Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.2 din luna 2012
Autor Leonida Gherasim
Titlu articolDIGOXINA, AGENT TERAPEUTIC CU PROBLEME?
Cuvinte cheieglicozizi digitalici, digoxină, insuficienţă cardică (IC) cronică.
Articol
Leonida Gherasim
Clinica Cardiologie, Spitalul Universitar de Urgență Bucureşti
Glicozizii digitalici şi practic digoxina, agentul terapeutic cel mai folosit din acest grup, au avut şi au încă, un drum sinuos, cu susţinători şi contestatari. În fapt, nici un medicament major cardiovascular nu a fost contestat în ultimii 20 de ani ca digoxina, deşi continuă să fie folosită în practică de aproape 300 de ani. Digoxina a ocupat un rol major în tratamentul insuficienţei cardiace (IC) atâta timp cât conceptele “cardiorenal” şi “cardiocirculator” au dominat fiziopatologia IC şi tulburarea contractilităţii şi limitarea funcţiei de pompă a inimii au fost considerate elementele patogenice majore în producerea şi progresia IC. Conceptul mai nou “neurohormonal” a condus la terapii mai eficace (ACE-I, ARB, beta-blocante) şi a împins digoxina într-un con de umbră. În practică, însă, digoxina este unică, în sensul că este singura medicaţie cu efect inotrop şi care poate fi folosită cronic în tratamentul IC, condiţie patologică prin excelenţă cronică şi cu evoluţie progresivă. Rolul său în terapeutică este reevaluat (pozitiv) în ultimii ani, în special în SUA, acolo unde criticile au fost mai intense(1,2).
Câteva elemente de principiu au contribuit la divizarea cardiologilor între “prodigitală şi “non sau antidigitală”. În primul rând, conceptul, considerat infailibil, al rezultatelor studiilor clinice controlate pentru dovedirea eficienţei sau siguranţei unui medicament sau dispozitiv medical. În cazul digoxinei, puţinele studii efectuate au fost limitate, incomplete şi chiar criticabile. A doua problemă care a generat controversa, au constituit-o rezultatele folosirii digoxinei, nediferenţiat, în tratamentul IC cu disfuncţie sistolică şi în IC cu fracţia de ejecţie normală (FEN). În ambele situaţii, digoxina se foloseşte pentru obiective în mare parte diferite şi cu rezultate diferite.
În ultimii 5-7 ani, IC acută s-a conturat ca un sindrom clinic, fiziopatologic şi terapeutic diferit de IC cronică. Pentru ambele situaţii, digoxina a reprezentat mult timp un agent terapeutic de referinţă. În practica clinică, folosirea digoxinei în IC acută după IMA s-a asociat, însă, cu o creştere a mortalităţii pe termen scurt şi mediu, explicabil prin prognosticul sever al bolii şi prin efectele digoxinei în condiţii de ischemie (creşterea nevoilor energetice sistolice, încărcarea diastolică miocitară cu calciu)(3,4). Analiza globală a rezultatelor terapiei digitalice în IC acută şi în IC cronică a condus, evident, la rezultate disparate.
În prezent, nu există, practic, nici un agent cu efect inotrop pozitiv, cu administrare iv şi orală şi de lungă durată -în afară digoxinei- care să fie folosit pentru ameliorarea simptomelor şi creşterea calităţii vieţii, la pacienţii cu IC clasele funcţionle III şi IV şi care nu răspund la tratamentul convenţional actual al IC (ACE-I sau ARB, betablocante, diuretice)
Dovezile pentru digoxină sunt suficiente?
Dovezile din studiile clinice publicate până în prezent sunt modeste, dar nu sunt interpretate ca negative. Trei studii clinice sunt evocate întotdeauna, când se rediscută controversa digoxinei în tratamentul IC. Studiile PROVED (The Prospective Randomized Study of Ventricular Failure and Efficacy of Digoxin) şi RADIANCE (Randomized Assessement of Digoxin on Inhibitors of Angiotensin Converting Enzyme) au examinat efectele eliminării tratamentului cu digoxină la pacienţii cu IC clasele funcţionale NYHA II şi III şi disfuncţie sistolică (FE≤0,35%)(5,6). După îndepărtarea digoxinei, la 40% dintre pacienţi s-a constatat agravarea IC (creşterea dozelor de diuretic, scăderea capacităţii de efort, scăderea FE, spitalizări repetate), comparativ cu pacienţii care au continuat digoxina. Cele două studii nu au avut puterea statistică pentru a dovedi efectul benefic al digoxinei asupra supravieţuirii(7).
DIG (The Digitalis Investigators Group) a fost studiul cel mai complet şi ultimul publicat (1997); s-a urmărit efectul tratamentului cu digoxină asupra mortalităţii şi morbidităţii în IC. Studiul a inclus 6.800 pacienţi cu IC clasele II-IV, FE ≤45%, urmăriţi un timp mediu de 37 de luni, primind tratament cu diuretic şi ACE-I, plus sau minus digoxină(8). Majoritatea pacienţilor aveau IC, ritm sinusal şi disfuncţie ventriculară sistolică. Nu s-au găsit diferenţe semnificative privind supravieţuirea la grupul care a primit digoxină versus control, dar a fost remarcată reducerea mortalităţii din cauza agravării IC sau a riscului de spitalizare prin IC. Reducerile de risc relativ consemnate în DIG au fost mai mari pentru pacienţii cu stadii mai avansate de IC şi la cei cu FE <25%.
Pe baza datelor din studiile clinice principale, anterior semnalate, şi a experienţei îndelungate a folosirii preparatelor digitalice, FDA a aprobat, în anul 1997, folosirea digitalei în tratamentul IC. Ulterior, Ghidul European şi cel American de IC au înscris folosirea digoxinei, în situaţii relativ bine definite, pe baza opiniei experţilor(9,10).
Folosirea digoxinei în viaţa reală şi în studii clinice pare, însă, mult mai mare decât o anticipează şi o recomandă ghidurile. Câteva date din studii clinice mari sau studii chortă de urmărire par demonstrative.
