Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.3 din luna iulie 2013

Descarca varianta pdf

Autor

Katalin Mako

Titlu articol

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ŞI BRONHOPNEUMOPATIA OBSTRUCTIVĂ CRONICĂ - LEGĂTURI PATOGENETICE ŞI PRINCIPII TERAPEUTICE

Cuvinte cheie

hipertensiune arterială, bronhopneumopatie obstructivă cronică, tratament antihipertensiv.

Articol

Hipertensiunea arterială (HTA) reprezintă una dintre cele mai frecvente boli cronice, afectând 30-40% din populaţia adultă (WHO). Se asociază frecvent cu alte comorbidităţi (diabet zaharat, sindrom metabolic, boală renală cronică, astm bronşic, bronhopneumopatie obstructivă cronică etc.) care influenţează, pe de o parte, evoluţia şi complicaţiile bolii, pe de altă parte, tratamentul antihipertensiv administrat.
Acest articol prezintă o sinteză a legăturilor patogenetice existente între HTA şi BPOC şi prezintă principiile terapeutice ale tratamentului antihipertensiv la bolnavul cu BPOC, ţinând cont de recomandările recente ale Societăţii Europene de Hipertensiune(1).

HTA şi BPOC – probleme de sănătate publică

Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) a devenit o problemă îngrijorătoare din punct de vedere social şi economic pentru sistemele de sănătate la nivel mondial, prin creşterea vertiginoasă atât a prevalenţei, cât şi a morbidităţii şi mortalităţii. La nivel european, această patologie afectează în acest moment 2,5% din populaţia cu vârsta peste 30 de ani. Prevalenţa BPOC la nivel global este în continuă creştere(2). BPOC a fost considerată multă vreme o patologie a vârstnicului. Date recente arată o prevalenţă crescută şi în rândul adulţilor tineri (20-44 de ani), cu o rată accentuată de creştere în rândul femeilor(2).
Aproximativ 200.000-300.000 de persoane mor anual din cauza BPOC în Europa. Rata mortalităţii prin BPOC reprezintă o problemă îngrijorătoare, în condiţiile în care, în cazul altor patologii cronice majore (de exemplu, afecţiuni cardiovasculare), rata mortalităţii a înregistrat un declin semnificativ în ultimii ani. România se află pe locul III în Europa ca rată a mortalităţii prin BPOC la bărbaţi, după Ungaria şi Irlanda, cu 60 de decese la 100.000 de locuitori(3).
BPOC este considerată o boală cu risc independent crescut pentru morbiditate cardiovasculară. Acest fapt este susţinut şi de datele publicate în 2009, conform cărora prevalenţa diferitelor boli cardiovasculare este evident crescută la pacienţii cu BPOC: prevalenţa insuficienţei cardiace este crescută de 4 ori, cardiopatia ischemică de 2 ori, angina şi infarctul miocardic de 2,5 ori, bolile arteriale periferice şi aritmiile de 2,4 ori, atacurile vasculare cerebrale de 1,4, comparativ cu populaţia generală(4).
Atât în cazul HTA, cât şi pentru BPOC, societăţile ştiinţifice în domeniu au elaborat ghiduri cu descrierea criteriilor de diagnostic, conduită şi principii terapeutice, dar tratamentul în cazul coexistenţei celor două patologii nu a fost descris detaliat în ghidurile amintite. Societatea Europeană de Hipertensiune a publicat recent în cadrul “Scientific Newsletter: Update on Hypertension Management” o recomandare pentru tratamentul hipertensiunii arteriale la bolnavii cu BPOC(1).
Obiectivele managementului BPOC sunt reprezentate de: reducerea simptomelor, prevenirea progresiei bolii, creşterea toleranţei la efort, creşterea calităţii vieţii, prevenirea şi tratamentul complicaţiilor şi a exacerbărilor, reducerea mortalităţii, prevenirea şi reducerea efectelor adverse produse de tratament. Tratamentul BPOC include: beta agonişti de durată lungă şi scurtă de acţiune, anticolinergic, corticosteroizi inhalatori şi sistemici, teofilină. Aceste medicamente pot prezenta efecte adverse asupra sistemului cardiovascular (creşterea frecvenţei cardiace, aritmii, HTA) sau pot creşte incidenţa unor evenimente cardiovasculare majore (angină pectorală, infarct miocardic etc.)(3, 5).
Obiectivele managementului HTA sunt reprezentate, pe lângă atingerea valorilor ţintă ale tensiunii arteriale, de prevenirea morbidităţii şi scăderea mortalităţii cardiovasculare și creşterea duratei şi a calităţii vieţii pacienţilor hipertensivi. Tratamentul antihipertensiv este complex şi se compune din: modificări ale stilului de viaţă (sistarea fumatului, creşterea activităţii fizice, reducerea consumului de sare, dietă adecvată etc.) şi tratament medicamentos. Tratamentul medicamentos al hipertensivilor include mai multe clase de medicamente antihipertensive: diuretice, blocanţi ai canalelor de calciu, inhibitori ai enzimei de conversie, blocanţi ai receptorilor de angiotensină, beta blocanţi, alfa blocanţi, blocanţi ai receptorilor imidazolici, agonişti ai receptorilor alfa 2 etc(6). Deoarece unele dintre aceste clase de medicamente pot avea efecte secundare asupra aparatului respirator (bronhospasm, tuse seacă etc.) alegerea tratamentului antihipertensiv la bolnavul cu BPOC trebuie făcută luând în considerație aceste posibile efecte negative.

