ mai mare la pacienții pretratați cu prasugrel înainte de coronarografie (HR pentru pretratamentul cu prasugrel 1,90, CI 95%, 1,19-3,02, p =0,006). Rezultatele au fost reconfirmate la 30 de zile de la randomizare, pe subgrupuri prespecificate. Concluzia principală a studiului este aceea că pre-tratamentul cu prasugrel la pacienții cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST supuși strategiei invazive precoce nu reprezintă o alternativă terapeutică acceptabilă.
Pe lângă momentul administrării antiagregantelor plachetare, un alt element care ar putea influența rezultatele terapiei este calea de administrare. În acest context, trebuie menționate rezultatele analizei a trei studii cu cangrelor, un inhibitor al receptorului plachetar P2Y12 cu administrare intravenoasă și efect rapid, la pacienții revascularizați coronarian prin angioplastie percutană cu stent. Au fost analizați pacienții incluși în studiile CHAMPION PHOENIX (10942 pacienți), CHAMPION PCI (8667 pacienți) și CHAMPION PLATFORM (5301 pacienți), atingându-se un total de aproape 25.000 de pacienți. Rezultatele au fost comunicate de către Christian W. Hamm la Congresul ESC 2013 și publicate online în Lancet, în septembrie 2013(6). Rata cumulativă a mortalității, infarctului miocardic, revascularizării miocardice induse de prezența ischemiei și trombozelor de stent în primele 48 de ore a fost semnificativ statistic mai mică la pacienții tratați cu cangrelor față de cei care au primit tratamentul standard cu clopidogrel (3,8% versus 4,7%, p =0,0007). Acest rezultat favorabil s-a menținut la 30 de zile (OR 0,87, 95% CI 0,78-0,97, p =0,0099). Rata hemoragiilor majore la 48 de ore, definite conform criteriilor TIMI (“Thrombolysis in Myocardial Infarction”)(7,8), a fost similară în ambele grupuri de tratament (cangrelor versus clopidogrel OR 1,14, 95% CI 0,69-1.9, p =0,610). Rezultate similare au fost observate în ceea ce privește hemoragiile severe cuantificate conform criteriilor GUSTO (“The Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries”)(8,9) (cangrelor versus clopidogrel OR 1,22, 95% CI 0,7-2,11, p =0,487). Doar la utilizarea criteriilor mai sensibile ACUITY (“Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy”)(8,10) s-a identificat o creștere a ratei hemoragiilor majore sub tratamentul cu cangrelor față de clopidogrel (OR 1,53, 95%CI 1,34-1,76, p<0,001). Având în vedere rezultatele pozitive asupra obiectivului primar de eficacitate, precum și avantajele practice oferite de terapia administrată intravenos, cu instalare rapidă a efectului, concluzionăm că tratamentul cu cangrelor reprezintă o alternativă terapeutică promițătoare pentru pacienții cu boală coronariană tratați intervențional.
O altă problematică dezbătută în cadrul Congresului European de Cardiologie 2013 a fost aceea a riscului întreruperii terapiei duale antiplachetare la pacientul stentat coronarian. Au fost prezentate rezultatele registrului PARIS(11), care a inclus 5031 de pacienți cu intervenții reușite de revascularizare prin angioplastie coronariană percutană cu implantare de stent din 15 centre din Europa și Statele Unite ale Americii. Au fost urmărite incidența și impactul întreruperii terapiei duale antiplachetare asupra evenimentelor adverse coronariene, pe durata a doi ani de zile. Acestea au fost analizate în funcție de modalitatea întreruperii terapiei, respectiv la indicația medicului curant, care a considerat că terapia nu mai este necesară, în condiții impuse de situații medicale (de exemplu, intervenții chirurgicale) sau ca urmare a hemoragiilor sau noncomplianței terapeutice a pacientului. Din totalul de 71 de tromboze de stent înregistrate pe perioada celor 2 ani, majoritatea (80,3%) au survenit sub medicație antiagregantă plachetară dublă. Cele care au survenit în legătură cu întreruperea medicației au fost mai frecvente în cazurile de întrerupere secundară hemoragiilor sau noncomplianței terapeutice. Studiul atrage atenția asupra faptului că riscurile opririi terapiei duale antiplachetare la pacienții stentați coronarian nu sunt uniforme, fiind necesară nuanțarea lor în funcție de motivele care au condus la întreruperea tratamentului și circumstanțele în care s-a realizat această întrerupere. O altă concluzie care se impune este aceea de a nu privi tromboza de stent ca pe un eveniment indus exclusiv de întreruperea medicației antiplachetare și de a lua în considerație cauze alternative (de exemplu rezistența la clopidogrel).
2. Noutăți în terapia anticoagulantă
Studiile recente în domeniul terapiei anticoagulante au avut ca scop găsirea unor alternative de anticoagulare care să ofere eficiență superioară sau cel puțin egală strategiei clasice de tratament, în condiții de siguranță superioare, concretizate printr-o rată mai mică a hemoragiilor și o administrare mai facilă, care să permită accesul la tratament inclusiv pacienților la care monitorizarea frecventă nu este realizabilă în practică. Din această categorie fac parte două clase terapeutice: inhibiorii direcți de trombină, având ca reprezentant de bază cu administrare orală dabigatranul, și inhibitorii direcți ai factorului X activat, cu administrare orală (apixaban, rivaroxaban, edoxaban) sau intravenoasă (otamixaban). Ținta de acțiune a acestor preparate este unică, ceea ce se traduce într-un efect anticogulant mai rapid și mai previzibil. Pe de altă parte, având în vedere particularitățile fiziopatologice ale diferitelor afecțiuni cu indicație de anticoagulare, există premisa unui răspuns variabil în funcție de afecțiunea tratată. Din acest motiv, anticoagulantele noi au fost și sunt studiate extensiv în diferite arii de patologie.