În studiul amplu CHARM (Alternativ şi Added) (tabelul 1, analiza tipului de medicație folosită la pacienţii cu FE ≤40% arată că un procent mare, de 52% şi 53,4% dintre pacienţi au primit digoxină, asemănător cu cei care au primit medicaţie betablocantă. De semnalat că numai un sfert (26,2%) aveau şi FA(11). Datele sugerează că un sfert dintre pacienţii cu disfuncţie ventriculară sistolică şi RS primeau digoxină.
Tabelul 1. Terapia medicală la pacienţii din CHARM (Alternativ şi Added - FE 54%)
Tabelul 2. Caracteristicile pacienţilor în studii clinice cu beta-blocante (Cleland JGF Med.Clin.N.Am, 2003,87, 339-371)
Studiile cu beta-blocante în IC (tabelul 2) cuprind, de asemenea, date semnificative (US Carvedilol Trial, CIBIS II, MERIT-HF, BEST, COPERNICUS). Majoritatea pacienţilor au fost în clasa III NYHA, FE a fost între 20-23%, FA a avut incidenţă mică (între 12% şi 20%), dar digoxina a fost administrată la aproximativ 2/3 dintre pacienţii din studii, proporție mult mai mare decât proporţia pacienţilor cu IC şi FA(12).
Date interesante oferă şi structura medicaţiei dintru-un studiu de cohortă prospectiv cu tema “Farmacoterapia IC conform ghidurilor” (tabelul 3)(13). Glicozizi digitalici au fost administrati la 43, 2% din pacienţii cu IC şi FE scăzută (FA 36,1%). Studiul este interesant pentru câteva observaţii:
1. Diureticele şi ACE-I ocupă primul loc în tratamentul IC;
2. Tratamentul digitalic a fost prescris la aproximativ 40% dintre pacienţii cu IC şi FE scăzută, inclusiv la o proporţie asemănătoare cu disfuncţie renală.
În studiul “Italian survey on acute heart failure” este analizat tratamentul farmacologic la externarea din spital (tabelul 4)(14). În mod normal, diureticele şi ACE-I/ARB ocupă primul loc al recomandărilor, dar digitala a fost prescrisă la un procent similar (41,2% vs 45,1%) cu betablocantele. Mai mult, după un edem pulmonar acut, digitala a avut recomandare la 38% dintre pacienţii externați din spital.
Date asemănătoare privind folosirea digoxinei în sindromul de IC acută se găsesc şi în studiul amplu EuroHeart Failure Survey II(15). În tabelul 5, sunt consemnate principalele medicamente folosite la toţi pacienţii cu IC acută şi la cei cu IC decompensată acut, comparativ la internare și la externare. Pentru toate tipurile principale de medicamente folosite, recomandările la externare au fost mai largi, inclusiv pentru digoxină. La mai mult de o treime dintre pacienţii din studiu, li s-a recomandat digoxină, proporţie apropiată întâlnită şi în alte studii clinice.
Tabelul 3. Farmacoterapia IC conform ghidurilor. Studiu cohorta prospectiv (Störk S et al Eur.J.Heart Fail. 2008, 10, 1236-45)
Tabelul 4. Tratamentul farmacologic la externarea din spital (Italian Survey on AHF, n=1460)
În sfârşit, şi în studiul amplu ADHERE este analizată medicaţia (non iv) înainte de spitalizare şi la externare, tot în cazul insuficienţei cardiace acute, comparându-se şi recomandările de tratament între IC cu FEN (normală) şi IC cu FES (scăzută) (tabelul 6)(16). Din nou, ca şi în alte studii, recomandările la externare pentru digoxină, ca și pentru celelalte tipuri de medicaţie, sunt mai largi, atât pentru IC cu FEN, cât şi pentru IC cu FES. Pentru ultima situaţie, un procent mare de pacienţi (44,1%) au avut recomandare pentru digoxină la externare, deşi FA a fost prezentă la mai puţin de 20% dintre pacienţi.
Tabelul 5. Principala medicație la internare și la externare (Euro Heart Failure Survey - EHFS II)
AVK= antivitamina K; ICDA=IC decompensată acut
Tabelul 6. Medicația (non iv) înainte de spitalizare (Studiul ADHERE – Am. Heart J. 2007, 153: 1021-28)
Tabelul 7. Medicație intravenoasă și pe cale orală, în timpul spitalizării (studiul ADHERE)
Tot pentru studiul ADHERE, sunt interesante tipurile de medicaţie administrată în timpul spitalizării (tabelul 7): frecvenţa mare a administrării intravenoase a diureticelor (aproximativ 90%), proporţia mare de pacienţi tratați cu betablocante, atât în IC cu disfuncţie sistolică sau cu FEN, în IC cu FA sau RS şi în IC acută sau cronică. Proporţia de pacienți cu recomandarea de digoxină pentru IC este, per global, de minim 35%. Dacă la acestea se adaugă recomandările limitate, pentru digoxină în FA fără insuficienţă cardiacă, atunci proporţia devine mai mare. Digoxina nu reprezintă astfel un medicament “pe cale de uitare”, chiar într-o perioadă de revoluţie tehnologică în cardiologie.
Indicaţiile digoxinei în IC şi alternative de tratament
Digoxina se foloseşte în practica clinică în tratamentul IC şi/sau FA, respectându-se în bună parte recomandările din ghidurile Societăţii Europene de Cardiologie(9,17). Folosirea sa are la bază:
1. mecanismele de acţiune, clasic cunoscute;
2. rezultatele limitate ale studiilor clinice;
3. opinia experţilor.
