Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.6 din luna decembrie 2012

Descarca varianta pdf

Autor

Elena Gologan, Dorin Achitei, Gheorghe Balan

Titlu articol

BOALA CELIACA - O PROBLEMA DE DIAGNOSTIC SI COMPLIANTA LA TRATAMENT

Cuvinte cheie

boala celiacă, testul Celikey, dietă fără gluten

Articol

Definiție

Boala celiacă este o afecțiune intestinală alergică mediată imun, declanșată de ingestia de gluten (hipersensibilizare alimentară) la subiecți susceptibili genetic și care are ca rezultat o reacție inflamatorie intestinală, secundar antrenând malabsorbția de principii nutritive și minerale.

 

Epidemiologie

 

Boala celiacă afectează în prezent aproximativ 0,5-1% din populația generală. Se consideră că prevalența bolii este într-o continuă creștere⁽¹⁾, dar acest lucru este dificil de demonstrat, atâta vreme cât perfecționarea testelor de laborator și tehnicilor endoscopice și histopatologice de depistare a bolii au crescut evident și șansele de diagnostic. Totuși, există o creștere reală a incidenței, dovedită de studii științifice recente⁽²⁾.

Boala poate fi diagnosticată la orice vârstă; deși în trecut era apanajul vârstelor mici, în prezent boala este deopotrivă diagnosticată și la adult, după unii autori chiar preponderent la adult⁽³⁾. Au existat diverse teorii cu privire la factorii de mediu (igienă, alimentație) ce ar putea influența apariția bolii, dar aceste ipoteze trebuie să fie studiate în continuare pentru confirmare^(4,5). Este recunoscut faptul că aproximativ 10% dintre rudele de gradul întîi ale pacienților cu boală celiacă au sau vor fi diagnosticate pe parcursul vieții cu boală celiacă.

 

Taxonomie

 

În trecut, boala era denumită sprue celiac sau sprue nontropical (pentru a insista asupra etiologiei neinfecțioase a bolii), iar uneori este regăsită sub denumirea de enteropatie glutenică sau enteropatiea prin sensibilizare la gluten. În prezent terminologia cea mai folosită pentru a denumi afecțiunea este de boală celiacă.

 

Etiologie și factori de risc

 

Cauza bolii celiace nu este cunoscută. Practic, boala este generată de o reacție imună exagerată la contactul mucoasei intestinale cu glutenul din unele cereale. Totuși, s-a constatat o oarecare agregare familială a pacienților cu boală celiacă, ceea ce face ca persoanele care au rude cu boală celiacă să fie încadrate în grupuri de risc.

Cercetări actuale au depistat mutații genetice care ar putea fi corelate cu această afecţiune. Genele implicate sunt situate în vecinătatea celor care dictează diabetul zaharat de tip 1 și sunt reprezentate de 7-8 regiuni cromozomiale la nivelul cărora s-au produs mutații^(6,7,8). Un factor genetic de risc dovedit pentru boala celiacă este reprezentat de prezența HLA-DQ2⁽⁹⁾.

Dintre factorii de risc implicați în apariția bolii celiace, există dovezi clinice și paraclinice pentru asocierea cu:

-  diabetul zaharat de tip 1;

-  dermatita herpetiformă;

-  colitele microscopice;

-  tiroidita autoimună;

-  sindromul Down;

-  lupusul eritematos sistemic;

-  stomatita aftoasă;

-  artrita reumatoidă juvenilă.

 

Fiziopatologie

 

Fiziopatologia bolii celiace nu este încă pe deplin cunoscută. Numeroase studii clinice, dar mai ales de laborator par să aducă date cu privire le mecanismele intime ale producerii bolii, dar cu siguranță sunt necesare studii suplimentare care să stabilească fără dubiu mecanismul acesteia. Mai mult, este posibil ca multiple mecanisme să acționeze intricat, ceea ce face și mai dificil efortul de dezvăluire a fiziopatologiei bolii.

S-a demonstrat că pacienții cu boală celiacă prezintă o supraexpresie a receptorului transferinei CD71, ce permite pasajul gliadinei și induce sinteza de anticorpi de tip IgA, cu care se fixează. Pasajul gliadinei, factor cheie în declanșarea bolii, se realizează atît paracelular cât și transcelular⁽¹⁰⁾.

