Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.5 din luna 2012
Autor Zizi Niculescu, Mihaela Ghinea, C. Niculescu, I. Niculescu, Andreea Gheorghe, Mariana Bardas
Titlu articolTROMBOEMBOLISM PULMONAR RECURENT DUPĂ TRATAMENTUL CU ANTICONCEPŢIONALE ORALE
Cuvinte cheieanticoncepţionale orale, tromboembolism pulmonar, status trombofilic
Articol
Zizi Niculescu1, Mihaela Ghinea2, C. Niculescu 3, I. Niculescu4, Andreea Gheorghe2, Mariana Bardas5
1Clinica Medicală II, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Universitatea Ovidius Constanţa
2Clinica Medicală II, Compartimentul de Hematologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Universitatea Ovidius Constanţa
3Clinica de Obstetrică şi Ginecologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Universitatea Ovidius Constanţa
4Secţia de Obstetrică şi Ginecologie, Spitalul Municipal Mangalia
5S. C. Medimar Imagistic Services SRL Constanta
Adresa de corespondență:
Zizi Niculescu - ziziniculescu@yahoo.co.uk
Motivele internării
Pacientă în vârstă de 40 ani, se internează în clinică pentru junghi toracic submamelonar stâng şi tuse seacă.
Antecedente personale
Pacienta este în evidenţa Institutului Parhon, de la vârsta de 18 ani pentru adenoză mamară şi, timp de 12 ani (până la vârsta de 30 de ani), a urmat tratamente repetate cu estroprogestative (Orgametril, Alilestrenol, Progestogel, Duphaston). În anul 2001, în urma unei laparoscopii exploratorii, este diagnosticată cu sterilitate primară şi chist endometriozic la nivelul ovarului stâng, ce a fost ulterior rezecat. Pacienta a fost internată în mod repetat pentru “pneumonii’’, în 2001, 2002, 2005, 2008
Istoricul bolii
Pacientă fostă fumătoare, în tratament cu anticoncepţionale (Diane 35) din 2003 (şi anterior perioade de terapie estroprogesteronică) prezintă din 2001 numeroase internări în Clinica Medicală II a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Constanţa pentru pneumonii repetate, tratate cu antibiotic, manifestate prin dureri toracice, tuse seacă fără febră sau frisone. În octombrie 2008, pacienta se reinternează în Clinica Medicală II pentru durere intensă submamelonară stângă, asociată cu tuse seacă. Este interpretată în context infecţios şi tratată cu antibiotic (Sulperazonă, Gentamicină, Meronem).
Examenul clinic
La internare, examenul clinic constată: pacientă cu stare generală bună, afebrilă, normoponderală, IMC=22,49 kg/m2, G=65 kg, I= 1,70 m, fără adenopatii palpabile; torace normal conformat, ampliaţii toracice simetrice, sonoritate pulmonară normală, murmur vezicular prezent, normal, SaO2 =98%, zgomote cardiace echipotente, echidistante, AV =78/min, zgomotul II întărit în toate focarele, TA =100/60 mm Hg, artere periferice pulsatile, fără argumente de tromboflebită profundă, abdomen mobil cu respiraţia, nedureros la palpare, tranzit şi diureză normale.
Examene paraclinice
Biologic, se înregistrează: Hb =14,5 g/dl, Ht =41,4%, Tr. =351.000/mm3, L =10.000/mm3, formulă leucocitară nemodificată, creatinină = 0,57 mg/dl, uree =23 mg/dl, TGP =26 U/l, TGO =21 U/l, glicemie =85 mg/dl, VSH =12 mm/h, fibrinogen =299 mg/dl, anticorpi anti HCV negativi, Ag HBs negativ, colesterol =220mg/dl, Na =138mmol/l, K =3,39mmol/l, sumar de urină nemodificat.
Electrocardiograma evidențiază: RS 75/min, QRS +600, fără modificări patologice sugestive de supraîncărcare dreaptă.
Radiografia toracică arată următoarele aspecte: cord cu dimensiuni normale, opacitate triunghiulară cu baza spre pleură bazal stânga, de intensitate costală, imprecis delimitată, neomogenă (figura nr. 1).