HTA şi BPOC – legături patogenetice

HTA este una dintre frecventele comorbidităţi ale BPOC, iar asocierea celor două boli impune o abordare interclinică complexă (internist, pneumolog, cardiolog) a acestor pacienţi. Cea mai frecventă comorbiditate întâlnită la bolnavii cu BPOC este HTA (28%), urmată de diabetul zaharat (14%) şi de cardiopatia coronariană (10%)(2, 7). Incidenţa BPOC creşte rapid în întreaga lume şi se estimează că, până în 2030, această boală va reprezenta una dintre cauzele cele mai frecvente de mortalitate, după infarctul miocardic şi accidentul vascular cerebral(8).
În literatura de specialitate se pot regăsi două puncte de vedere diferite cu privire la relaţia dintre HTA şi BPOC:
1. Coexistenţa a două boli diferite, care apar sub acţiunea unor factor de risc identici (fumatul), dar fără relaţie patogenetică între ele;
2. Legături strânse între cele două patologii, atât din punctul de vedere al factorilor de risc, dar şi prin cauza interdependenţei patogenetice.
Publicaţiile din literatura de specialitate descriu o legătură patogenetică între cele două entităţi. Se poate aminti, de asemenea, şi faptul ca în evoluţia naturală a bolii pulmonare cronice, la majoritatea pacienţilor, HTA apare în general după câţiva ani de la debutul simptomatologiei BPOC(8).
HTA şi BPOC sunt caracterizate printr-o serie de factori de risc sau complicaţii care joacă un rol important în evoluţia acestor boli: fumatul, obezitatea, sedentarismul, poliglobulia secundară, hiperaldosterinismul secundar, sindromul apneei în somn, hipertensiunea pulmonară, efectul hipertensiv al unor medicamente folosite în tratamentul BPOC (corticosteroizi, beta agonişti) etc.
HTA care apare la bolnavii cu BPOC are anumite particularități clinice: valori medii mai reduse ale tensiunii arteriale sistolice, variabilitate crescută a valorilor tensionale, creşterea semnificativă a valorilor medii diastolice, prevalenţă crescută a curbelor tensionale tip “non-dipper” şi “night picker”(9). La pacienţii cu BPOC, pe lângă aceste caractere ale tensiunii arteriale, mai apar şi modificări ale parametrilor gazelor sangvine (cu hipoxie, hipercapnie) şi deteriorarea caracterelor reologice ale sângelui (policitemie), care alterează prognosticul pacientului(10, 11).
Cele mai importante mecanisme patogenetice în dezvoltarea HTA la bolnavii cu BPOC sunt: hipoxemia, hipercapnia, dereglarea hemodinamicii circulaţiei pulmonare, creşterea activităţii sistemului renină-angiotensină-aldosteron, creşterea secreţiei de aldosteron, fluctuaţii ale presiunii intratoracice secundare obstrucţiei bronşice, modificări microcirculatorii şi hemoreologice (policitemie, hipervâscozitate), creşterea producerii de de radicali liberi, cu inflamaţie cronică şi disfuncţie endotelială(12, 13).