Dintre cele 3 mecanisme principale de acţiune ale digoxinei -efectul inotrop pozitiv, efectele electrofiziologice şi modularea funcţiei autonome- efectul inotrop pozitiv este contestat de unii cercetatori şi clinicieni. Efectul inotrop a fost dovedit în experiment, este dependent de doză şi este similar pe musculatura ventriculară şi atrială(1,7). El rezultă din inhibarea pompei de Na/K ATP-ază şi, probabil, din activarea receptorilor ryanodini. În clinică, efectul inotrop ese mai evident pe cordul dilatat. Per global, pacienţii care primesc digoxină şi au manifestări de IC, semnalează ameliorarea simptomatică (dispnee, fatigabilitate, capacitate de efort), iar la explorarea ecocardiografică, creşterea FE şi scăderea volumului telesistolic(7). Efectele digoxinei asupra manifestărilor de IC nu pot fi separate de efectele celorlalte componente nonfarmacologice şi farmacologice ale terapiei. De asemenea, efectul inotrop pozitiv al digoxinei nu poate fi separat de efectele sale electrofizologice (pe celulele sistemului de conducere şi pe sistemul nervos autonom), de efectele pe funcţia autonomă (reducerea tonusului simpatic, resetarea sensibilităţii baroreceptorilor) şi de efectele neurohormonale (scăderea nivelelor epinefrinei, reninei, arginin vasopresinei) (7,18). Gheorghiade şi colab.(1,19) au semnalat o disociaţie între efectele neurohormonale şi cele inotrope (hemodinamice) ale digoxinei, foarte probabil prin restaurarea funcţiei baroreflexe la doze mici ale digoxinei; s-ar produce astfel efecte benefice în IC, chiar în absenţa unui efect inotrop pozitiv, în special pentru dozele mici de digoxină.
Spectrul indicaţiilor clinice, aşa cum este prevăzut în ghidurile europene şi americane s-a îngustat progresiv în ultimele decenii şi este limitat, în general, la tratamentul IC simptomatice (cu FA) şi la controlul frecvenţei ventriculare în FA sau flutterul atrial. Alte indicaţii sunt generatoare de controverse pentru unii cardiologi.
1. Indicaţia de tratament cu digoxină al IC cu disfuncţie sistolică, simptomatică şi FA este necontroversat (clasa I, nivel de evidenţă C)(9). Digoxina controlează frecvenţa ventriculară în cazul FA cu ritm rapid şi are, suplimentar, efecte inotrop pozitive şi de reducere a activării neurohormonale. Recomandarea (expresă) este de a se administra digoxină după obţinerea efectelor benefice prin diuretice, ACE-I (ARB), betablocante şi în cazul în care pacienţii au rămas simptomatici(10). Digoxina se poate administra şi concomitent cu agenţii terapeutici citaţi, în IC severe sau când frecvenţa ventriculară de repaus nu este controlată adecvat (60-80 pe minut) sau când se apreciază că FA este un factor major în producerea sau persistenţa manifestărilor de IC. Asocierea digoxinei în tratamentul IC se poate face, în raport cu particularităţile cazului dat, cu unul sau mai mulţi agenţi farmacologici folosiţi convenţional în IC.
2. Alte indicații ale digoxinei în IC sunt la limită sau controversate, ca eficienţă şi siguranţă, faţă de alte modalitaţi terapeutice.
a) Insuficienţa cardiacă cu disfuncţie sistolică (FE≤40%) şi ritm sinusal (RS) este pentru digoxină o indicaţie controversată pentru mulţi clinicieni; în Ghidul ESC este menţionată clasa de recomandare II nivel B(9). Este pus sub semnul întrebării efectul inotrop pozitiv şi controlul RS al digoxinei. Ca şi cazul precedent, al IC cu disfuncţie sistolică şi FA, digoxina este în acestă situaţie un agent terapeutic complementar, peste medicaţia prescrisă “convenţional” şi în cazul controlului insuficient al manifestărilor de IC(10.18).
Argumente în sprijinul folosirii şi eficienţei digoxinei provin din rezultatele studiului DIG, unde majoritatea pacienţilor erau în RS. De asemenea, şi în alte studii de IC, anterior citate, o proporţie importantă din pacienții cu IC trataţi şi cu digoxină nu erau în FA (tabelele 1-7). Eficienţa digoxinei în cazul IC cu RS şi disfuncţie sistolică este rezultatul acţiunilor complexe ale digoxinei (dincolo de efectul inotrop), în condiţiile în care rezerva contractilă a miocardului este acceptabilă (sau nu este complet anulată)(7).
Pacientii cu IC şi disfuncţie sistolică (cu RA sau RS) pot avea însă alte alternative terapeutice, dincolo de tratamentul cu digoxină?
Agenții farmacologici relativ noi cu acţiune inotropă, ca de exemplu agoniştii adrenergici (dobutamina, dopamina, inhibitori ai fosfodiesterazei FDE-milrinona), agenţi inodilatatori (levosimendan) sunt folosiţi în tratamentul IC acute în administrare piv, pentru stabilizare hemodinamică şi pentru durata limitată de timp(20). Ei cresc inotropismul şi consumul miocardic de oxigen şi, în administrare prelungită, peste câteva zile, au efecte adverse severe, deletere. Dintre agoniştii adrenergici, numai dobutamina poate fi folosită pentru o perioadă mai prelungită (piv intermitentă), la pacienţii cu IC decompensată acut şi care, eventual, aşteaptă terapie chirurgicală sau transplant cardiac. Administrarea dobutaminei conduce rapid la dezvoltarea toleranței, relativ frecvent la aritmii şi ischemie miocardică şi, uneori, la apariţia miocarditei prin hipersensibilizare.
Noi agenţi inotropi sunt în faza de cercetare şi ar reprezenta o speranţă, dacă se pot administra p.o. şi pentru o perioadă prelungită în IC cu disfuncţie sistolică.
Activatorii miozinei cardiace stimulează ATP-aza, crescând astfel generarea forţei. Într-un studiu pe animale, activatorii miozinei au demonstrat creşterea fracţiei de scurtare a miocitelor, îmbunătăţirea funcţiei cardiace şi ameliorarea hemodinamicii, fără creşterea concentraţiei calciului intracelular. Teoretic, acest tip de agenţi ar scădea consumul miocardic de oxigen şi ar împiedica dezvoltarea aritmiilor(21).
Istaroxime, un nou agent inotrop promiţător, acţionează prin inhibarea Na/K-ATP-ază şi creşterea SERCA. Activitatea crescută SERCA conduce la acumularea de calciu în miocite în cursul sistoliei şi extruzia rapidă a acestuia în diastolă; ar rezulta astfel ameliorarea funcției inotrope şi lusitrope. Într-un studiu de fază II (HORIZON-HF) au fost semnalate rezultate clinice și ecocardiografice promiţătoare în IC cu disfuncţie sistolică. Istaroxime a ameliorat contractilitatea miocardică şi relaxarea diastolică, fără creşterea consumului miocardic de oxigen şi fără efecte ischemice şi proaritmice(22).