Boala celiacă este o afecțiune disimună, declanșată de ingestia de gluten ce provine din unele cereale: grîu, orz, ovăz, secară. Cum aceste elemente alimentare sunt extrem de răspîndite ca și consum, cu deosebire în Europa, este de înțeles răspândirea afecțiunii în aceste teritorii. Gliadina, elementul cheie din gluten, antrenează o permeabilitate intestinală crescută, prin legarea de un receptor de chemokine CXCR3; acest complex antigen-chemokine va elibera zonulina, ce va facilita trecerea gliadinei în mucoasa intestinală⁽¹¹⁾. Alți autori au demonstrat că, la pacienții cu boală celiacă, survine o anomalie în reglarea răspunsului imun celular mediat de limfocitele T și NK^(12,13). A fost incriminat și rolul unor infecții intestinale cu Saccharomyces cerevisiae și Pseudomonas fluorescens, microroganisme pentru care s-au identificat anticorpi în titruri semnificative, la pacienții cu boală celiacă⁽¹⁴⁾.

Consecința acestor mecanisme este alterarea vilozităților care asigură suprafața de absorbție intestinală şi un sindrom de malabsorbție secundar pentru principiile nutritive, vitamine și minerale. Urmările acestui sindrom de malabsorbție sunt, în primul rînd, nutriționale, de la carențe izolate, pînă la afectarea creșterii și dezvoltării.

 

Manifestări clinice

 

Manifestările tipice sunt mai frecvente la copii decât la adulți, ceea ce face ca diagnosticul să fie mai rapid stabilit la aceste grupe de vârstă, comparativ cu vârsta adultă⁽¹⁵⁾. La copii, boala devine manifestă în momentul diversificării alimentației prin introducerea preparatelor care conțin grâu.

Boala celiacă este o boală cu manifestări polimorfe, atât în sfera digestivă, cât și legate de alte sisteme și organe. Totuși, majoritatea pacienților cu boală celiacă prezintă diaree cronică, meteorism abdominal, dureri abdominale și oprirea sau încetinirea creșterii staturo-ponderale, atunci când se instalează clinic din copilărie. Simptomatologia digestivă mai poate include: borborisme, colici abdominale, modificarea culorii și consistenței scaunelor, care pot deveni chiar steatoreice.

Simptomatologia extra-digestivă nu este deloc rară, iar diagnosticul devine și mai dificil atunci când aceasta apare izolată, fără a fi acompaniată de simptome digestive. Dintre cele mai frecvente simptome extra-digestive fac parte: anemia (adesea hipocromă microcitară feriprivă sau prin deficit de folați), stări psihice particulare de astenie marcată și inexplicabilă, irascibilitate și tendințe depresive⁽¹⁶⁾, artralgii, pubertate întîrziată, erupții cutanate cu aspect urticarian, mialgii fulgurante, anomalii dentare de smalț⁽¹⁷⁾ și anomalii osoase secundare osteoporozei, cauzate de deficitele nutriționale ale malabsorbției, fenomene neuropatice secundare deficitului de factori nutritivi neuronali (adesea cu manifestări ataxice - ataxie cerebeloasă)⁽¹⁸⁾, neuropatii periferice, migrenă, epilepsie, anomalii de coagulare.

O clasificare a simptomelor și semnelor bolii celiace recunoște:

-  simptome și semne determinate de malabsorbție: diaree cu steatoree, meteorism, borborisme, dureri abdominale;

-  simptome și semne secundare malnutriției: scădere în greutate, edeme carențiale hiposerinemice, anemie (scăderea absorbția de fier și folați), osteoporoză cu fracturi patologice (scăderea absorbției de vitamină D și calciu), fenomene hemoragipare (scăderea absorbției de vitamină K), neuropatie periferică și centrală (scăderea absorbției de vitamină B12, B1 și B6) cu astenie musculară, modificarea reflexelor, parestezii, până la deficite motorii în formele severe, anomalii ale funcției hepatice - cel mai adesea un sindrom hepatocitolitic.