Tratamentul antihipertensiv la bolnavii cu BPOC

Tratamentul antihipertensiv al bolnavilor cu BPOC include atât metode non-farmacologice, cât şi tratament medicamentos. Metodele non-farmacologice includ: sistarea fumatului pentru prevenirea alterării funcţiei respiratorii, dar şi pentru scăderea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare, activitate fizică moderată cu programe de reabilitare cardio-pulmonară care ameliorează calitatea vieţii pacienţilor şi creşte toleranţa la efort, regim alimentar echilibrat (dietă „mediteraneană”), restricţie de sodiu(14).
Tratamentul medicamentos al hipertensivilor cu BPOC este, în majoritatea cazurilor, un tratament combinat. Medicamentul „ideal” pentru tratamentul HTA la bolnavii cu BPOC ar fi cu următoarele caracteristici: fără efecte negative asupra activităţii căilor respiratorii, fără efect hipokalemiant semnificativ, fără efect pro-inflamator, fără interacţiuni medicamentoase cu bronhodilatatoare, reducerea hipertensiunii pulmonare, scăderea agregabilităţii plachetare, ameliorarea funcţiei endoteliale(15). În practica medicală, pe lângă caracteristicile „ideale” menţionate anterior, se vor lua desigur în considerație şi factori de risc, respectiv comorbidităţile asociate BPOC: dislipidemii, hiperuricemie, diabet zaharat, boală cronică renală, boală coronariană etc. În momentul de faţă nu există studii clinice randomizate (RCTs) concludente care să confirme efectul de reducere a morbidităţii sau mortalităţii al anumitor grupuri de medicamente, la pacienţii hipertensivi cu BPOC, dar s-au publicat câteva metaanalize care demonstrează ca betablocantele cardioselective reduc morbi-mortalitatea cardiovasculară la aceşti pacienţi. De asemenea, nu dispunem de studii randomizate care să concludă care este medicamentul cel mai eficient în tratamentul acestor două patologii coexistente. Din acest motiv, este important ca medicul să cunoască faptul că alegerile terapeutice în cazul coexistenţei BPOC şi HTA nu sunt susţinute de studii clinice randomizate, ci sunt bazate pe cazuri caz-control sau opinii ale experţilor în domeniu(1, 16, 17, 18).

Diuretice
Studii clinice randomizate referitoare la efectul tratamentului diuretic la pacienţii cu BPOC nu au fost publicate. În principiu, diureticele au efect benefic, prin scăderea retenţiei hidrosaline, prevenind apariţia insuficienţei cardiace, complicaţie frecventă a HTA şi a BPOC. Diureticele inhibă şi remodelarea vasculară pulmonară. Ca efect secundar al diureticelor trebuie amintit efectul hipokalemiant, efect care accentueză hipopotasemia produsă de steroizi sau beta-2 agonişti, medicamente folosite uzual în tratamentul BPOC. Diureticele pot produce, de asemenea, o creştere a retenţiei de CO2, alcaloză metabolică cu hipoxie şi hipoventilaţie, cu creşterea hematocritului şi a secreţiei de mucus la nivelul bronşiilor. Din aceste considerente, diureticele nu sunt recomandate pentru uz universal în pacienţii hipertensivi cu BPOC(19).
Indapamida poate fi o excepţie de la această recomandare. Într-un studiu de 28 săptămâni la pacienţi hipertensivi cu BPOC pe tratament bronhodilatator standardizat, administrarea indapamidei a produs o reducere a valorilor medii ale tensiunii arteriale cu 48/30mmHg, asociată cu o ameliorare a funcţiei respiratorii pe perioada tratamentului(20).