Terapia de resincronizare (CRT) este una din cele mai importante opţiuni nefarmacologice de tratament în IC; ea îşi propune să reducă sau să elimine cele 3 tipuri de disincronism electromecanic din IC, atrioventricular, intraventricular şi interventricular şi să amelioreze eficienţa pompei cardiace. Beneficiile terapiei de resincronizare se corelează cu selecţia corectă a cazurilor: IC clasele III şi IV, FE ≤35%: disincronism -QRS >120 msec, parametri specifici ecocardiografici, optimizarea terapiei farmacologice. CRT şi-a demonstrat beneficiile prin reducerea simptomelor (a clasei funcţionale NYHA), creşterea capacității de efort, remodelarea ventriculară, reducerea numărului de spitalizări pentru IC şi reducerea mortalităţii(23). Beneficiile CRT au fost demonstrate şi la pacienţii cu FA eligibili de a primi “device-ul”, dar şi la pacienţii care dezvoltă FA după resincronizare(24). Controlul ritmului sau al frecvenţei, inclusiv cu digoxină, este necesar pentru a nu pierde beneficiile CRT.
Chirurgia cardiacă cu by pass aortocoronar (CABG), la pacienţii cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară sistolică reprezintă o altă opţiune de tratament în IC. Rezultatele din studiul STICH (Surgical Treatment for ischemic Heart Failure) au răspuns la această problemă(25). Studiul a cuprins, în urmărire, 1.212 pacienţi cu FE≤35% şi boală coronariană posibil rezolvabilă prin CABG. Pacienţii au fost randomizaţi fie la terapie medicală sigură, fie la CABG plus terapie medicală. La analiza finală, nu a existat nici o diferenţă între terapia medicală şi terapia medicală plus CABG, în ceea ce priveşte obiectivul primar de deces de orice cauză. Pacienţii din grupul cu CABG au avut o rată de deces cardiovascular mai mică.
Tratamentul de sincronizare şi cel intervenţional sau chirurgical în IC sunt mijloace de tratament relativ eficiente, dar sunt limitate, obiectiv, la un număr relativ mic din pacienţii cu IC şi disfuncţie sistolică în RS sau FA. Terapia medicală, care include şi digoxina, reprezintă terapia din «lumea reală” şi la care se obţine reducerea simptomelor, îmbunătăţirea calităţii vieţii şi reducerea progresiei lanţului patogenic al sindromului de IC(7).
b) În IC cu FEN, digoxina are indicaţii limitate, dar este folositoare în special pentru cazul prezenţei FA(9,10,21). De obicei, apariţia FA sau/şi creşterea necontrolată a TA sunt factori importanţi ai decompensării cardiace acute. În studiul ADHERE, FA s-a găsit la 21% dintre pacienţii cu IC, FEN şi decompensare acută(16).
Controlul FA în IC cu FEN se realizează mai uşor cu beta-blocante sau blocante de calciu non dihidropirine (NDHP), dacă pacienţii nu au limitări pentru aceste tipuri de medicaţie. În cazul în care controlul FA nu se obţine cu doze convenţionale de betablocante sau blocante de calciu NDHP, atunci următoarea schemă terapeutică recomandă digoxina sau asocierea digoxinei cu betablocante.
IC cu FEN şi RS necesită o altă abordare. Câteva date dintr-un substudiu DIG sunt revelatoare. Într-o post analiză (988 pacienţi cu IC şi FEN-FE >45%), digoxina nu a avut nici un efect semnificativ pe obiectivul primar compozit de mortalitate prin IC şi spitalizare pentru IC. În mod similar, digoxina nu a produs nici un beneficiu pe mortalitatea cardiovasculară şi spitalizarea pentru IC. Administrarea digoxinei s-a asociat cu o creştere a spitalizărilor prin cauze cardiovasculare(26). În final, această analiză sugerează să nu se recomande tratamentul cu digoxină în IC cu FEN, cu excepţia situaţiei asociate cu FA.
Unele acţiuni neurohormonale ale digoxinei sugereză că aceasta, prin sensibilizarea baroreceptorilor (resetarea acestora) şi reducerea stimulării simpatice, ar putea contribui la compensarea hemodinamică la pacienţii cu IC sau FEN. În fapt, alţi agenţi farmacologici sunt în primul plan al tratamentului IC cu FEN: betablocante, diuretice, ACE-I (ARB) sau medicamente noi implicate în reducerea hipertrofiei şi disfuncţiei diastolice (de exemplu, Aliskiren, eplerenona, sindenafil, ranolizina, ivabradina) (20,21). În practica clinică, însă, nu există nici o terapie specifică pentru tratamentul IC cu FEN. Digoxina poate fi un agent terapeutic util, cu indicaţii foarte limitate cu IC sau FEN.
c) Digoxina este folosită, de mult timp şi în prezent, pentru controlul frecvenței ventriculare în FA, la pacienţii cu sau fără IC, cu FE scăzută sau normală. Efectele sale în tahiaritmiile atriale sunt atribuite acţiunii directe sau indirecte (vagale pe celulele sistemului de conducere şi pe sistemul nervos autonom). Indicaţiile digoxinei în tratamentul FA au fost bine precizate în Ghidul ESC 2010 pentru diagnosticul şi tratamentul FA şi recomandările au la bază, pentru multe cazuri, opinia experţilor(17). Recomandările sunt mai restrictive decât în urmă cu 20 de ani.
În primul rând, sunt de subliniat recomandările cu conţinut negativ:
1. Digoxina nu trebuie folosită pentru conversia la RS în FA recentă (clasa III, nivel de evidență A);
2. Digoxina nu ar trebui folosită ca singur agent pentru controlul frecvenţei ventriculare, la pacienţii cu FA paroxistică (clasa II, nivel de evidență B).