Manifestările extradigestive, ca entități patologice de sine stătătoare corelate cu boala celiacă (considerate de unii autori ca factori de risc), sunt:

-  dermatita herpetiformă;

-  diabetul zaharat tip 1⁽¹⁹⁾;

-  artrita reumatoidă juvenilă;

-  colita microscopică⁽²⁰⁾;

- sindromul Sjogren;

-  deficiența selectivă de IgA;

-  tiroidita autoimună;

- sindromul Down;

-  lupusul eritematos sistemic;

-  stomatita aftoasă.

Pacienții cu boală celiacă prezintă un risc crescut pentru infecții pulmonare⁽²¹⁾, preponderent pneumococice, dar și pentru dezvoltarea unor limfoame non-Hodgkin⁽²²⁾.

Unii consideră că riscul de a dezvolta boală celiacă al pacienților cu sindrom de intestin iritabil este de aproximativ patru ori mai mare decât în populația generală, dar, atâta vreme cât diagnosticul de sindrom de intestin iritabil este unul eminamente clinic, este discutabil faptul dacă simptomatologia inițială nu a fost chiar ilustrativă bolii celiace, încadrarea inițială ca sindrom de intestin iritabil fiind o eroare justificată pe criterii clinice⁽²³⁾.

Simptomatologia bolii celiace este net diferită, în funcție de vârsta pacientului. Astfel, la sugar, tabloul clinic este dominat de diaree, meteorism abdominal, borborisme și lipsa unei creșteri staturo-ponderale adecvate vîrstei. La copilul mai mare persistă ca simptom dominat diareea, în majoritatea cazurilor acompaniată de steatoree şi flatulență, având ca rezultat, de asemenea, o creștere staturo-ponderală inadecvată. Dacă afecțiunea nu este tratată la timp, deficitul statural nu va mai putea fi corectat după oprirea creșterii, dar dacă dieta fără gluten este inițiată în timp util și menținută, atunci copilul va recupera defictul staturo-ponderal.

La adult, simptomatologia de boală celiacă este adesea confundată și integrată ca un sindrom de intestin iritabil, din cauza similitudinii simptomatologiei cu unele forme clinice de sindrom de intestin iritabil; în plus, dacă pacientul cu astfel de simptomatologie a fost explorat anterior colonoscopic, aspectul constatat fiind unul morfologic normal, confuzia este și mai frecventă. În aceste cazuri, tubul digestiv superior este rareori explorat și, chiar dacă va fi explorat, șansa de a se preleva biopsii duodenale este minimă, în absența modificărilor macroscopice, dacă medicul nu a luat în considerație anterior posibilitatea de boală celiacă. Unii pacienți prezintă diaree cu steatoree, flatulență, borborisme, simptome ce pot fi asociate uneori cu scădere ponderală. În unele situații, se poate ajunge la diagnostic căutând o posibilă cauză de anemie feriprivă microcitară sau prin deficit de folați. Alteori se ajunge la diagnostic pornind de la investigarea unui sindrom hepatocitolitic moderat, a cărui cauză este obscură (după excluderea unei cauze virale, etanolice, toxice medicamentoase, tezaurismoze sau autoimune). Totuși, în formele severe, pacientul adult poate prezenta semne de malnutriție.

În prezent, există o proporție din ce în ce mai mare de pacienți asimptomatici care se încadrează în grupe de risc, diagnosticați prin teste de screening: de la rudele pacienților cu boală celiacă, la pacienți cu diabet zaharat de tip 1, dermatită herpetiformă, stomatită aftoasă, tiroidită autoimună, lupus eritematos sistemic, poliartrită reumatoidă juvenilă etc. În unele situații, mai ales dacă boala debutează în copilărie, după un număr de ani, este posibilă remisiunea completă a simptomelor pentru zeci de ani, uneori pentru toată viața. Alteori, în circumstanțe de suprasolicitare a organismului (șocuri psihice, sarcină, apariția unor alte afecțiuni, schimbarea domiciliului și a modului de viață, intervenții chirurgicale) poate apărea o recrudescență a simptomelor de boală celiacă. În practica clinic, însă, diagnosticul este extrem de dificil dacă nu există suspiciunea clinică și facil și rapid în caz contrar.