Blocanţi ai receptorilor beta adrenergici
Beta blocanţii (BBL) neselectivi produc bronhoconstricţie cu precipitarea astmului bronşic, fiind un efect secundar cunoscut al acestei grupe de medicamente. Însă, anumite medicamente beta-blocante au efecte minime, chiar absente asupra căilor aeriene. Aceastea sunt: BBL beta-1 cardioselectivi, BBL cu efect beta-2 agonist (celiprolol) şi beta blocanţii care, pe lângă propietatea de stimulare a receptorilor beta-1, produc şi stimularea producerii endogene a oxidului nitric (NO) (nebivolol)(21).
Tratamentul cu BBL beta-1 selectivi nu este contraindicat în cazurile de boli obstructive cronice ale căilor respiratorii (BPOC), ele pot reduce, conform studiilor publicate, atât mortalitatea totală cât şi pe cea cardiovasculară. Pe lângă aceste efecte, tratamentul cu BBL cardioselectivi la bolnavii cu BPOC reduce şi exacerbările bolii(22). Din aceste considerente, dacă patologia asociată susţine administrarea de beta blocanţi cu beta-1 selectivitate ridicată, aceștia pot fi recomandați la pacienţii cu BPOC şi boală coronariană ischemică sau insuficienţă cardiacă(23, 24). Reprezentanţii care pot fi administrați la bolnavi cu BPOC şi hipertensivi sunt: metoprolol, betaxolol, bisoprolol, cel mai cardioselectiv dintre acestea fiind bisoprololul. Desigur, tratamentul cu BBL trebuie iniţiat în doze reduse, cu controlul stării clinice şi funcţiei respiratorii a pacientului. Salpeter et al. au publicat o metaanaliză în care descriu faptul că BBL neselectivi scad, iar beta-blocanţii cardioselectivi cresc efectele bronhodilatatoare ale beta-2 mimeticelor, din cauza unui proces de up-regulation a receptorilor beta-2(25).

Blocanţii canalelor de calciu (BCC)
Blocanţii canalelor de calciu produc relaxarea musculaturii netede la nivel bronşic şi inhibă reducerea volumului expirator forţat (FEV1), produse de activitatea fizică sau de metacolină. Au un efect de potenţare a efectului bronhodilatator local mediat prin receptorii beta-2 şi scad reactivitatea bronşică nonspecifică. Din aceste considerente, blocanţii canalelor de calciu au efect benefic la pacienţii hipertensivi cu BPOC. Experienţa clinică a demonstrat că reprezentanţii acestei clase de medicamente nu exercită efecte secundare importante asupra căilor respiratorii, dar trebuie cunoscut şi faptul că BCC pot reduce raportul perfuzie/ventilaţie şi agrava hipoxia(17). BCC de tip non-dihidropiridine, prin efectul lor antiaritmic şi coronarodilatator, au efect benefic în tratamentul pacienţilor cu BPOC şi tahiaritmii sau boală coronariană ischemică. În cazul prezenţei hipertensiunii pulmonare, BCC (nifedipina, diltiazemul şi amlodipina) sunt recomandate, datorită efectului lor relaxant asupra musculaturii netede bronşice(18, 26).