Studiile desfășurate cu anticoagulante de tip nou la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară au consacrat aceste tipuri de tratament (dabigatran etexilat - studiul RE-LY(12), apixaban - studiul ARISTOTLE(13), respectiv rivaroxaban - studiul ROCKET AF(14)) în prevenția tromboembolismului sistemic și cerebral asociat acestei forme de fibrilație atrială, preparatele având eficiență cel puțin egală tratamentului clasic cu antivitamine K, în condiții de siguranță superioare.
În ceea ce privește terapia anticoagulantă în fibrilația atrială de cauză valvulară, cercetările actuale nu sprijină alternativele terapeutice noi. În acest sens, trebuie menționate rezultatele studiului RE-ALIGN, adresat tratamentului cu dabigatran etexilat, un inhibitor direct al factorului II, în prevenția evenimentelor tromboembolice la pacienți cu proteze valvulare metalice. Preparatul este aprobat și disponibil pentru utilizare la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară, atât în Statele Unite ale Americii, cât și în Europa. Studiul RE-ALIGN, condus în 30 de centre din 10 țări, a inclus pacienți cu vârste între 18 și 75 de ani, cu sau fără factori de risc adiționali pentru tromboembolism, sistematizați în două categorii de populații, în funcție de momentul intervenției chirurgicale de implantare a protezei valvulare metalice. Astfel, populația A a fost reprezentată de 199 de pacienți la care s-a practicat protezare valvulară aortică și/sau mitrală cu proteză metalică în cursul spitalizării corespunzătoare includerii în studiu (cu maxim 7 zile anterior includerii în studiu), iar populația B a inclus 53 de pacienți cu proteze valvulare metalice în poziție mitrală, implantate cu peste 3 luni anterior includerii în studiu. Doza de dabigatran etexilat a fost adaptată funcției renale, estimată prin clearance la creatinină, astfel: 150 mg de două ori pe zi la pacienții cu clearance la creatinină sub 70 ml/min, 220 mg de două ori pe zi la pacienții cu clearance la creatinină în intervalul 70-110 ml/min, respectiv 300 mg de două ori pe zi în cazul unui clearance la creatinină peste 110 ml/min. Doza a fost adaptată pentru menținerea unui nivel plasmatic corespunzător al dabigatranului, iar dacă acesta nu a fost atins sub doza maximă, considerată de 300 mg de două ori pe zi, tratamentul cu dabigatran a fost înlocuit cu antivitamine K în afara studiului. Strategia de tratament cu dabigatran a fost comparată cu strategia clasică de tratament cu warfarină sub control INR, conform ghidurilor terapeutice în vigoare. Obiectivul principal a fost atingerea unui nivel terapeutic al dabigatran etexilat (peste 50 ng/dl la trough). Rezultatele studiului au fost publicate în New England Journal of Medicine în septembrie 2013(15). Studiul a fost întrerupt prematur, după includerea a 252 de pacienți, ca urmare a excesului de evenimente tromboembolice și hemoragice sub tratament cu dabigatran, comparativ cu strategia clasică de tratament cu warfarină. În concluzie, rezultatele acestui studiu susțin nerecomandarea tratamentului cu dabigatran etexilat la pacienții cu proteze valvulare metalice. Autorii studiului au căutat cauzele posibile ale acestor rezultate negative, principala explicație fiind, în opinia acestora, incapacitatea dabigatranului de a inhiba activarea coagulării la contactul sângelui cu un material străin (proteza valvulară metalică).
Un aspect interesant privind modalitatea de alegere a tipului de terapie anticoagulantă la pacienți cu fibrilație atrială a fost adus în discuție la Congresul European de Cardiologie 2013 de către Joao Morais, într-o sesiune dedicată fibrilației atriale. Au fost amintite rezultatele unei cercetări, publicate în Chest 2013 de către Stavros Apostolakis și colaboratorii(16), privind identificarea unui scor de predicție a timpului în interval terapeutic al INR sub terapie cu antivitamine K. Cercetarea a fost desfășurată pe pacienți din studiul AFFIRM și a identificat un scor, denumit sugestiv SAMe-TT2R2 (acronim de la sex feminin, vârstă sub 60 de ani, istoric medical, strategie de tratament, utilizare de tutun și rasă), ale cărui valori mai mari sau egale cu 2 ar corespunde unei durate inadecvate în interval terapeutic a INR și, deci, ar justifica inițierea anticoagulantelor orale noi.