Deoarece există numeroși pacienți fără simptome, aceștia au fost încadrați în două categorii ce necesită supraveghere clinică, imunologică și endoscopic-histopatologică:

1.    Boala celiacă silențioasă include pacienți cu serologie pozitivă pentru boala celiacă, cu modificări endoscopice și histopatologice, dar asimptomatici, chiar în afara unei diete fără gluten; aceștia trebuie supravegheați, deoarece pot activa simptomatologia clinică a bolii în orice moment al vieții lor, fiind indicată dieta fără gluten pe termen lung.

2.    Boala celiacă latentă include pacienți asimptomatici care au serologie pozitivă pentru boală celiacă, dar nu au modificări endoscopice și histopatologice; cel mai adesea, în această categorie intră pacienții care au fost diagnosticați cu mult timp în urmă cu boală celiacă, au urmat o perioadă dietă fără gluten, apoi au abandonat dieta, rămânând asimptomatici și fără modificări histopatologice sau endoscopice. Şi acești pacienți pot prezenta oricând o reactivare a simptomatologiei.

 

Diagnosticul de laborator

 

În prezent, beneficiem de multiple teste, care au evoluat odată cu dezvoltarea imunologiei. Anticorpii produși de organism sunt proteine cu rol în apărare, creșterea titrului lor denotând o agresiune; în boala celiacă, aceasta este de natură exogenă, în condițiile unei reactivități imune anormale.

Anticorpii antigliadină de tip IgG sunt primii markeri imunologici determinați în boala celiacă, dar au o acuratețe diagnostică inferioară anticorpilor anti transglutaminază tisulară; sunt utili în special la pacienții care au și un deficit selectiv de IgA. Dispariția acestora în serul pacienților cu boală celiacă aflați sub tratament dietetic fără gluten (care se instalează la 6-12 luni de la începerea dietei) sunt o marcă de remisiune a bolii, iar presistența acestora indică o lipsă de complianță parțială sau totală la dietă și doar rareori rezistența la dietă⁽²⁴⁾. Determinarea anticorpilor anti transglutaminază tisulară de tip IgA (testul Celikey)⁽²⁵⁾ este o metodă larg folosită pentru diagnosticul bolii celiace și pentru screeningul populațiilor cu risc. Transglutaminaza tisulară a fost identificată ca autoantigen major și aparține unei familii de enzime calciu-dependente cu rol în asamblarea matricei celulare și în fenomenele de reparare celulară și tisulară. Aceasta poate fi determinată în serul bolnavilor suspectați, sau în saliva acestora⁽²⁶⁾, existând o corelație bună între titrul anticorpilor în cele două sectoare. În majoritatea cazurilor, titrul anticorpilor se corelează și cu gradul de atrofie vilozitară. La pacienții care asociază dermatită herpetiformă, se constată și un titru crescut de anticorpi antitransglutaminază epidermală de tip IgA⁽²⁷⁾.

Anticorpii antiendomisium de tip IgA sunt de înaltă specificitate, se corelează cu severitatea bolii și scad pînă la dispariție la dieta fără gluten după 6-9 luni. Sunt, de asemenea, foarte specifici pentru dermatita herpetiformă. La pacienții cu deficit selectiv de anticorpi IgA, acești anticorpi nu vor prezenta creșteri semnificative, ceea ce îi face inutilizabili pentru diagnostic.

Este important de menționat faptul că valori negative ale acestor anticorpi nu exclud diagnosticul de boală celiacă, după cum există și posibilitatea unor relații fals pozitive prin reacții încrucișate cu alți anticorpi.

Pentru bilanțul consecințelor nutriționale ale bolii celiace, sunt utile de determinat, în context clinic, sideremia, feritina serică, hemoleucograma, proteinele totale şi proteinograma, calcemia, glicemia, bilanțul lipidic, precum și o probă de digestie fecală. Mai mult, trebuie efectuate investigații de laborator pentru excluderea altor afecțiuni ce ar putea mima o boală celiacă, în special parazitoze intestinale sau alte infecții sau infestații digestive. La nou-născut și sugar trebuie, de asemenea, eliminată posibilitatea unei alimentații defectuoase.

 

Diagnosticul endoscopic si histopatologic

 

Endoscopia digestivă superioară este o explorare esențială pentru stabilirea cu cât mai mare acuratețe a diagnosticului de boală celiacă, mai ales la cazurile cu serologie negativă sau patologie de graniţă. Modificările sunt corelate cu severitatea bolii și cu durata de evoluție a bolii netratată. Aspectele macroscopice întâlnite variază de la atrofie vilozitară totală sau parțială, până la mucoasă normală.