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC)
Un efect secundar cunoscut al inhibitorilor enzimei de conversie este tusea seacă. Deoarece enzima de conversie este implicată şi în metabolizarea bradikininei (un mediator proinflamator), prin inhibarea acesteia ca urmare a acțiunii IEC se produce acumularea de bradikinină; acumularea de bradikinină la nivelul endoteliului vascular induce sinteza de oxid nitric şi prostaciclină, astfel explicându-se parţial vasodilatația consecutivă şi efectul de protecție endotelială în urma administrării IEC, dar şi tusea, angioedemul, ca şi exacerbarea astmului în anumite situaţii(27). Producerea de bronhospasm reprezintă, deci, un efect secundar al IEC, care însumează aproximativ 10% din totalitatea efectelor secundare ale acestei clase de medicamente. Este însă importantă menţionarea faptului că incidenţa tusei produse de IEC nu a fost mai mare la bolnavii cu bronşită cronică decât la populaţia generală(28).
Pe de altă parte, însă, s-a demonstrat printr-un număr impresionant de studii clinice că reprezentanţii clasei IEC reduc morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară la pacienţii cu HTA, dar şi la cei cu boală coronariană ischemică sau insuficienţă cardiacă(28). Tratamentul cu IEC poate scădea, de asemenea, şi numărul spitalizărilor determinate de decompensările BPOC. IEC reduc stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) şi, prin aceasta, contrabalansează efectul hipokaliemiant al beta-2 agoniştilor(27), medicamente folosite uzual în tratamentul bolnavilor cu BPOC.
Studiile publicate până în prezent privind tratamentul cu IEC la bolnavii hipertensivi cu BPOC sunt puţine ca număr, studii mici, necontrolate placebo şi nerandomizate.

Blocanţii receptorilor de angiotensină (ARB)
Această clasă de medicamente prezintă un avantaj major faţă de IEC şi anume nu produc tuse, deoarece nu intervin în metabolismul bradikininei, iar angioedemul ca efect secundar al tratamentului cu ARB este o raritate. Într-un studiu publicat în 1997, pacienţii intoleranţi la IEC (din cauza tusei) au tolerat tratamentul cu ARB, la fel ca şi tratamentul cu placebo, fără efecte secundare notabile(29). Într-un alt studiu, în schimb, s-a descris că tratamentul cu losartan a determinat apariţia tusei la un lot de pacienţi, efect care a fost explicat prin inhibarea eliberării oxidului nitric endogen(30). Contrar acestor rezultate, într-un alt studiu s-a descris că losartanul a inhibat bronhospasmul indus de metacolină şi, în consecinţă, a redus şi alterarea valorilor FEV1 apărute la administrarea metacolină(31).
Blocarea receptorilor angiotensinei (AT-1), la bolnavii cu BPOC, este utilă deoarece hipoxia cronică, care caracterizează bolnavii cu bronhopatii cronice, stimulează sistemul nervos simpatic şi sistemul renină angiotensină-aldosteron, cu vasospasm generalizat şi creşterea concomitentă a valorilor tensiunii arteriale. Din toate aceste considerente, ARB reprezintă o opţiune terapeutică care poate fi folosită în tratamentul hipertensiunii arteriale, la bolnavii cu BPOC(17).

Antagoniştii receptorilor alfa-1
În general, această clasă de medicamente nu influenţează rezistenţa căilor aeriene. Prazosina, un reprezentant relativ frecvent folosit al alfa-1 blocanţilor, inhibă parţial bronhospasmul indus de aerul rece. Administrarea alfa-1 blocanţilor nu deteriorează funcţia respiratorie la bolnavii cu BPOC, deci aceștia pot fi folosiți în cazul coexistenţei BPOC cu HTA(17).

Antagoniştii receptorilor alfa şi beta
Labetalolul nu modifică rezistenţa căilor aeriene, în schimb carvedilolul, probabil datorită efectului alfa blocant mai redus şi a unui efect betalocant neselectiv important, accentuează bronhospasmul. Din aceste considerente, aceste medicamente nu sunt cea mai bună alegere în tratamentul antihipertensiv al pacienţilor cu BPOC. Trebuie menţionat, însă, şi faptul că, la pacienţii cu BPOC şi insuficienţă cardiacă, tratamentul cu carvedilol nu a afectat negativ funcţia respiratorie(17).