În sfera terapiei anticoagulante adresate pacienților cu tromboză venoasă profundă și/sau tromboembolism pulmonar există progrese substanțiale, care sprijină utilizarea noilor anticoagulante. Cel mai recent este studiul Hokusai-VTE, comunicat la Congresul ESC 2013. Acest studiu se adresează tratamentului cu Edoxaban în tromboza venoasă profundă și tromboembolismul pulmonar. Studiul, desfășurat într-un areal geografic important (439 de centre din 39 de țări), a inclus 8240 de pacienți, dintre care 4921 cu tromboză venoasă profundă și 3319 cu tromboembolism pulmonar. Pacienții au beneficiat de heparinoterapie minim 5 zile după evenimentul trombotic acut, urmată de tratament randomizat cu edoxaban sau warfarină pentru o perioadă de 3 până la 12 luni, în funcție de decizia medicului curant. Doza de edoxaban a fost de 60 mg o dată pe zi, respectiv 30 mg la pacienții cu clearance al creatininei în intervalul 30-50 ml/min, greutate corporală mai mică sau egală cu 60 kg sau în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori potenți de glicoproteină P. Pacienții cu clearance al creatininei sub 30 ml/min nu au fost incluși în studiu. Doza de warfarină a fost ajustată pentru menținerea unui INR în intervalul 2-3. Tratamentul a fost administrat conform metodologiei dublu orb, dublu dummy. Obiectivul primar de eficacitate a fost rata de recurență a tromboembolismului venos, iar siguranța administrării tratamentului a fost cuantificată prin rata hemoragiilor majore și clinic relevante. Rezultatele studiului au fost publicate în septembrie anul acesta în New England Journal of Medicine(17). Ele au dovedit eficacitatea similară a preparatului nou față de terapia clasică (HR pentru tromboembolism venos sub edoxaban 0,89; 95% CI 0,70-1,13, p <0,001 pentru noninferioritate), în condiții de siguranță net superioare (HR pentru hemoragii majore și clinic relevante sub edoxaban 0,81; 95% CI 0,71-0,94, p =0,004 pentru superioritate). Rezultatele au fost și mai semnificative la subgrupul predefinit de pacienți cu tromboembolism pulmonar și disfuncție ventriculară dreaptă, definită prin valori ale NT-proBNP ≥500 pg/ml. La acest subgrup de 938 de pacienți, recurența tromboembolismului venos a fost redusă la jumătate de către tratamentul cu edoxaban față de tratamentul clasic cu warfarină (HR 0,52; 95% CI, 0,28-0,98).
Un alt studiu în domeniul terapiei anticoagulante, comunicat la Congresul European de Cardiologie 2013, vizează tratamentul cu otamixaban, un inhibitor direct al factorului Xa cu administrare intravenoasă, în sindroamele coronariene acute. Studiul TAO, condus în 568 de centre din 55 de țări, a inclus 13.229 de pacienți cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST cu risc înalt sau moderat, planificați pentru strategie invazivă precoce. Studiul a fost randomizat, dublu-orb, controlat cu medicație activă, conceput pentru a demonstra superioritatea regimului terapeutic nou. S-a realizat o comparație între strategia de tratament cu otamixaban bolus intravenos 0,08 mg/kg urmat de perfuzie intravenoasă cu 0,10 sau 0,14 mg/kg/oră și strategia de tratament cu heparină nefracționată și inhibitor de glicoproteină IIb/IIIa (eptifibatidă). Selecția dozei de otamixaban a fost realizată printr-o analiză interimară, în urma căreia s-a ales regimul de doză mai mare. Obiectivul primar de eficiență a constat în rata cumulativă a mortalității de orice cauză și a unui nou infarct miocardic în primele 7 zile de tratament. Principalul obiectiv de siguranță a tratamentului a fost reprezentat de rata hemoragiilor majore și minore definite conform criteriilor TIMI (“Thrombolysis in Myocardial Infarction”) la 7 zile de tratament. Rezultatele studiului, publicate în JAMA în septembrie 2013(18), au fost negative, obiectivându-se o eficiență similară a celor două strategii terapeutice (risc relativ ajustat pentru obiectivul primar 0,99 [95% CI, 0,85-1,16]; p = 0,93), în condițiile unei rate superioare a evenimentelor hemoragice în grupul pacienților tratați cu otamixaban (risc relativ 2,13 [95% CI, 1,63-2,78]; p < 0,001). În concluzie, tratamentul cu otamixaban nu poate fi recomandat pacienților cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST supuși strategiei invazive precoce.
3. Noutăți în terapia combinată antitrombotică
În ceea ce privește terapia combinată antitrombotică, dilema principală întâlnită în practică este aceea a tratamentului antiagregant plachetar suprapus tratamentului anticoagulant la pacienți care au indicație pentru ambele tipuri de tratament, având în vedere riscul hemoragic cunoscut, mai ales la asocierea anticoagulantului cu dubla antiagregare plachetară. La această întrebare a încercat să răspundă cercetarea unui grup din Danemarca (Morten Lamberts și colaboratorii(19)), care a identificat, utilizând registre din viața reală, pacienți cu fibrilație atrială care au dezvoltat un eveniment coronarian acut. Studiul a inclus un număr de 12.165 de pacienți cu fibrilație atrială care au suferit fie un infarct miocardic acut, fie o intervenție de angioplastie coronariană percutană, ce au impus asocierea la tratamentul antitrombotic preexistent a terapiei antiagregante plachetare simple sau duale cu acid acetilsalicilic și/sau clopidogrel. Au fost urmărite rata evenimentelor tromboembolice (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic), cea a hemoragiilor și a mortalității generale sub diferitele asocieri terapeutice, luând ca referință tripla terapie cu antivitamine K, acid acetilsalicilic și clopidogrel. Concluzia autorilor a fost aceea că cel mai bun raport risc/beneficiu la această categorie de pacienți l-ar avea terapia dublă cu antivitamine K și clopidogrel. Această concluzie se suprapune rezultatelor studiului WOEST(20), comunicat la Congresul ESC 2012, privind administrarea dublei terapii antitrombotice (antivitamine K și clopidogrel) comparativ cu tripla terapie (antivitamine K, clopidogrel și acid acetilsalicilic), la pacienți cu indicație de anticoagulare orală de cel puțin un an, supuși intervenției de angioplastie coronariană percutană.