Evoluția tehnicilor endoscopice a determinat o creștere a acurateței diagnosticului. Astfel, endoscopia cu magnificație a revoluționat diagnosticul de boală celiacă, permițând o clară identificare a atrofiei vilozitare, gradului acesteia, precum și diferențierea de mucoasa intestinală normală⁽²⁸⁾. Endomicroscopia confocală permite, de asemenea, o bună identificare a aspectului mucoasei, gradul de severitate a atrofiei vilozitare permițând și supravegherea pacienților aflați sub tratament dietetic⁽²⁹⁾. Ca o alternativă la endoscopia clasică, se poate folosi endoscopia cu videocapsulă care poate releva doar modificările macroscopice ale mucoasei, dar nu permite prelevarea de biopsii, absolut necesare diagnosticului histopatologic.

Indiferent de constatările macroscopice cu sau fără magnificație, stabilirea diagnosticului impune obligatoriu biopsie duodenală. Pentru o bună acuratețe diagnostică, este utilă prelevarea a minim 5 probe histopatologice: una din bulbul duodenal și celelate 4 din porțiunea a 2-a sau a 3-a a duodenului în sens cardinal, de preferat cât mai distal.

Diagnosticul histopatologic este standardul de aur pentru încadrarea unei afecțiuni ca boală celiacă. Totuși, prezența unor leziuni atrofice minime duodenale nu trebuie numaidecât atribuită unei boli celiace, decât în prezența unui tablou serologic pozitiv, deoarece există şi alte condiții patologice care evoluează cu atrofie vilozitară (gastroenterite virale, alergii intestinale la laptele de vacă sau proteinele din soia)⁽³⁰⁾. Detectarea depozitelor de IgA în mucoasa intestinală este un argument suplimentar, de ajutor mai ales acolo unde nu există o atrofie vilozitară evidentă⁽³¹⁾.

 

Diagnosticul diferențial

 

Boala celiacă prezintă o similitudine a simptomatologiei cu alte numeroase boli. În acest sens, trebuie excluse următoarele afecțiuni:

-  parazitoze intestinale: examen coproparazitologic repetat;

-  pancreatita cronică cu insuficiență pancreatică: probă de digestie și explorări imagistice pentru identificarea anomaliilor structurale pancreatice (ecografie, tomografie computerizată cu contrast, imagistică prin rezonanță magnetică, wirsungografie);

-  sindromul de intestin iritabil: trebuie formulat doar după excluderea unei boli celiace;

-  boala inflamatorie intestinală (cu deosebire enterita Crohn): colonoscopie, enteroscopie, examen anatomopatologic;

-  disbacterioze intestinale, survenite cu deosebire după tratamente antibiotice: coproculturi, probă terapeutică cu așteptare scurtă;

-  enterocolite bacteriene sau virale: culturi bacteriene, identificare de toxine;

-  colite de iradiere: examen anatomopatologic din produsul de biopsie la colonoscopie;

-  colite microscopice: examen anatomopatologic din produsul de biopsie la colonoscopie;

-  colite colagenice: examen anatomopatologic din produsul de biopsie la colonoscopie;

-  diverticulite colonice: colonoscopie;

-  sindromul de intestin scurt: anamneză;

-  ischemia entero-mezenterică: angio-computertomografie;

-  sindromul de ansă oarbă: anamneză.

 

Complicații

 

Intricate cu condițiile patologice asociate bolii celiace, pot fi întâlnite: anomalii de smalț dentar, anomalii de creștere staturo-ponderală (cînd se instalează în perioada de creștere), sepsis (risc moderat), anomalii neurologice. Complicația majoră a boii celiace o constituie limfomul intestinal, care poate apărea cu o frecvență de câteva ori mai mare decât în populația generală la pacienții cu afecţiune severă, de lungă durată, sau refractară la dieta fără gluten.

Dacă pacienții dezvoltă o enterită colagenică sau ulcere intestinale, ca și complicații, prognosticul devine sever. De asemenea, prevalența carcinomului intestinal (după unii și a celui esofagian) este mai mare la pacienții cu boală celiacă.