În alte situaţii, recomandările pentru folosirea digoxinei în FA au, în ghid, o nuanţă de prudenţă:
1. Digoxina, ca şi alţi agenţi care controlează frecvenţa (beta-blocante, blocante de calciu, NDHP) sau o combinaţie a acestora, este recomandată pentru controlul frecvenţei ventriculare în FA paroxistică, persistentă sau permanentă (clasa I nivel de evidență B);
2. Digoxina este indicată la pacienţii cu IC şi disfuncţie ventriculară şi la pacienţii sedentari (indicație clasa II nivel de evidenţă C). Această ultimă situaţie este cea mai frecventă în practică şi administrarea digoxinei controlează mai bine frecvenţa şi disfuncţia ventriculară, chiar la efort, dacă dozele sunt corect adaptate. Adăugarea de beta-blocante sau blocante de calciu depinde de tipul fiziopatologic al IC (FE) şi de severitatea disfuncţiei sistolice(18).
Dintre toate recomandările privind folosirea digoxinei, cele referitoare la controlul FA, sunt cele mai clare şi sunt cele mai uşor de aplicat în practică.
Limitele şi “eşecurile”digoxinei
Limitele şi eventualele “eşecuri” ale digoxinei în tratamentul IC şi/sau FA au explicaţii suplimentare, dincolo de efectele farmacologice ale digoxinei. Prezentarea acestora, chiar sumară, poate corecta unele din obişnuinţele sau erorile din practica clinică.
1. Digoxina se asociază unuia sau mai multor agenţi farmacologici care, pentru a realiza efectul optim, trebuie administraţi la doze “ţintă” (ACE-I, ARB, betablocante). Tratamentul neoptimizat asociat poate limita efectele clinice şi hemodinamice ale digoxinei. În acest sens, sunt de semnalat dozele prea mici de diuretice folosite în cazul congestiei severe din IC şi dozele insuficiente de ACE-I sau/şi de beta-blocante, sub dozele menţionate în studiile clinice cu rezultate pozitive(7).
2. Folosirea digoxinei în IC severe, prin disfuncţie sistolică poate realiza beneficii clinice nesemnificative sau induce, la doze considerate potrivite, efecte adverse, în special aritmii severe. “Eşecul” digoxinei rezultă din complexitatea mecanismelor patogenice prezente în IC severă sau “end stage” şi din rezerva contractilă miocardică extrem de limitată.
3. Dozele de digoxină folosite în IC cronică se administrează adesea intermitent, cu pauze de 1-2 zile pe săptămână, în loc de administrare zilnică. Doza individualizată ar trebui administrată zilnic, pentru a evita oscilaţii nedorite ale nivelului digoxinemiei, în minus sau plus. Teama de supradozaj la doze zilnice este nejustificată, dacă sunt corect evaluate condiţiile care influenţează negativ digitalizarea cronică. Amiodarona, spironolactona, propafenona, flecainida sunt exemple de agenţi farmacologici care cresc nivelele digoxinemiei.
În analiza retrospectivă a studiului DIG, nivelele digoxinemiei între 1,2-2,0 ng/ml s-au asociat cu creşterea mortalităţii (HR 1,33: p=0,049); nivelele între 0,5-0,9 ng/ml au fost considerate sigure, atât pentru bărbaţi, cât şi pentru femei(2). Conform acestor date, eficacitatea şi siguranţa digoxinei pot fi optimizate, folosind doze care asigură un nivel seric de 0,5-1ng/ml, situaţie care este rar aplicată în practică.
4. IC cu FEN nu are indicaţii de tratament digitalic decât dacă are asociată FA incomplet controlată prin beta-blocante sau pacientul are limite pentru folosirea acestora. Neluarea în considerație a tipului de IC cu FE normală sau FE scăzută conduce, în practică, la rezultate incomplete sau negative la pacienţii digitalizaţi cronic.
5. În IC acută, sub diferitele sale forme, digoxina în administrare iv are un rol terapeutic limitat, cu excepţia situaţiei în care FA cu ritm rapid este considerată cauza directă a decompensării cardiace acute. În raport cu nivelul TA şi cauza IC acute, aminele simpatomimetice, nitroglicerina piv, diureticele, eventual tratamentul intervenţional PCI, sunt opţiunile terapeutice curente. Folosirea digoxinei în condiţiile unor leziuni miocardice extinse, a stimulării simpatice excesive şi eventual hipoxemiei, se poate asocia cu aritmii şi eşec terapeutic; acestea trebuie atribuite condiţiei patologice de bază care a produs IC şi folosirii inadecvate a digoxinei. Cu toate aceste limitări, digoxina în administrare iv şi po este folosită şi în practică, în tratamentul IC acute, aşa cum o arată studiile anterior citate. După controlul episodului de IC acută, digoxina poate fi folosită, în raport cu recomandările ESC, pentru IC cronică.
6. Folosirea digoxinei fără o recomandare expresă (clară) în cazul ischemiei miocardice active, necrozei miocardice, miocarditei acute se poate asocia cu absenţa efectului inotrop sau cu aritmii ameninţătoare, chiar la doze considerate terapeutice. În IMA cu disfuncţie ventriculară, digoxina nu ameliorează semnificativ simptomele şi frecvenţa cardiacă (RS) şi, conform unor studii, creşte mortalitatea, frecvența aritmiilor, extensia şi expansiunea infarctului(4). Ca şi în cazul IC acute, digoxina nu reprezintă o medicaţie cu efecte benefice hemodinamice şi pe evoluţia imediată a pacienţilor. Ghidul ESC nu recomandă folosirea digoxinei în IMA(9).
7. Limitele şi “eşecul” digoxinei pot fi datorate corecţiei incomplete a dezechilibrelor biologice, relativ frecvente la pacienţii cu IC cronică sau acutizată: hipoxemie, diselectrolitemii, acidoză. Corecţia acestora este obligatorie şi poate deveni problema de prim plan în tratamentul IC, ca de exemplu, hipokaliemii, hiperkaliemii, hiponatremii.
În sinteză, eficienţa sau lipsa de eficienţă a digoxinei sau toxicitatea sa, în tratamentul IC şi/sau FA, depind de elemente multiple cardiace, neurohormonale, biologice. Acestea pot favoriza efectele pozitive multiple ale digoxinei sau pot conduce la efecte limitate sau negative.