În concluzie, terapia antitrombotică reprezintă un domeniu extrem de important în practica medicală, cu numeroase achiziții de data recentă, dar și cu întrebări care încă își așteaptă răspunsul din noi studii clinice.
BIBLIOGRAFIE
1. Wiviott S D et al (TRITON-TIMI 38 Investigators). Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2007; 357:2001-2015.
2. Wallentin L. et al. (PLATO Investigators). Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2009; 361:1045-1057.
3. Steg PG, James SK, Atar D et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012;33:2569-2619; doi:10.1093/eurheartj/ehs215.
4. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2011; 32: 2999-3054; doi:10.1093/eurheartj/ehr236.
5. Montalescot G. et al. Pretreatment with Prasugrel in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2013;369:999-1010. DOI: 10.1056/NEJMoa1308075.
6. Steg PG, Bhatt DL, Hamm CW et al; for the CHAMPION Investigators. Effect of cangrelor on periprocedural outcomes in percutaneous coronary interventions: a pooled analysis of patient-level data. Lancet. 2013 Sep 2. pii: S0140-6736(13)61615-3. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61615-3. [Epub ahead of print]
7. Chesebro JH, Knatterud G, Roberts R et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial, phase I: a comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase: clinical findings through hospital discharge. Circulation.1987; 76: 142–154.
8. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL et al. Standardized Bleeding Definitions for Cardiovascular Clinical Trials. A Consensus Report From the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation.2011; 123: 2736-2747doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449
9. GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med.1993;329:673–682.
10. Stone GW, Bertrand M, Colombo A et al. Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) trial: study design and rationale. Am Heart J. 2004;148:764–775.
11. Mehran R. et al. PARIS: Incidence and Impact of Dual Antiplatelet Therapy Cessation On Adverse Cardiac Events Following Percutaneous Coronary Intervention: Two-Year Results from the Patterns of Non-Adherence to Anti-Platelet Regimens In Stented Patients (PARIS) Study. ESC Congress 2013, Topic: Percutaneous Cardiovascular Intervention (PCI), Session number: 706, 1 Septembrie 2013.
12. Connolly S, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361 (12): 1139–1151.
13. Granger CB, Alexander GH, McMurray JJV et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365 (11): 981–992.
14. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365 (10):883-891.
15. Eikelboom J. W. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. N Engl J Med. 2013;369:1206-14.DOI: 10.1056/NEJMoa1300615.
16. Apostolakis S. et al. Factors affecting quality of anticoagulation control amongst atrial fibrillation patients on warfarin:The SAMe-TT2R2 (Sex female, Age less than 60, Medical history,Treatment strategy [rhythm control], Tobacco use [doubled], Race [doubled] score). Chest. 2013. DOI:10.1378/chest.13-0054.
17. Bűller H. R. et al. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 369:1406-1415; DOI: 10.1056/NEJMoa1306638
18. Steg P. G. et al. Anticoagulation With Otamixaban and Ischemic Events in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. The TAO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2013; 310(11): 1145-1155. DOI:10.1001/jama.2013.277165.
19. Lamberts M. et al. Oral Anticoagulation and Antiplatelets in Atrial Fibrillation Patients After Myocardial Infarction and Coronary Intervention. J Am Coll. Cardiol. 2013;62(11):981-989.DOI:10.1016/j.jacc.2013.05.029.
20. Dewilde W. J. et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013 Mar 30;381(9872):1107-15. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62177-1. Epub 2013 Feb 13.
Nr.1 din luna februarie 2014
Terapia antitrombotică reprezintă un domeniu în plină dezvoltare, cu aplicații pe scară largă atât în cardiologie, cât și în alte specialități medicale care se confruntă cu profilaxia și/sau tratamentul diferitelor tipuri de tromboze survenite în situații clinice variate. Rezultatele studiilor clinice de mare amploare desfășurate cu noile tratamente antitrombotice au revoluționat practic acest domeniu, determinând modificarea ghidurilor de specialitate în conformitate cu stadiul actual al cunoștințelor.
Din punct de vedere practic, principalele informații de actualitate în terapia antitrombotică pot fi sistematizate în trei subcapitole:
1. Noutăți în terapia antiagregantă plachetară
2. Noutăți în terapia anticoagulantă
3. Noutăți în terapia combinată antitrombotică
1. Noutăți în terapia antiagregantă plachetară
În ultimii 5 ani, terapia antiagregantă plachetară a înregistrat progrese majore, date fiind rezultatele favorabile obținute cu noii blocanți ai receptorului plachetar P2Y12 în sindroamele coronariene acute (Prasugrel - studiul TRITON-TIMI 38(1), respectiv Ticagrelor - studiul PLATO(2)). Aceste rezultate au determinat modificarea ghidurilor ESC de tratament în sindroamele coronariene acute. Astfel, ghidul ESC 2012 privind managementul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST(3), respectiv ghidul ESC 2011 privind managementul sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment ST(4) susțin tratamentul de primă intenție cu inhibitori ai receptorului P2Y12 de tip nou (prasugrel sau ticagrelor), mai ales la pacienții supuși terapiei intervenționale de revascularizare coronariană, indicând tratamentul clasic cu clopidogrel în condițiile indisponibilității sau contraindicațiilor preparatelor noi.