 

Tratament

 

Nu există tratament curativ în boala celiacă. Tratamentul de elecție (patogenic) este reprezentat de dieta fără gluten, cel mai adesea necesară pe toată durata vieții. Practic, pacienții trebuie să evite alimente ce conțin grâu, orz, ovăz, secară. Sunt de evitat chiar alimentele ce conțin cantități extrem de mici din aceste principii alimentare, de aceea cea mai indicată variantă este folosirea doar a alimentelor care au specificația “fără gluten”. Această contaminare cu urme fine de făină de grâu survine, cel mai adesea, atunci când făina altor cereale este măcinată la moară după măcinarea grîului.

În majoritatea cazurilor, dieta este urmată de remisia simptomatologiei (remisiunea clinică poate începe chiar la câteva zile de la inițierea dietei și devine evidentă în câteva săptămîni) și negativarea serologiei specifice în aproximativ 6 luni, chiar dacă o dispariție completă a atrofiei vilozitare este foarte rară⁽³²⁾.

Complianța pacientului la tratamentul dietetic este o problemă importantă, legată mai ales de faptul că boala este apanajul vârstelor tinere. Deoarece eficiența tratamentului este strict dependentă de complianța la dietă (greu acceptată de pacienți, poate din cauza perspectivei de a o menține întreaga viață), este utilă supravegherea pacientului, independent de declarațiile acestuia, prin urmărirea în dinamică a anticorpilor anti transglutaminază tisulară de tip IgA⁽³³⁾. Alteori, supravegherea complianței la tratament se poate face prin investigarea în dinamică a aspectului histopatologic al mucoasei. Totuși, invazivitatea metodei o face mai puțin dorită de pacienți, astfel încât, dacă există criterii imunologice de complianță, investigarea endoscopică de control poate fi o opțiune secundară. Nu în ultimul rând, complianța poate fi dictată și de condițiile socio-economice ale pacientului, recunoscut fiind faptul că o dietă fără gluten este de aproximativ 2,5 ori mai costisitoare decât una cu gluten, cel puțin pentru rezidenții zonelor temperate din Europa și America de Nord⁽³⁴⁾.

O problemă importantă este modificarea calității vieții pacientului cu boală celiacă atît înaintea diagnosticului, cât și după stabilirea diagnosticului și inițierea dietei fără gluten. Dacă la cei cu boală severă calitatea vieții este net influențată, la cei cu boală moderată sau ușoară nu se constată diferențe semnificative față de cei fără boală, lucru de altfel logic dacă ne raportăm la o boală cronică la care diagnosticul clinic este esențial, iar dieta se poate constitui în probă terapeutică⁽³⁵⁾. Eșecul tratamentului survine, în majoritatea cazurilor, din nerespectarea dietei fără gluten. Ceea ce este cert este faptul că remisiunea clinică a bolii, mai ales dacă aceasta se asociază cu remisune histopatologică, scade riscul complicațiilor, dar și riscul de apariție a bolilor asociate⁽³⁶⁾.

O altă față a tratamentului o constituie terapia substitutivă pentru deficiențele nutriționale, mai ales de vitamine și minerale. În acest sens sunt indicate, în carenţele dovedite, suplimente cu vitamine de grup B, mai ales B1, B6 și B12, acid folic, vitamina D, vitamina K, calciu, fier, zinc și magneziu⁽³⁷⁾. Administrarea vitaminelor se face pe cale enterală, atunci când este posibil, și doar în formele cu malabsorbție severă se preferă administrarea parenterală. În formele severe se poate folosi și corticoterapia de scurtă durată, care dă timp dietei fără gluten să își manifeste beneficiile; ciclosporina sau azatioprina sunt alternative la corticoterapie.

Există și forme severe de boală care sunt rezistente la dieta fără gluten. Această rezistență este definită ca persistența simptomatologiei și atrofiei vilozitare severe după 6 luni de dietă corect efectuată. Din păcate, aceste cazuri rare au un prognostic rezervat, mai ales prin riscul foarte mare de dezvoltare a limfoamelor intestinale⁽³⁸⁾.