Ca orice medicament activ, digoxina are şi limite, pe lângă efecte benefice.
Bibliografie
1.Gheorghiade M, Adams KFJ, Colucci WS. Digoxin in the management of cardiac vascular disorders. Circulation 2004, 109, 2959
2.Ahmed H, Rich MW, Love TE et al. - Digoxin and reduction in mortality and hospitalization for heart failure: a comprehensive pozitive analysis of the DIG. Eur Heart J 2006, 27, 128-186
3. Tang WWH – Pharmacologic therapy for acute heart failure.Cardiol Clin 2007, 25: 539-551
4. Fleherty JD, Bax JJ, De Luca L et al – for Acute Heart Failure Syndromes International Working Group. Acute Heart Failure Syndromes in parients with coronary artery disease. J.Am.Coll Cardiol 2009, 53:254-63
5. Uretsky BF, Young JB, Shahidis J et al. – Randomized study asessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure. Results of PROVED trial. J Am Coll Cardiol 1993, 22: 955-62
6. Packer M. Gheorghiade M, Young JB et al – Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin – converting – enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993, 329: 1-7
7. Dec GW – Digoxin remains useful in the management of chronic heart failure. Med Clin N Am 2003, 87:317-337
8. The Digitalis Investigation Group – The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure, N Engl J Med 1997, 336: 525-33
9. Dickstein K, Cohen-Salol A, Filippatos G et al – ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008; the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology, Eur Heart J 2008, 29: 2388-442
10. Jessup M, Abraham WT, Casey DE et al. – 2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Circulation 2009, 119: 1977-2016
12.Cleland JGF – Betablockers for heart failure: why, which, when and where. Med Clin N Am 2003, 87: 339- 371
13. Störk S, Hense HW, Zentgraf C et al – Pharmacotherapy according to treatment guidelines is associated with lower mortality in a community based sample of patients with chronic heart failure. A prospectiv cohort study.Eur J Heart Failure 2008, 10:1236-1245
14. Tavazzi L, Maggioni AP, Lucci D – Management of chronic heart failure therapy in the setting of Acute Heart Failure. In “Acute Heart Failure” Ed Mebazaa A, Springer, 2008
15. Nieminen MS, Brutsaert K, Dickstein K et al – EuroHeart Failure Survey II: a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population, Eur Heart J 2006, 27: 2725-36
16. Fonarow GC, Heywood T, Heidenreich PA et al – Temporal trands in clinical characteristics, treatment and outcomes for heart failure hospitalization, 2000 to 2004: findings from the acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J 2007, 153: 1021-28
17. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010, 31:2369-2429
18. Gherasim L – Tratamentul insuficienţei cardiace cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă. In “Cardiomiopatii. Miocardite. Insuficienţa cardiacă” sub red. L.Gherasim. Editura Medicală 2010, p 233-300.
19. Gheorghiade M, Ferguson D – Digoxin. A neurohormonal modulator in heart failure? Circulation 1991, 84: 2181- 6
20. Ramasubbu K, Deswal A – Emerging strategies in the treatment of heart failure. In “Heart Failure” A companion to Braunwald’s Heart Failure, Ed Mann, Second Edition, Elsevier 2011
21. Mann DL – Management of heart failure in patients with reduced ejection fraction. In “Braunwald Heart Disease – A Textbook of Cardiovasculare Medicine” Eigleth Disease. Ed by Libby Pet al. Saunders 2008, p.611-640
22. Dec GW – Istarocime in heart failure now hope or more hype. J Am Coll Cardiol. 2008, 51: 2286-8
23. McAlister FA, Ezekovitz J, Hooton N et al – Cardiac resynchronization therapy for patients with left ventricular systolic dysfunction: a systemic review. JAMA 2007, 297: 2502-14
24. Albouaini K, Alkarmi A, Wright DJ- Cardiac resynchronization therapy: what a hospital practictioner need to know ? Postgrad Med 2010, 86: 12-7
25. Velazquez EJ, Lee KL, Deja MA et al , for the STICH Investigators – coronary artery by pass Surgery in Patients with Left Ventricular Dysfunction. N Engl J Med 2011, 364: 1607-16
26. Ahmed A, Rich M W, Fleg JL et al – Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the Ancillary Digitalis Investigation Group, Circulation 2006, 114: 397-403
Nr.2 din luna 2012
Leonida Gherasim
Clinica Cardiologie, Spitalul Universitar de Urgență Bucureşti
Glicozizii digitalici şi practic digoxina, agentul terapeutic cel mai folosit din acest grup, au avut şi au încă, un drum sinuos, cu susţinători şi contestatari. În fapt, nici un medicament major cardiovascular nu a fost contestat în ultimii 20 de ani ca digoxina, deşi continuă să fie folosită în practică de aproape 300 de ani. Digoxina a ocupat un rol major în tratamentul insuficienţei cardiace (IC) atâta timp cât conceptele “cardiorenal” şi “cardiocirculator” au dominat fiziopatologia IC şi tulburarea contractilităţii şi limitarea funcţiei de pompă a inimii au fost considerate elementele patogenice majore în producerea şi progresia IC. Conceptul mai nou “neurohormonal” a condus la terapii mai eficace (ACE-I, ARB, beta-blocante) şi a împins digoxina într-un con de umbră. În practică, însă, digoxina este unică, în sensul că este singura medicaţie cu efect inotrop şi care poate fi folosită cronic în tratamentul IC, condiţie patologică prin excelenţă cronică şi cu evoluţie progresivă. Rolul său în terapeutică este reevaluat (pozitiv) în ultimii ani, în special în SUA, acolo unde criticile au fost mai intense(1,2).
Câteva elemente de principiu au contribuit la divizarea cardiologilor între “prodigitală şi “non sau antidigitală”. În primul rând, conceptul, considerat infailibil, al rezultatelor studiilor clinice controlate pentru dovedirea eficienţei sau siguranţei unui medicament sau dispozitiv medical. În cazul digoxinei, puţinele studii efectuate au fost limitate, incomplete şi chiar criticabile. A doua problemă care a generat controversa, au constituit-o rezultatele folosirii digoxinei, nediferenţiat, în tratamentul IC cu disfuncţie sistolică şi în IC cu fracţia de ejecţie normală (FEN). În ambele situaţii, digoxina se foloseşte pentru obiective în mare parte diferite şi cu rezultate diferite.