Probele funcţionale respiratorii (spirometrie) disfuncţie respiratorie restrictivă uşoară: FVC=2,72 L, 75,5% L/min, FEV1=2,32 L/min, 74,4%, FEV1/FVC=84%, FEF50=2,64L, 61%.
Figura nr. 1. Radiografia toracică
Simptomatologia de la internare este interpretată în context infecţios şi se instituie tratament cu antibiotice (Sulperazonă 4g/zi, Gentamicină 240 mg/zi). Clinic, evoluţia a fost favorabilă, cu dispariţia durerilor la baza hemitoracelui stâng și a tusei, dar radiografia pulmonară de control după 10 zile relevă persistenţa opacităţii triunghiulare, motiv pentru care se decide efectuarea de CT regiune toracică cu substanţă de contrast care evidenţiază (figura nr. 2):
- proces de condensare cu bronhogramă aerică prezentă lob superior stâng, triunghiular cu baza la periferie şi vârful la hil;
- îngroşare pleurală bazală stângă;
- la nivelul ramificaţiei principale şi ramurile ei vizibile CT ale arterei pulmonare stângi se evidenţiază material neiodofil (tromb);
- trahee şi bronhii cu lumene libere;
- absenţa maselor mediastinale şi/sau a adenopatiilor tumorale mediastinale.
Figura nr. 2. CT regiune toracică cu substanţă de contrast
S-a efectuat şi scintigrafie pulmonară care a evidenţiat (figura nr. 3):
- Plămân drept cu multiple zone de perfuzie scăzută a radiotrasorului, situate în toate segmentele pulmonare, cea mai mare fiind la nivelul segmentului superior al lobului inferior - microembolii;
- Plămân stâng cu perfuzie absentă la nivelul segmentelor inferioare ale lobului superior şi segmentului bazal anteromedial al lobului inferior – embolie.
Figura nr. 3. Scintigrafia pulmonară
Diagnostic pozitiv
Elementele anamnestice coroborate cu datele paraclinice stabilesc cu certitudine diagnosticul de tromboembolism pulmonar, posibil recurent, cu infarct pulmonar lingular (în context de anticoncepţionale).
Discuţii
În urma stabilirii cu certitudine a diagnosticului de tromboembolism pulmonar, s-a iniţiat tratamentul cu anticoagulante orale Sintrom 4 mg/zi alternativ cu 6 mg/zi, cu control INR la un interval de 2-3 săptămâni pentru valori între 2-3.
Pacienta este trimisă ulterior la Institutul de Pneumologie Marius Nasta în vederea investigării unei eventuale hipertensiuni pulmonare şi tromboze în teritoriul venos profund al membrelor inferioare. S-au efectuat: ecografie cardiacă, ecografie Doppler venos şi test de mers de 6 minute, toate infirmând existenţa hipertensiunii pulmonare postembolice, precum şi existenţa de trombi în teritoriul venos profund al membrelor inferioare. Pacienta nu a prezentat, de asemenea, dispnee progresivă de efort sau semne clinice/ EKG de suprasolicitare cardiacă dreaptă.
S-a considerat că factorul de risc dominant pentru TEP, în acest caz, a fost reprezentat de administrarea anticoncepţionalelor, nefiind exclusă însă şi posibilitatea unei trombofilii.
Mai multe studii recente indică faptul că medicaţia contraceptivă orală are un net efect protrombotic, prin creşterea efectelor procoagulante, scăderea efectelor anticoagulante şi creşterea activităţii fibrinolitice (modificări ale plasminogenului, activatorului tisular al plasminogenului şi ale complexelor plasmină -antiplasmină).
Nu s-au constatat modificări ale proteinei C, proteinei S, antitrombinei III şi factorului V Leiden. Factorul V Leiden constituie o variantă anormală a factorului V ce devine rezistent la acţiunea proteinei C activate (APC). Este generat de o mutaţie punctiformă a genei de pe cromozomul 1q23 care codifică sinteza factorului V, prin substituţia guaninei (G) cu adenina (A) în poziţia 1691.
Ca urmare a acestei mutaţii, factorul V Leiden este inactivat de 10 ori mai lent decât cel normal şi persistă mai mult timp în circulaţie, ceea ce conduce la o generare crescută de trombină şi, astfel, la hipercoagulabilitate.