 

Prognostic

Din cauza polimorfismului clinic, imunologic și de răspuns terapeutic al bolii celiace, s-au stabilit certe criterii de stadializare prognostică; cinci factori au valoare prognostică și un efect cumulativ:

-  vârsta peste 65 de ani;

-  hiposerinemia sub 3,2 g/dl;

-  hemoglobina sub 11 g/dl;

-  aspect histopatologic de atrofie vilozitară totală;

-  prezența în mucoasa intestinală de limfocite T aberante^(39,40).

Mai mult, întârzierea stabilirii diagnosticului crește rata mortalității prin complicații maligne⁽⁴¹⁾. Această întîrziere apare mai ales la pacienții cu boală celiacă cu manifestări atipice sau asimptomatică, de aici rezultă importanţa testării screening, cel puțin la loturile populaționale cu risc.

Bibliografie

1.   Rubio-Tapia A, Kyle RA, Kaplan EL, et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology 2009; 137:88–93.

2.        Virta LJ, Kaukinen K, Collin P. Incidence and prevalence of diagnosed coeliac disease in Finland: results of effective case finding in adults. Scand J Gastroenterol 2009; 44:933–939.

3.        Vilppula A, Kaukinen K, Luostarinen L, et al. Increasing prevalence and high incidence of celiac disease in elderly people: a population-based study. BMC Gastroenterol 2009; 9:49.

4.        Kondrashova A, Mustalahti K, Kaukinen K, et al. Lower economic status and inferior hygienic environment may protect against celiac disease. Ann Med 2008; 40:223–231.

5.     Abu-Zekry M, Kryszak D, Diab M, et al. Prevalence of celiac disease in Egyptian children disputes the east-west agriculture-dependent spread of the disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47:136–140.

6.        Smyth DJ, Plagnol V, Walker NM, et al. Shared and distinct genetic variants in type 1 diabetes and celiac disease. N Engl J Med 2008; 359:2767–2777.

7.        Trynka G, Zhernakova A, Romanos J, et al. Coeliac disease-associated risk variants in TNFAIP3 and REL implicate altered NF-kappaB signalling. Gut 2009; 58:1078–1083.

8.        Garner CP, Murray JA, Ding YC, et al. Replication of celiac disease UK genome-wide association study results in a US population. Hum Mol Genet 2009; 18:4219–4225.

9.        Romanos J, van Diemen CC, Nolte IM, et al. Analysis of HLA and non-HLA alleles can identify individuals at high risk for celiac disease. Gastroenterology 2009; 137:834–840.

10.    Schumann M, Richter JF, Wedell I, et al. Mechanisms of epithelial translocation of the alpha(2)-gliadin-33mer in coeliac sprue. Gut 2008; 57:747–754.

11.    Lammers KM, Lu R, Brownley J, et al. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology 2008; 135:194–204e3.

12.    Bas A, Forsberg G, Sjoberg V, et al. Aberrant extrathymic T cell receptor gene rearrangement in the small intestinal mucosa: a risk factor for coeliac disease? Gut 2009; 58:189–195.

13.    Grose RH, Thompson FM, Cummins AG. Deficiency of 6B11+ invariant NK T-cells in celiac disease. Dig Dis Sci 2008; 53:1846–1851.

14.    Ashorn S, Raukola H, Valineva T, et al. Elevated serum anti-Saccharomyces cerevisiae, anti-I2 and anti-OmpW antibody levels in patients with suspicion of celiac disease. J Clin Immunol 2008; 28:486–494.

15.    Vivas S, Ruiz de Morales JM, Fernandez M, et al. Age-related clinical, serological, and histopathological features of celiac disease. Am J Gastroenterol 2008; 103:2360–2365, quiz 2366.

16.    Garud S, Leffler D, Dennis M, et al. Interaction between psychiatric and autoimmune disorders in coeliac disease patients in the Northeastern United States. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29:898–905.

17.    Ortega Paez E, Junco Lafuente P, Baca Garcia P, et al. Prevalence of dental enamel defects in celiac patients with deciduous dentition: a pilot study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008; 106:74–78.

18.    Hadjivassiliou M, Aeschlimann P, Strigun A, et al. Autoantibodies in gluten ataxia recognize a novel neuronal transglutaminase. Ann Neurol 2008; 64:332–343.