Urapidil
Este un medicament folosit în urgenţele hipertensive, cu mecanism complex de acţiune. Are efect alfa-adrenoblocant periferic şi stimulează receptorii 5-hidroxitriptamin (5HT1A), prin aceste mecanisme de acţiune având şi un efect bronhodilatator. Din acest motiv, urapidilul poate fi o alternativă terapeutică pentru tratamentul urgenţelor hipertensive la bolnavii cu BPOC(17).

Agoniştii receptorilor alfa-2
Reprezentaţii acestei clase de medicamente scad tonusul simpatic central, reduc activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi produc o creştere moderată a tonusului parasimpatic. Aceste efecte duc la creşterea tendinţei la bronhospasm, la persoanele cu boli pulmonare cronice. Agoniştii adrenoreceptorilor alfa-2 potenţează şi bronhospasmul indus de histamină. Din aceste considerente, aceste medicamente nu sunt recomandate pentru tratamentul antihipertensiv a bolnavilor cu BPOC(18).
Nu dispunem de date referiotare la efectul agoniştilor receptorilor imidazolici 1 (moxonidină, rilmenidină) asupra bolnavilor hipertensivi cu BPOC.

Concluzii

În tratamentul pacienţilor hipertensivi care asociază BPOC este esenţială includerea metodelor non-farmacologice, cum sunt exerciţiul fizic moderat cu reabilitare respiratorie, restricţie de sodiu, regim alimentar echilibrat. Este absolut crucială sistarea fumatului.
În tratamentul farmacologic al acestor bolnavi nu pot fi stabilite reguli stricte, deoarece pacienţii pot reacţiona diferit la anumite clase de medicamente sau la combinaţiile acestora. La iniţierea tratamentului antihipertensiv, la pacienţii cu BPOC, este recomandată administrarea blocanţilor canalelor de calciu, blocanţilor sistemului renină-angiotensină-aldosteron, preferabil blocanţi ai receptorilor de angiotensină (ARB). În caz de tratament antihipertensiv combinat, se recomandă folosirea ca primă intenţie a BCC combinate cu ARB. În caz de răspuns antihipertensiv nesatifăcător, se impune introducerea unui al treilea medicament, care preferabil să fie: diuretic (preferabil indapamidă) sau alfa-1 adrenoblocant sau beta blocant cu cardioselectivitate înaltă respectiv proprietăţi auxiliare (nebivolol, celiprolol). Tratamentul fiecărui pacient trebuie să fie individualizat şi este important să se adopte un mod de abordare cât mai flexibil în managementul acestor bolnavi cu patologie complexă(1, 15, 17, 18).