Trombofilia caracterizează o serie de stări de hipercoagulabilitate, care predispun la formarea de tromboze intravasculare. Prezenţa unui defect ereditar la nivelul sistemului hemostatic (coagulare - fibrinoliză), alaturi de un factor de risc adiţional (fumat, utilizare de contraceptive orale, ateroscleroză, stază venoasă) predispune la declanşarea procesului trombotic. Circa 5-8% din populaţia generală poate avea o anomalie a coagulării, însă nu toţi dezvoltă complicaţii trombotice.
Nu există încă suficiente dovezi pentru a stabili dacă trombofilia creşte şi riscul de tromboze arteriale, care stau la baza producerii infarctului miocardic, atacului vascular cerebral sau altor infarcte tisulare (mezenteric, renal). Pacientele cu trombofilie pot avea pierderi recurente de sarcină sau complicaţii precum restricţie de creştere intrauterină (RCIU), preeclampsie sau abruptio placentae.
Părerile sunt divergente în ceea ce priveşte testarea pentru trombofilie a fiecărui pacient cu un episod trombotic nejustificat. Actualmente, indicaţiile acceptate de screening sunt tromboembolismul recurent, tromboza cu localizare atipică (spre exemplu, în venele hepatice - sindromul Budd-Chiari) sau istoricul familial. Pierderile recurente de sarcină sunt, de asemenea, din ce în ce mai des, indicaţie de screening pentru trombofilie. Testarea pentru anomalii ale coagulării la pacienţii cu tromboze arteriale se face doar în cazul pacienţilor foarte tineri (în special când evenimentul trombotic a fost precipitat de fumat sau utilizarea de contraceptive orale).
Pacienta a fost consultată ginecologic şi endocrinologic şi s-a indicat întreruperea terapiei anticoncepţionale. Evoluţia clinică a fost favorabilă, pacienta a prezentat stare generală bună, fără episoade de durere toracică, dispnee de efort sau semne de insuficienţă cardiacă dreaptă; INR =2,8.
Având în vedere durata de un an de anticoagulare şi oprirea anticoncepţionalelor, s-a hotărât întreruperea anticoagulării orale şi evaluarea statusului trombofilic. Testele pentru diagnosticarea trombofiliei includ: hemoleucograma, frotiul de sânge periferic, timpul de protrombină, timpul parțial de tromboplastină, timpul de trombină, timpul de reptilază, anticorpii anti-cardiolipinici, anticorpii anti-ß2-glicoproteina I, factorul V Leiden, fibrinogenemia, homocisteinemia, depistarea mutațiilor protrombinei. Nu trebuie efectuate toate aceste teste concomitent, ci recomandarea lor trebuie făcută în funcţie de raționamentul clinic.
La pacienta noastră, evaluarea statusului trombofilic a fost efectuată după o lună de la oprirea anticoagulării, la laboratorul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă şi nu a confirmat un status trombofilic. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1. Evaluarea statusului trombofilic
Concluzii
1. Medicaţia contraceptivă orală are un net efect protrombotic prin creşterea efectelor procoagulante, scăderea efectelor anticoagulante şi creşterea activităţii fibrinolitice.
2. Contraceptivele orale cresc riscul de tromboză venoasă şi embolie pulmonară, în special dacă se asociază cu factori de risc cum ar fi fumatul, hipertensiunea arterială, obezitatea, antecedentele familiale de afecţiuni tromboembolice sau prezenţa unui status trombofilic familial.
3. Actualmente, indicaţiile acceptate de screening pentru trombofilie sunt tromboembolismul recurent, tromboza cu localizare atipică sau istoricul familial.
4. S-a considerat că factorul de risc dominant pentru TEP, în cazul prezentat, a fost reprezentat de administrarea anticoncepţionalelor, fiind exclus ulterior un status trombofilic familial.