19.    Larsson K, Carlsson A, Cederwall E, et al. Annual screening detects celiac disease in children with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2008; 9:354–359.

20.    Green PH, Yang J, Cheng J, et al. An association between microscopic colitis and celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:1210–1216.

21.    Ludvigsson JF, Olen O, Bell M, et al. Coeliac disease and risk of sepsis. Gut 2008; 57:1074–1080.

22.    Gao Y, Kristinsson SY, Goldin LR, et al. Increased risk for non-Hodgkin lymphoma in individuals with celiac disease and a potential familial association. Gastroenterology 2009; 136:91–98.

23.    Ford AC, Chey WD, Talley NJ, et al. Yield of diagnostic tests for celiac disease in individuals with symptoms suggestive of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2009; 169:651–658.

24.    Prause C, Ritter M, Probst C, et al. Antibodies against deamidated gliadin as new and accurate biomarkers of childhood coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49:52–58.

25.    Li M, Yu L, Tiberti C, et al. A report on the International Transglutaminase Autoantibody Workshop for Celiac Disease. Am J Gastroenterol 2009; 104:154–163

26.    Bonamico M, Nenna R, Luparia RP, et al. Radioimmunological detection of antitransglutaminase autoantibodies in human saliva: a useful test to monitor coeliac disease follow-up. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28:364–370.

27.    Hull CM, Liddle M, Hansen N, et al. Elevation of IgA antiepidermal transglutaminase antibodies in dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 2008; 159:120–124.

28.    Pohl H, Rosch T, Tanczos BT, et al. Endocytoscopy for the detection of microstructural features in adult patients with celiac sprue: a prospective, blinded endocytoscopy-conventional histology correlation study. Gastrointest Endosc 2009; 70:933–941.

29.    Leong RW, Nguyen NQ, Meredith CG, et al. In vivo confocal endomicroscopy in the diagnosis and evaluation of celiac disease. Gastroenterology 2008; 135:1870–1876.

30.    Biagi F, Bianchi PI, Campanella J, et al. The prevalence and the causes of minimal intestinal lesions in patients complaining of symptoms suggestive of enteropathy: a follow-up study. J Clin Pathol 2008; 61:1116–1118.

31.    Koskinen O, Collin P, Korponay-Szabo I, et al. Gluten-dependent small bowel mucosal transglutaminase 2-specific IgA deposits in overt and mild enteropathy coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47:436–442.

32.    Lanzini A, Lanzarotto F, Villanacci V, et al. Complete recovery of intestinal mucosa occurs very rarely in adult coeliac patients despite adherence to gluten-free diet. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29:1299–1308.

33.    Leffler DA, Dennis M, Edwards George JB, et al. A simple validated gluten-free diet adherence survey for adults with celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:530–536, 536.e1–536.e2.

34.    Stevens L, Rashid M. Gluten-free and regular foods: a cost comparison. Can J Diet Pract Res 2008; 69:147–150.

35.    Nachman F, Maurino E, Vazquez H, et al. Quality of life in celiac disease patients: prospective analysis on the importance of clinical severity at diagnosis and the impact of treatment. Dig Liver Dis 2009; 41:15–25.

36.    Haines ML, Anderson RP, Gibson PR. Systematic review: the evidence base for long-term management of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28:1042–1066.

37.    Hallert C, Svensson M, Tholstrup J et al. Clinical trial: B vitamins improve health in patients with coeliac disease living on a gluten-free diet. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29:811–816.

38.    Malamut G, Afchain P, Verkarre V, et al. Presentation and long-term follow-up of refractory celiac disease: comparison of type I with type II. Gastroenterology 2009; 136:81–90.

39.    Rubio-Tapia A, Kelly DG, Lahr BD, et al. Clinical staging and survival in refractory celiac disease: a single center experience. Gastroenterology 2009; 136:99–107, quiz 352–353.

40.    Verbeek WH, von Blomberg BM, Coupe VM, et al. Aberrant T-lymphocytes in refractory coeliac disease are not strictly confined to a small intestinal intraepithelial localization. Cytometry B Clin Cytom 2009; 76:367–374

41.    Rubio-Tapia A, Kyle RA, Kaplan EL, et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology 2009; 137:88–93.