Bibliografie
1.    Farsang Cs, Kiss I, Tykarski A, Narkiewicz K: Treatment of hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) European Society of Hypertension Scientific Newsletter, Update on Hypertension Management, 2012; 13:No. 51
2.    WHO Key Facts COPD: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/ index.html
3.    GLOBO Ghid local de Management al BPOC 2010 http://www.srp.ro/GLOBO---Ghid-local-de-management-al-BPOC-143.htm
4.    Sin DD. Is COPD Really a Cardiovascular Disease? Chest 2009; 136: 329–330
5.    Qaseem A, Wilt TJ, Weinberger SE et al. Diagnosis and Management of Stable Chronic Obstruc-tive Pulmonary Disease: A Clinical Practice Guideline Update from the American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society. Ann Intern Med 2011; 155: 179–191.
6.    Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
7.    Crisafulli E, Costi S, Luppi F et al. Role of comorbidities in a cohort of patients with COPD under-going pulmonary rehabilitation. Thorax 2008; 63: 487–492.
8.    Hurd SS, Lenfant C. COPD: good lung health is the key. Comment. Lancet 2005; 366: 1832––1834.
9.    Aidar NA, Carvalo da Silva MA, Melo CA et al:  ABPM in COPD patients with sleep desaturation Arq. Bras. Cardiol. 2009, 93.3 http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2009000900012 
10.    Zodionchenko VS, Adasheva T, Shilov E et al: Clinical and functional features of arterial hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. BC, 2003, 9,535-538)
11.    Kishimoto A, Tochikubo O, Ohshique K. Relation between nocturnal arterial oxygen desaturation and morning blood pressure. Clin Exp Hypertens. 2007; 29 (1): 51-60. 
12.    Gan WO, Man SF, Senthilsevan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax. 2004; 59 (7): 574-80
13.    Joppa P, Petrasova D, Stancak B, Tkacova R. Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension. Chest. 2006; 130 (2): 325-33
14.    GOLD – Global Initiative for Chronic Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Executive Summary. 2006.http://www.goldcopd.org/ WCDindex.asp
15.    Karpov Yu.A., Sorokin EV:  Features of treatment of hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. BC 2003, 1919 1048-1051
16.    Au DH, Curtis JR, Every NR, McDonell MB, Fihn SD. Association between inhaled beta-agonists and the risk of unstable angina and myocardial infarction. Chest. 2002;121:846–851.
17.    Dart RA, Gollub S, Lazar J, Nair C, Schroeder D, Woolf SH. Treatment of systemic hypertension in patients with pulmonary disease: COPD and asthma. Chest 2003; 123: 222–243.
18.    Cazzola M, Noschese P, D’Amato G, Matera MG. The Pharmacologic Treatment of Uncomplicated Arterial Hypertension in Patients With Airway Dysfunction. Chest 2002; 121: 230–241.
19.    Hill NS. Fluid and Electrolyte Considerations in Diuretic Therapy for Hypertensive Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Arch Intern Med 1986; 146: 129–133.
20.    Bhalla KK. Evaluation of the effect of indapamide on moderate benign essential hypertension complicated by airways obstruction. Postgrad Med J. 1981;57 Suppl 2:34–6.
21.    Van Gestel YR, Hoeks SE, Sin DD et al. Impact of cardioselective beta-blockers on mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease and atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 695–700.
22.    Rutten FH, Zuithoff NP, Hak E, Grobbee DE, Hoes AW. Beta-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2010; 170: 880–887.
23.    Short PM, Lipworth SI, Elder DH, Schembri S, Lipworth BJ. Effect of ß blockers in treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a retrospective cohort study. Br Med J 2011; 342: d2549.
24.    Kazano S, Israel E. Editorial: Treatment with ß-blockers in people with COPD. Br Med J 2011; 342: d2655.
25.    Saltpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD003566.
26.    Galie N, Hoeper MM, Humbert M et alŞ Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) EHJ 2009;30:2493-2537 - doi:10.1093/eurheartj/ehp297
27.    Mancini GBJ, Noschese P, D’Amato G, Matera MG. Reduction of Morbidity and Mortality by Statins, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, and Angiotensin Receptor Blockers in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. J. Am. Coll. Cardiol 2006; 47: 2554–2560.
28.    Sebastian JL, McKinney WP, Kaufman J, Young MJ. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough. Prevalence in an outpatient medical clinic population. Chest 1991; 99: 36–39.
29.    Chan P, Tomlinson B, Huang TY et al. Double-blind comparison of losartan, lisinopril, and metolazone in elderly hypertensive patients with previous angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough. J Clin Pharmacol 1997; 37: 253–257.
30.    Dicpinigaitis PV, Thomas SA, Sherman MB, Gayle YE, Rosenstreich DL. Losartan-induced bronchospasm. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 1128–1130.
31.    Myou S., Fujimura M., Kamio Y. et al. Effect of losartan, a type 1 angiotensin II receptor antagonist, on bronchial hyperresponsiveness to methacholine in patients with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 40–44.