Bibliografie
1. Stubblefield PG. Cardiovascular effects of oral contraceptives: a rsview IntJ Fertil 1989;34: Suppl:40-9
2. Kluft C, Lansink M. Effect of oral contraceptives on haemostasis variables. Thromb Haemost 1997;78;315-26
3. Realini Jp, Encarnacion CE, Rees CR. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a case control study designed to minimize detection bias. J Am Board Fam. Pract 1997;10:315-21
4. Vasilakis C. Jick H. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestagens alone. Lancet 1999 354: 1610-1
5. Poulter Nr. Risk of fatal pulmonary embolism with oral contraceptives. Lancet 2000;355:2088
Nr.5 din luna 2012Zizi Niculescu1, Mihaela Ghinea2, C. Niculescu 3, I. Niculescu4, Andreea Gheorghe2, Mariana Bardas5
1Clinica Medicală II, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Universitatea Ovidius Constanţa
2Clinica Medicală II, Compartimentul de Hematologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Universitatea Ovidius Constanţa
3Clinica de Obstetrică şi Ginecologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Universitatea Ovidius Constanţa
4Secţia de Obstetrică şi Ginecologie, Spitalul Municipal Mangalia
5S. C. Medimar Imagistic Services SRL Constanta
Adresa de corespondență:
Zizi Niculescu - ziziniculescu@yahoo.co.uk
Motivele internării
Pacientă în vârstă de 40 ani, se internează în clinică pentru junghi toracic submamelonar stâng şi tuse seacă.
Antecedente personale
Pacienta este în evidenţa Institutului Parhon, de la vârsta de 18 ani pentru adenoză mamară şi, timp de 12 ani (până la vârsta de 30 de ani), a urmat tratamente repetate cu estroprogestative (Orgametril, Alilestrenol, Progestogel, Duphaston). În anul 2001, în urma unei laparoscopii exploratorii, este diagnosticată cu sterilitate primară şi chist endometriozic la nivelul ovarului stâng, ce a fost ulterior rezecat. Pacienta a fost internată în mod repetat pentru “pneumonii’’, în 2001, 2002, 2005, 2008
Istoricul bolii
Pacientă fostă fumătoare, în tratament cu anticoncepţionale (Diane 35) din 2003 (şi anterior perioade de terapie estroprogesteronică) prezintă din 2001 numeroase internări în Clinica Medicală II a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Constanţa pentru pneumonii repetate, tratate cu antibiotic, manifestate prin dureri toracice, tuse seacă fără febră sau frisone. În octombrie 2008, pacienta se reinternează în Clinica Medicală II pentru durere intensă submamelonară stângă, asociată cu tuse seacă. Este interpretată în context infecţios şi tratată cu antibiotic (Sulperazonă, Gentamicină, Meronem).
Examenul clinic
La internare, examenul clinic constată: pacientă cu stare generală bună, afebrilă, normoponderală, IMC=22,49 kg/m2, G=65 kg, I= 1,70 m, fără adenopatii palpabile; torace normal conformat, ampliaţii toracice simetrice, sonoritate pulmonară normală, murmur vezicular prezent, normal, SaO2 =98%, zgomote cardiace echipotente, echidistante, AV =78/min, zgomotul II întărit în toate focarele, TA =100/60 mm Hg, artere periferice pulsatile, fără argumente de tromboflebită profundă, abdomen mobil cu respiraţia, nedureros la palpare, tranzit şi diureză normale.
Examene paraclinice
Biologic, se înregistrează: Hb =14,5 g/dl, Ht =41,4%, Tr. =351.000/mm3, L =10.000/mm3, formulă leucocitară nemodificată, creatinină = 0,57 mg/dl, uree =23 mg/dl, TGP =26 U/l, TGO =21 U/l, glicemie =85 mg/dl, VSH =12 mm/h, fibrinogen =299 mg/dl, anticorpi anti HCV negativi, Ag HBs negativ, colesterol =220mg/dl, Na =138mmol/l, K =3,39mmol/l, sumar de urină nemodificat.
Electrocardiograma evidențiază: RS 75/min, QRS +600, fără modificări patologice sugestive de supraîncărcare dreaptă.
Radiografia toracică arată următoarele aspecte: cord cu dimensiuni normale, opacitate triunghiulară cu baza spre pleură bazal stânga, de intensitate costală, imprecis delimitată, neomogenă (figura nr. 1).
Probele funcţionale respiratorii (spirometrie) disfuncţie respiratorie restrictivă uşoară: FVC=2,72 L, 75,5% L/min, FEV1=2,32 L/min, 74,4%, FEV1/FVC=84%, FEF50=2,64L, 61%.