Cercetările recente încearcă să precizeze momentul optim al administrării acestor terapii. Astfel, rezultatele studiului ACCOAST, recent comunicate la Congresul ESC 2013 și publicate în New England Journal of Medicine în septembrie 2013(5), susțin administrarea prasugrel în sala de cateterism cardiac, imediat înaintea efectuării angioplastiei coronariene percutane și nu ca pre-tratament în faza prespital. Studiul a inclus un număr de 4033 de pacienți cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST, cu troponină pozitivă (de cel puțin 1,5 ori valoarea superioară a normalului), la care s-a decis abordare invazivă precoce, cu efectuarea coronarografiei în interval de 2-48 de ore de la randomizare. Au fost comparate două strategii terapeutice: pre-tratamentul cu prasugrel, constând în administrarea a 30 mg prasugrel înainte de angiografia coronariană, urmând a se administra încă 30 mg prasugrel în eventualitatea efectuării angioplastiei, respectiv strategia de administrare a 60 mg prasugrel în laboratorul de cateterism cardiac, după efectuarea coronarografiei, numai în cazul în care coronarografia este urmată de intervenție de angioplastie percutană. Studiul a fost randomizat, dublu-orb, placebo-controlat și a cuprins un areal geografic important, fiind condus într-un număr de 171 de centre din 19 țări. Obiectivul primar al studiului a constat în rata cumulativă a decesului cardiovascular, infarctului de miocard, accidentului vascular cerebral, revascularizării miocardice urgente și tratamentului de salvare cu glicoproteine IIb/IIIa la 7 zile de la randomizare. Studiul a urmărit, de asemenea, și condițiile de siguranță ale pre-tratamentului cu prasugrel, cuantificând rata hemoragiilor majore și minore sub tratament, precum și circumstanțele de apariție a hemoragiilor (cu sau fără legătură cu chirurgia de by-pass aorto-coronarian). Din punct de vedere al obiectivului primar de eficacitate, cele două strategii terapeutice au fost echivalente, rata evenimentelor înregistrate la 7 zile de la randomizare fiind similară în cele două grupuri studiate (HR pentru pre-tratamentul cu prasugrel 1,02, CI 95%, 0,84-1,25, p =0,81). În schimb, rata hemoragiilor majore a fost semnificativ mai mare la pacienții pretratați cu prasugrel înainte de coronarografie (HR pentru pretratamentul cu prasugrel 1,90, CI 95%, 1,19-3,02, p =0,006). Rezultatele au fost reconfirmate la 30 de zile de la randomizare, pe subgrupuri prespecificate. Concluzia principală a studiului este aceea că pre-tratamentul cu prasugrel la pacienții cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST supuși strategiei invazive precoce nu reprezintă o alternativă terapeutică acceptabilă.
Pe lângă momentul administrării antiagregantelor plachetare, un alt element care ar putea influența rezultatele terapiei este calea de administrare. În acest context, trebuie menționate rezultatele analizei a trei studii cu cangrelor, un inhibitor al receptorului plachetar P2Y12 cu administrare intravenoasă și efect rapid, la pacienții revascularizați coronarian prin angioplastie percutană cu stent. Au fost analizați pacienții incluși în studiile CHAMPION PHOENIX (10942 pacienți), CHAMPION PCI (8667 pacienți) și CHAMPION PLATFORM (5301 pacienți), atingându-se un total de aproape 25.000 de pacienți. Rezultatele au fost comunicate de către Christian W. Hamm la Congresul ESC 2013 și publicate online în Lancet, în septembrie 2013(6). Rata cumulativă a mortalității, infarctului miocardic, revascularizării miocardice induse de prezența ischemiei și trombozelor de stent în primele 48 de ore a fost semnificativ statistic mai mică la pacienții tratați cu cangrelor față de cei care au primit tratamentul standard cu clopidogrel (3,8% versus 4,7%, p =0,0007). Acest rezultat favorabil s-a menținut la 30 de zile (OR 0,87, 95% CI 0,78-0,97, p =0,0099). Rata hemoragiilor majore la 48 de ore, definite conform criteriilor TIMI (“Thrombolysis in Myocardial Infarction”)(7,8), a fost similară în ambele grupuri de tratament (cangrelor versus clopidogrel OR 1,14, 95% CI 0,69-1.9, p =0,610). Rezultate similare au fost observate în ceea ce privește hemoragiile severe cuantificate conform criteriilor GUSTO (“The Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries”)(8,9) (cangrelor versus clopidogrel OR 1,22, 95% CI 0,7-2,11, p =0,487). Doar la utilizarea criteriilor mai sensibile ACUITY (“Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy”)(8,10) s-a identificat o creștere a ratei hemoragiilor majore sub tratamentul cu cangrelor față de clopidogrel (OR 1,53, 95%CI 1,34-1,76, p<0,001). Având în vedere rezultatele pozitive asupra obiectivului primar de eficacitate, precum și avantajele practice oferite de terapia administrată intravenos, cu instalare rapidă a efectului, concluzionăm că tratamentul cu cangrelor reprezintă o alternativă terapeutică promițătoare pentru pacienții cu boală coronariană tratați intervențional.