În ultimii 5-7 ani, IC acută s-a conturat ca un sindrom clinic, fiziopatologic şi terapeutic diferit de IC cronică. Pentru ambele situaţii, digoxina a reprezentat mult timp un agent terapeutic de referinţă. În practica clinică, folosirea digoxinei în IC acută după IMA s-a asociat, însă, cu o creştere a mortalităţii pe termen scurt şi mediu, explicabil prin prognosticul sever al bolii şi prin efectele digoxinei în condiţii de ischemie (creşterea nevoilor energetice sistolice, încărcarea diastolică miocitară cu calciu)(3,4). Analiza globală a rezultatelor terapiei digitalice în IC acută şi în IC cronică a condus, evident, la rezultate disparate.
În prezent, nu există, practic, nici un agent cu efect inotrop pozitiv, cu administrare iv şi orală şi de lungă durată -în afară digoxinei- care să fie folosit pentru ameliorarea simptomelor şi creşterea calităţii vieţii, la pacienţii cu IC clasele funcţionle III şi IV şi care nu răspund la tratamentul convenţional actual al IC (ACE-I sau ARB, betablocante, diuretice)
Dovezile pentru digoxină sunt suficiente?
Dovezile din studiile clinice publicate până în prezent sunt modeste, dar nu sunt interpretate ca negative. Trei studii clinice sunt evocate întotdeauna, când se rediscută controversa digoxinei în tratamentul IC. Studiile PROVED (The Prospective Randomized Study of Ventricular Failure and Efficacy of Digoxin) şi RADIANCE (Randomized Assessement of Digoxin on Inhibitors of Angiotensin Converting Enzyme) au examinat efectele eliminării tratamentului cu digoxină la pacienţii cu IC clasele funcţionale NYHA II şi III şi disfuncţie sistolică (FE≤0,35%)(5,6). După îndepărtarea digoxinei, la 40% dintre pacienţi s-a constatat agravarea IC (creşterea dozelor de diuretic, scăderea capacităţii de efort, scăderea FE, spitalizări repetate), comparativ cu pacienţii care au continuat digoxina. Cele două studii nu au avut puterea statistică pentru a dovedi efectul benefic al digoxinei asupra supravieţuirii(7).
DIG (The Digitalis Investigators Group) a fost studiul cel mai complet şi ultimul publicat (1997); s-a urmărit efectul tratamentului cu digoxină asupra mortalităţii şi morbidităţii în IC. Studiul a inclus 6.800 pacienţi cu IC clasele II-IV, FE ≤45%, urmăriţi un timp mediu de 37 de luni, primind tratament cu diuretic şi ACE-I, plus sau minus digoxină(8). Majoritatea pacienţilor aveau IC, ritm sinusal şi disfuncţie ventriculară sistolică. Nu s-au găsit diferenţe semnificative privind supravieţuirea la grupul care a primit digoxină versus control, dar a fost remarcată reducerea mortalităţii din cauza agravării IC sau a riscului de spitalizare prin IC. Reducerile de risc relativ consemnate în DIG au fost mai mari pentru pacienţii cu stadii mai avansate de IC şi la cei cu FE <25%.
Pe baza datelor din studiile clinice principale, anterior semnalate, şi a experienţei îndelungate a folosirii preparatelor digitalice, FDA a aprobat, în anul 1997, folosirea digitalei în tratamentul IC. Ulterior, Ghidul European şi cel American de IC au înscris folosirea digoxinei, în situaţii relativ bine definite, pe baza opiniei experţilor(9,10).
Folosirea digoxinei în viaţa reală şi în studii clinice pare, însă, mult mai mare decât o anticipează şi o recomandă ghidurile. Câteva date din studii clinice mari sau studii chortă de urmărire par demonstrative.
În studiul amplu CHARM (Alternativ şi Added) (tabelul 1, analiza tipului de medicație folosită la pacienţii cu FE ≤40% arată că un procent mare, de 52% şi 53,4% dintre pacienţi au primit digoxină, asemănător cu cei care au primit medicaţie betablocantă. De semnalat că numai un sfert (26,2%) aveau şi FA(11). Datele sugerează că un sfert dintre pacienţii cu disfuncţie ventriculară sistolică şi RS primeau digoxină.
Tabelul 1. Terapia medicală la pacienţii din CHARM (Alternativ şi Added - FE 54%)
Tabelul 2. Caracteristicile pacienţilor în studii clinice cu beta-blocante (Cleland JGF Med.Clin.N.Am, 2003,87, 339-371)
Studiile cu beta-blocante în IC (tabelul 2) cuprind, de asemenea, date semnificative (US Carvedilol Trial, CIBIS II, MERIT-HF, BEST, COPERNICUS). Majoritatea pacienţilor au fost în clasa III NYHA, FE a fost între 20-23%, FA a avut incidenţă mică (între 12% şi 20%), dar digoxina a fost administrată la aproximativ 2/3 dintre pacienţii din studii, proporție mult mai mare decât proporţia pacienţilor cu IC şi FA(12).
Date interesante oferă şi structura medicaţiei dintru-un studiu de cohortă prospectiv cu tema “Farmacoterapia IC conform ghidurilor” (tabelul 3)(13). Glicozizi digitalici au fost administrati la 43, 2% din pacienţii cu IC şi FE scăzută (FA 36,1%). Studiul este interesant pentru câteva observaţii:
1. Diureticele şi ACE-I ocupă primul loc în tratamentul IC;
2. Tratamentul digitalic a fost prescris la aproximativ 40% dintre pacienţii cu IC şi FE scăzută, inclusiv la o proporţie asemănătoare cu disfuncţie renală.
În studiul “Italian survey on acute heart failure” este analizat tratamentul farmacologic la externarea din spital (tabelul 4)(14). În mod normal, diureticele şi ACE-I/ARB ocupă primul loc al recomandărilor, dar digitala a fost prescrisă la un procent similar (41,2% vs 45,1%) cu betablocantele. Mai mult, după un edem pulmonar acut, digitala a avut recomandare la 38% dintre pacienţii externați din spital.