Figura nr. 1. Radiografia toracică
Simptomatologia de la internare este interpretată în context infecţios şi se instituie tratament cu antibiotice (Sulperazonă 4g/zi, Gentamicină 240 mg/zi). Clinic, evoluţia a fost favorabilă, cu dispariţia durerilor la baza hemitoracelui stâng și a tusei, dar radiografia pulmonară de control după 10 zile relevă persistenţa opacităţii triunghiulare, motiv pentru care se decide efectuarea de CT regiune toracică cu substanţă de contrast care evidenţiază (figura nr. 2):
- proces de condensare cu bronhogramă aerică prezentă lob superior stâng, triunghiular cu baza la periferie şi vârful la hil;
- îngroşare pleurală bazală stângă;
- la nivelul ramificaţiei principale şi ramurile ei vizibile CT ale arterei pulmonare stângi se evidenţiază material neiodofil (tromb);
- trahee şi bronhii cu lumene libere;
- absenţa maselor mediastinale şi/sau a adenopatiilor tumorale mediastinale.
Figura nr. 2. CT regiune toracică cu substanţă de contrast
S-a efectuat şi scintigrafie pulmonară care a evidenţiat (figura nr. 3):
- Plămân drept cu multiple zone de perfuzie scăzută a radiotrasorului, situate în toate segmentele pulmonare, cea mai mare fiind la nivelul segmentului superior al lobului inferior - microembolii;
- Plămân stâng cu perfuzie absentă la nivelul segmentelor inferioare ale lobului superior şi segmentului bazal anteromedial al lobului inferior – embolie.
Figura nr. 3. Scintigrafia pulmonară
Diagnostic pozitiv
Elementele anamnestice coroborate cu datele paraclinice stabilesc cu certitudine diagnosticul de tromboembolism pulmonar, posibil recurent, cu infarct pulmonar lingular (în context de anticoncepţionale).
Discuţii
În urma stabilirii cu certitudine a diagnosticului de tromboembolism pulmonar, s-a iniţiat tratamentul cu anticoagulante orale Sintrom 4 mg/zi alternativ cu 6 mg/zi, cu control INR la un interval de 2-3 săptămâni pentru valori între 2-3.
Pacienta este trimisă ulterior la Institutul de Pneumologie Marius Nasta în vederea investigării unei eventuale hipertensiuni pulmonare şi tromboze în teritoriul venos profund al membrelor inferioare. S-au efectuat: ecografie cardiacă, ecografie Doppler venos şi test de mers de 6 minute, toate infirmând existenţa hipertensiunii pulmonare postembolice, precum şi existenţa de trombi în teritoriul venos profund al membrelor inferioare. Pacienta nu a prezentat, de asemenea, dispnee progresivă de efort sau semne clinice/ EKG de suprasolicitare cardiacă dreaptă.
S-a considerat că factorul de risc dominant pentru TEP, în acest caz, a fost reprezentat de administrarea anticoncepţionalelor, nefiind exclusă însă şi posibilitatea unei trombofilii.
Mai multe studii recente indică faptul că medicaţia contraceptivă orală are un net efect protrombotic, prin creşterea efectelor procoagulante, scăderea efectelor anticoagulante şi creşterea activităţii fibrinolitice (modificări ale plasminogenului, activatorului tisular al plasminogenului şi ale complexelor plasmină -antiplasmină).
Nu s-au constatat modificări ale proteinei C, proteinei S, antitrombinei III şi factorului V Leiden. Factorul V Leiden constituie o variantă anormală a factorului V ce devine rezistent la acţiunea proteinei C activate (APC). Este generat de o mutaţie punctiformă a genei de pe cromozomul 1q23 care codifică sinteza factorului V, prin substituţia guaninei (G) cu adenina (A) în poziţia 1691.
Ca urmare a acestei mutaţii, factorul V Leiden este inactivat de 10 ori mai lent decât cel normal şi persistă mai mult timp în circulaţie, ceea ce conduce la o generare crescută de trombină şi, astfel, la hipercoagulabilitate.