O altă problematică dezbătută în cadrul Congresului European de Cardiologie 2013 a fost aceea a riscului întreruperii terapiei duale antiplachetare la pacientul stentat coronarian. Au fost prezentate rezultatele registrului PARIS(11), care a inclus 5031 de pacienți cu intervenții reușite de revascularizare prin angioplastie coronariană percutană cu implantare de stent din 15 centre din Europa și Statele Unite ale Americii. Au fost urmărite incidența și impactul întreruperii terapiei duale antiplachetare asupra evenimentelor adverse coronariene, pe durata a doi ani de zile. Acestea au fost analizate în funcție de modalitatea întreruperii terapiei, respectiv la indicația medicului curant, care a considerat că terapia nu mai este necesară, în condiții impuse de situații medicale (de exemplu, intervenții chirurgicale) sau ca urmare a hemoragiilor sau noncomplianței terapeutice a pacientului. Din totalul de 71 de tromboze de stent înregistrate pe perioada celor 2 ani, majoritatea (80,3%) au survenit sub medicație antiagregantă plachetară dublă. Cele care au survenit în legătură cu întreruperea medicației au fost mai frecvente în cazurile de întrerupere secundară hemoragiilor sau noncomplianței terapeutice. Studiul atrage atenția asupra faptului că riscurile opririi terapiei duale antiplachetare la pacienții stentați coronarian nu sunt uniforme, fiind necesară nuanțarea lor în funcție de motivele care au condus la întreruperea tratamentului și circumstanțele în care s-a realizat această întrerupere. O altă concluzie care se impune este aceea de a nu privi tromboza de stent ca pe un eveniment indus exclusiv de întreruperea medicației antiplachetare și de a lua în considerație cauze alternative (de exemplu rezistența la clopidogrel).
2. Noutăți în terapia anticoagulantă
Studiile recente în domeniul terapiei anticoagulante au avut ca scop găsirea unor alternative de anticoagulare care să ofere eficiență superioară sau cel puțin egală strategiei clasice de tratament, în condiții de siguranță superioare, concretizate printr-o rată mai mică a hemoragiilor și o administrare mai facilă, care să permită accesul la tratament inclusiv pacienților la care monitorizarea frecventă nu este realizabilă în practică. Din această categorie fac parte două clase terapeutice: inhibiorii direcți de trombină, având ca reprezentant de bază cu administrare orală dabigatranul, și inhibitorii direcți ai factorului X activat, cu administrare orală (apixaban, rivaroxaban, edoxaban) sau intravenoasă (otamixaban). Ținta de acțiune a acestor preparate este unică, ceea ce se traduce într-un efect anticogulant mai rapid și mai previzibil. Pe de altă parte, având în vedere particularitățile fiziopatologice ale diferitelor afecțiuni cu indicație de anticoagulare, există premisa unui răspuns variabil în funcție de afecțiunea tratată. Din acest motiv, anticoagulantele noi au fost și sunt studiate extensiv în diferite arii de patologie.
Studiile desfășurate cu anticoagulante de tip nou la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară au consacrat aceste tipuri de tratament (dabigatran etexilat - studiul RE-LY(12), apixaban - studiul ARISTOTLE(13), respectiv rivaroxaban - studiul ROCKET AF(14)) în prevenția tromboembolismului sistemic și cerebral asociat acestei forme de fibrilație atrială, preparatele având eficiență cel puțin egală tratamentului clasic cu antivitamine K, în condiții de siguranță superioare.
În ceea ce privește terapia anticoagulantă în fibrilația atrială de cauză valvulară, cercetările actuale nu sprijină alternativele terapeutice noi. În acest sens, trebuie menționate rezultatele studiului RE-ALIGN, adresat tratamentului cu dabigatran etexilat, un inhibitor direct al factorului II, în prevenția evenimentelor tromboembolice la pacienți cu proteze valvulare metalice. Preparatul este aprobat și disponibil pentru utilizare la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară, atât în Statele Unite ale Americii, cât și în Europa. Studiul RE-ALIGN, condus în 30 de centre din 10 țări, a inclus pacienți cu vârste între 18 și 75 de ani, cu sau fără factori de risc adiționali pentru tromboembolism, sistematizați în două categorii de populații, în funcție de momentul intervenției chirurgicale de implantare a protezei valvulare metalice. Astfel, populația A a fost reprezentată de 199 de pacienți la care s-a practicat protezare valvulară aortică și/sau mitrală cu proteză metalică în cursul spitalizării corespunzătoare includerii în studiu (cu maxim 7 zile anterior includerii în studiu), iar populația B a inclus 53 de pacienți cu proteze valvulare metalice în poziție mitrală, implantate cu peste 3 luni anterior includerii în studiu. Doza de dabigatran etexilat a fost adaptată funcției renale, estimată prin clearance la creatinină, astfel: 150 mg de două ori pe zi la pacienții cu clearance la creatinină sub 70 ml/min, 220 mg de două ori pe zi la pacienții cu clearance la creatinină în intervalul 70-110 ml/min, respectiv 300 mg de două ori pe zi în cazul unui clearance la creatinină peste 110 ml/min. Doza a fost adaptată pentru menținerea unui nivel plasmatic corespunzător al dabigatranului, iar dacă acesta nu a fost atins sub doza maximă, considerată de 300 mg de două ori pe zi, tratamentul cu dabigatran a fost înlocuit cu antivitamine K în afara studiului. Strategia de tratament cu dabigatran a fost comparată cu strategia clasică de tratament cu warfarină sub control INR, conform ghidurilor terapeutice în vigoare. Obiectivul principal a fost atingerea unui nivel terapeutic al dabigatran etexilat (peste 50 ng/dl la trough). Rezultatele studiului au fost publicate în New England Journal of Medicine în septembrie 2013(15). Studiul a fost întrerupt prematur, după includerea a 252 de pacienți, ca urmare a excesului de evenimente tromboembolice și hemoragice sub tratament cu dabigatran, comparativ cu strategia clasică de tratament cu warfarină. În concluzie, rezultatele acestui studiu susțin nerecomandarea tratamentului cu dabigatran etexilat la pacienții cu proteze valvulare metalice. Autorii studiului au căutat cauzele posibile ale acestor rezultate negative, principala explicație fiind, în opinia acestora, incapacitatea dabigatranului de a inhiba activarea coagulării la contactul sângelui cu un material străin (proteza valvulară metalică).
Un aspect interesant privind modalitatea de alegere a tipului de terapie anticoagulantă la pacienți cu fibrilație atrială a fost adus în discuție la Congresul European de Cardiologie 2013 de către Joao Morais, într-o sesiune dedicată fibrilației atriale. Au fost amintite rezultatele unei cercetări, publicate în Chest 2013 de către Stavros Apostolakis și colaboratorii(16), privind identificarea unui scor de predicție a timpului în interval terapeutic al INR sub terapie cu antivitamine K. Cercetarea a fost desfășurată pe pacienți din studiul AFFIRM și a identificat un scor, denumit sugestiv SAMe-TT2R2 (acronim de la sex feminin, vârstă sub 60 de ani, istoric medical, strategie de tratament, utilizare de tutun și rasă), ale cărui valori mai mari sau egale cu 2 ar corespunde unei durate inadecvate în interval terapeutic a INR și, deci, ar justifica inițierea anticoagulantelor orale noi.
În sfera terapiei anticoagulante adresate pacienților cu tromboză venoasă profundă și/sau tromboembolism pulmonar există progrese substanțiale, care sprijină utilizarea noilor anticoagulante. Cel mai recent este studiul Hokusai-VTE, comunicat la Congresul ESC 2013. Acest studiu se adresează tratamentului cu Edoxaban în tromboza venoasă profundă și tromboembolismul pulmonar. Studiul, desfășurat într-un areal geografic important (439 de centre din 39 de țări), a inclus 8240 de pacienți, dintre care 4921 cu tromboză venoasă profundă și 3319 cu tromboembolism pulmonar. Pacienții au beneficiat de heparinoterapie minim 5 zile după evenimentul trombotic acut, urmată de tratament randomizat cu edoxaban sau warfarină pentru o perioadă de 3 până la 12 luni, în funcție de decizia medicului curant. Doza de edoxaban a fost de 60 mg o dată pe zi, respectiv 30 mg la pacienții cu clearance al creatininei în intervalul 30-50 ml/min, greutate corporală mai mică sau egală cu 60 kg sau în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori potenți de glicoproteină P. Pacienții cu clearance al creatininei sub 30 ml/min nu au fost incluși în studiu. Doza de warfarină a fost ajustată pentru menținerea unui INR în intervalul 2-3. Tratamentul a fost administrat conform metodologiei dublu orb, dublu dummy. Obiectivul primar de eficacitate a fost rata de recurență a tromboembolismului venos, iar siguranța administrării tratamentului a fost cuantificată prin rata hemoragiilor majore și clinic relevante. Rezultatele studiului au fost publicate în septembrie anul acesta în New England Journal of Medicine(17). Ele au dovedit eficacitatea similară a preparatului nou față de terapia clasică (HR pentru tromboembolism venos sub edoxaban 0,89; 95% CI 0,70-1,13, p <0,001 pentru noninferioritate), în condiții de siguranță net superioare (HR pentru hemoragii majore și clinic relevante sub edoxaban 0,81; 95% CI 0,71-0,94, p =0,004 pentru superioritate). Rezultatele au fost și mai semnificative la subgrupul predefinit de pacienți cu tromboembolism pulmonar și disfuncție ventriculară dreaptă, definită prin valori ale NT-proBNP ≥500 pg/ml. La acest subgrup de 938 de pacienți, recurența tromboembolismului venos a fost redusă la jumătate de către tratamentul cu edoxaban față de tratamentul clasic cu warfarină (HR 0,52; 95% CI, 0,28-0,98).
Un alt studiu în domeniul terapiei anticoagulante, comunicat la Congresul European de Cardiologie 2013, vizează tratamentul cu otamixaban, un inhibitor direct al factorului Xa cu administrare intravenoasă, în sindroamele coronariene acute. Studiul TAO, condus în 568 de centre din 55 de țări, a inclus 13.229 de pacienți cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST cu risc înalt sau moderat, planificați pentru strategie invazivă precoce. Studiul a fost randomizat, dublu-orb, controlat cu medicație activă, conceput pentru a demonstra superioritatea regimului terapeutic nou. S-a realizat o comparație între strategia de tratament cu otamixaban bolus intravenos 0,08 mg/kg urmat de perfuzie intravenoasă cu 0,10 sau 0,14 mg/kg/oră și strategia de tratament cu heparină nefracționată și inhibitor de glicoproteină IIb/IIIa (eptifibatidă). Selecția dozei de otamixaban a fost realizată printr-o analiză interimară, în urma căreia s-a ales regimul de doză mai mare. Obiectivul primar de eficiență a constat în rata cumulativă a mortalității de orice cauză și a unui nou infarct miocardic în primele 7 zile de tratament. Principalul obiectiv de siguranță a tratamentului a fost reprezentat de rata hemoragiilor majore și minore definite conform criteriilor TIMI (“Thrombolysis in Myocardial Infarction”) la 7 zile de tratament. Rezultatele studiului, publicate în JAMA în septembrie 2013(18), au fost negative, obiectivându-se o eficiență similară a celor două strategii terapeutice (risc relativ ajustat pentru obiectivul primar 0,99 [95% CI, 0,85-1,16]; p = 0,93), în condițiile unei rate superioare a evenimentelor hemoragice în grupul pacienților tratați cu otamixaban (risc relativ 2,13 [95% CI, 1,63-2,78]; p < 0,001). În concluzie, tratamentul cu otamixaban nu poate fi recomandat pacienților cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST supuși strategiei invazive precoce.