Trombofilia caracterizează o serie de stări de hipercoagulabilitate, care predispun la formarea de tromboze intravasculare. Prezenţa unui defect ereditar la nivelul sistemului hemostatic (coagulare - fibrinoliză), alaturi de un factor de risc adiţional (fumat, utilizare de contraceptive orale, ateroscleroză, stază venoasă) predispune la declanşarea procesului trombotic. Circa 5-8% din populaţia generală poate avea o anomalie a coagulării, însă nu toţi dezvoltă complicaţii trombotice.
Nu există încă suficiente dovezi pentru a stabili dacă trombofilia creşte şi riscul de tromboze arteriale, care stau la baza producerii infarctului miocardic, atacului vascular cerebral sau altor infarcte tisulare (mezenteric, renal). Pacientele cu trombofilie pot avea pierderi recurente de sarcină sau complicaţii precum restricţie de creştere intrauterină (RCIU), preeclampsie sau abruptio placentae.
Părerile sunt divergente în ceea ce priveşte testarea pentru trombofilie a fiecărui pacient cu un episod trombotic nejustificat. Actualmente, indicaţiile acceptate de screening sunt tromboembolismul recurent, tromboza cu localizare atipică (spre exemplu, în venele hepatice - sindromul Budd-Chiari) sau istoricul familial. Pierderile recurente de sarcină sunt, de asemenea, din ce în ce mai des, indicaţie de screening pentru trombofilie. Testarea pentru anomalii ale coagulării la pacienţii cu tromboze arteriale se face doar în cazul pacienţilor foarte tineri (în special când evenimentul trombotic a fost precipitat de fumat sau utilizarea de contraceptive orale).
Pacienta a fost consultată ginecologic şi endocrinologic şi s-a indicat întreruperea terapiei anticoncepţionale. Evoluţia clinică a fost favorabilă, pacienta a prezentat stare generală bună, fără episoade de durere toracică, dispnee de efort sau semne de insuficienţă cardiacă dreaptă; INR =2,8.
Având în vedere durata de un an de anticoagulare şi oprirea anticoncepţionalelor, s-a hotărât întreruperea anticoagulării orale şi evaluarea statusului trombofilic. Testele pentru diagnosticarea trombofiliei includ: hemoleucograma, frotiul de sânge periferic, timpul de protrombină, timpul parțial de tromboplastină, timpul de trombină, timpul de reptilază, anticorpii anti-cardiolipinici, anticorpii anti-ß2-glicoproteina I, factorul V Leiden, fibrinogenemia, homocisteinemia, depistarea mutațiilor protrombinei. Nu trebuie efectuate toate aceste teste concomitent, ci recomandarea lor trebuie făcută în funcţie de raționamentul clinic.
La pacienta noastră, evaluarea statusului trombofilic a fost efectuată după o lună de la oprirea anticoagulării, la laboratorul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă şi nu a confirmat un status trombofilic. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1. Evaluarea statusului trombofilic
Concluzii
1. Medicaţia contraceptivă orală are un net efect protrombotic prin creşterea efectelor procoagulante, scăderea efectelor anticoagulante şi creşterea activităţii fibrinolitice.
2. Contraceptivele orale cresc riscul de tromboză venoasă şi embolie pulmonară, în special dacă se asociază cu factori de risc cum ar fi fumatul, hipertensiunea arterială, obezitatea, antecedentele familiale de afecţiuni tromboembolice sau prezenţa unui status trombofilic familial.
3. Actualmente, indicaţiile acceptate de screening pentru trombofilie sunt tromboembolismul recurent, tromboza cu localizare atipică sau istoricul familial.
4. S-a considerat că factorul de risc dominant pentru TEP, în cazul prezentat, a fost reprezentat de administrarea anticoncepţionalelor, fiind exclus ulterior un status trombofilic familial.
Bibliografie
1. Stubblefield PG. Cardiovascular effects of oral contraceptives: a rsview IntJ Fertil 1989;34: Suppl:40-9
2. Kluft C, Lansink M. Effect of oral contraceptives on haemostasis variables. Thromb Haemost 1997;78;315-26
3. Realini Jp, Encarnacion CE, Rees CR. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a case control study designed to minimize detection bias. J Am Board Fam. Pract 1997;10:315-21
4. Vasilakis C. Jick H. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestagens alone. Lancet 1999 354: 1610-1
5. Poulter Nr. Risk of fatal pulmonary embolism with oral contraceptives. Lancet 2000;355:2088