3. Noutăți în terapia combinată antitrombotică
În ceea ce privește terapia combinată antitrombotică, dilema principală întâlnită în practică este aceea a tratamentului antiagregant plachetar suprapus tratamentului anticoagulant la pacienți care au indicație pentru ambele tipuri de tratament, având în vedere riscul hemoragic cunoscut, mai ales la asocierea anticoagulantului cu dubla antiagregare plachetară. La această întrebare a încercat să răspundă cercetarea unui grup din Danemarca (Morten Lamberts și colaboratorii(19)), care a identificat, utilizând registre din viața reală, pacienți cu fibrilație atrială care au dezvoltat un eveniment coronarian acut. Studiul a inclus un număr de 12.165 de pacienți cu fibrilație atrială care au suferit fie un infarct miocardic acut, fie o intervenție de angioplastie coronariană percutană, ce au impus asocierea la tratamentul antitrombotic preexistent a terapiei antiagregante plachetare simple sau duale cu acid acetilsalicilic și/sau clopidogrel. Au fost urmărite rata evenimentelor tromboembolice (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic), cea a hemoragiilor și a mortalității generale sub diferitele asocieri terapeutice, luând ca referință tripla terapie cu antivitamine K, acid acetilsalicilic și clopidogrel. Concluzia autorilor a fost aceea că cel mai bun raport risc/beneficiu la această categorie de pacienți l-ar avea terapia dublă cu antivitamine K și clopidogrel. Această concluzie se suprapune rezultatelor studiului WOEST(20), comunicat la Congresul ESC 2012, privind administrarea dublei terapii antitrombotice (antivitamine K și clopidogrel) comparativ cu tripla terapie (antivitamine K, clopidogrel și acid acetilsalicilic), la pacienți cu indicație de anticoagulare orală de cel puțin un an, supuși intervenției de angioplastie coronariană percutană.
În concluzie, terapia antitrombotică reprezintă un domeniu extrem de important în practica medicală, cu numeroase achiziții de data recentă, dar și cu întrebări care încă își așteaptă răspunsul din noi studii clinice.
BIBLIOGRAFIE
1. Wiviott S D et al (TRITON-TIMI 38 Investigators). Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2007; 357:2001-2015.
2. Wallentin L. et al. (PLATO Investigators). Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2009; 361:1045-1057.
3. Steg PG, James SK, Atar D et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012;33:2569-2619; doi:10.1093/eurheartj/ehs215.
4. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2011; 32: 2999-3054; doi:10.1093/eurheartj/ehr236.
5. Montalescot G. et al. Pretreatment with Prasugrel in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2013;369:999-1010. DOI: 10.1056/NEJMoa1308075.
6. Steg PG, Bhatt DL, Hamm CW et al; for the CHAMPION Investigators. Effect of cangrelor on periprocedural outcomes in percutaneous coronary interventions: a pooled analysis of patient-level data. Lancet. 2013 Sep 2. pii: S0140-6736(13)61615-3. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61615-3. [Epub ahead of print]
7. Chesebro JH, Knatterud G, Roberts R et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial, phase I: a comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase: clinical findings through hospital discharge. Circulation.1987; 76: 142–154.
8. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL et al. Standardized Bleeding Definitions for Cardiovascular Clinical Trials. A Consensus Report From the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation.2011; 123: 2736-2747doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449
9. GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med.1993;329:673–682.
10. Stone GW, Bertrand M, Colombo A et al. Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) trial: study design and rationale. Am Heart J. 2004;148:764–775.
11. Mehran R. et al. PARIS: Incidence and Impact of Dual Antiplatelet Therapy Cessation On Adverse Cardiac Events Following Percutaneous Coronary Intervention: Two-Year Results from the Patterns of Non-Adherence to Anti-Platelet Regimens In Stented Patients (PARIS) Study. ESC Congress 2013, Topic: Percutaneous Cardiovascular Intervention (PCI), Session number: 706, 1 Septembrie 2013.
12. Connolly S, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361 (12): 1139–1151.
13. Granger CB, Alexander GH, McMurray JJV et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365 (11): 981–992.
14. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365 (10):883-891.
15. Eikelboom J. W. et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. N Engl J Med. 2013;369:1206-14.DOI: 10.1056/NEJMoa1300615.
16. Apostolakis S. et al. Factors affecting quality of anticoagulation control amongst atrial fibrillation patients on warfarin:The SAMe-TT2R2 (Sex female, Age less than 60, Medical history,Treatment strategy [rhythm control], Tobacco use [doubled], Race [doubled] score). Chest. 2013. DOI:10.1378/chest.13-0054.
17. Bűller H. R. et al. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 369:1406-1415; DOI: 10.1056/NEJMoa1306638
18. Steg P. G. et al. Anticoagulation With Otamixaban and Ischemic Events in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. The TAO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2013; 310(11): 1145-1155. DOI:10.1001/jama.2013.277165.
19. Lamberts M. et al. Oral Anticoagulation and Antiplatelets in Atrial Fibrillation Patients After Myocardial Infarction and Coronary Intervention. J Am Coll. Cardiol. 2013;62(11):981-989.DOI:10.1016/j.jacc.2013.05.029.
20. Dewilde W. J. et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013 Mar 30;381(9872):1107-15. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62177-1. Epub 2013 Feb 13.
CONTACT
Prof. Dr. Ion Bruckner
office@srmi.ro
Tel: 021.315.65.11
Editorial Secretary
Dr. Roxana Pioaru
roxana.pioaru@srmi.ro
Secretariat organizatoric
Email: office@srmi.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : 021-3156511
Fax :021-3156537
Departament Comercial
Mihaela Dragomir
Email: mihaela.dragomir@ella.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : +40 753 359 693