Date asemănătoare privind folosirea digoxinei în sindromul de IC acută se găsesc şi în studiul amplu EuroHeart Failure Survey II(15). În tabelul 5, sunt consemnate principalele medicamente folosite la toţi pacienţii cu IC acută şi la cei cu IC decompensată acut, comparativ la internare și la externare. Pentru toate tipurile principale de medicamente folosite, recomandările la externare au fost mai largi, inclusiv pentru digoxină. La mai mult de o treime dintre pacienţii din studiu, li s-a recomandat digoxină, proporţie apropiată întâlnită şi în alte studii clinice.
Tabelul 3. Farmacoterapia IC conform ghidurilor. Studiu cohorta prospectiv (Störk S et al Eur.J.Heart Fail. 2008, 10, 1236-45)
Tabelul 4. Tratamentul farmacologic la externarea din spital (Italian Survey on AHF, n=1460)
În sfârşit, şi în studiul amplu ADHERE este analizată medicaţia (non iv) înainte de spitalizare şi la externare, tot în cazul insuficienţei cardiace acute, comparându-se şi recomandările de tratament între IC cu FEN (normală) şi IC cu FES (scăzută) (tabelul 6)(16). Din nou, ca şi în alte studii, recomandările la externare pentru digoxină, ca și pentru celelalte tipuri de medicaţie, sunt mai largi, atât pentru IC cu FEN, cât şi pentru IC cu FES. Pentru ultima situaţie, un procent mare de pacienţi (44,1%) au avut recomandare pentru digoxină la externare, deşi FA a fost prezentă la mai puţin de 20% dintre pacienţi.
Tabelul 5. Principala medicație la internare și la externare (Euro Heart Failure Survey - EHFS II)
AVK= antivitamina K; ICDA=IC decompensată acut
Tabelul 6. Medicația (non iv) înainte de spitalizare (Studiul ADHERE – Am. Heart J. 2007, 153: 1021-28)
Tabelul 7. Medicație intravenoasă și pe cale orală, în timpul spitalizării (studiul ADHERE)
Tot pentru studiul ADHERE, sunt interesante tipurile de medicaţie administrată în timpul spitalizării (tabelul 7): frecvenţa mare a administrării intravenoase a diureticelor (aproximativ 90%), proporţia mare de pacienţi tratați cu betablocante, atât în IC cu disfuncţie sistolică sau cu FEN, în IC cu FA sau RS şi în IC acută sau cronică. Proporţia de pacienți cu recomandarea de digoxină pentru IC este, per global, de minim 35%. Dacă la acestea se adaugă recomandările limitate, pentru digoxină în FA fără insuficienţă cardiacă, atunci proporţia devine mai mare. Digoxina nu reprezintă astfel un medicament “pe cale de uitare”, chiar într-o perioadă de revoluţie tehnologică în cardiologie.
Indicaţiile digoxinei în IC şi alternative de tratament
Digoxina se foloseşte în practica clinică în tratamentul IC şi/sau FA, respectându-se în bună parte recomandările din ghidurile Societăţii Europene de Cardiologie(9,17). Folosirea sa are la bază:
1. mecanismele de acţiune, clasic cunoscute;
2. rezultatele limitate ale studiilor clinice;
3. opinia experţilor.
Dintre cele 3 mecanisme principale de acţiune ale digoxinei -efectul inotrop pozitiv, efectele electrofiziologice şi modularea funcţiei autonome- efectul inotrop pozitiv este contestat de unii cercetatori şi clinicieni. Efectul inotrop a fost dovedit în experiment, este dependent de doză şi este similar pe musculatura ventriculară şi atrială(1,7). El rezultă din inhibarea pompei de Na/K ATP-ază şi, probabil, din activarea receptorilor ryanodini. În clinică, efectul inotrop ese mai evident pe cordul dilatat. Per global, pacienţii care primesc digoxină şi au manifestări de IC, semnalează ameliorarea simptomatică (dispnee, fatigabilitate, capacitate de efort), iar la explorarea ecocardiografică, creşterea FE şi scăderea volumului telesistolic(7). Efectele digoxinei asupra manifestărilor de IC nu pot fi separate de efectele celorlalte componente nonfarmacologice şi farmacologice ale terapiei. De asemenea, efectul inotrop pozitiv al digoxinei nu poate fi separat de efectele sale electrofizologice (pe celulele sistemului de conducere şi pe sistemul nervos autonom), de efectele pe funcţia autonomă (reducerea tonusului simpatic, resetarea sensibilităţii baroreceptorilor) şi de efectele neurohormonale (scăderea nivelelor epinefrinei, reninei, arginin vasopresinei) (7,18). Gheorghiade şi colab.(1,19) au semnalat o disociaţie între efectele neurohormonale şi cele inotrope (hemodinamice) ale digoxinei, foarte probabil prin restaurarea funcţiei baroreflexe la doze mici ale digoxinei; s-ar produce astfel efecte benefice în IC, chiar în absenţa unui efect inotrop pozitiv, în special pentru dozele mici de digoxină.
Spectrul indicaţiilor clinice, aşa cum este prevăzut în ghidurile europene şi americane s-a îngustat progresiv în ultimele decenii şi este limitat, în general, la tratamentul IC simptomatice (cu FA) şi la controlul frecvenţei ventriculare în FA sau flutterul atrial. Alte indicaţii sunt generatoare de controverse pentru unii cardiologi.
1. Indicaţia de tratament cu digoxină al IC cu disfuncţie sistolică, simptomatică şi FA este necontroversat (clasa I, nivel de evidenţă C)(9). Digoxina controlează frecvenţa ventriculară în cazul FA cu ritm rapid şi are, suplimentar, efecte inotrop pozitive şi de reducere a activării neurohormonale. Recomandarea (expresă) este de a se administra digoxină după obţinerea efectelor benefice prin diuretice, ACE-I (ARB), betablocante şi în cazul în care pacienţii au rămas simptomatici(10). Digoxina se poate administra şi concomitent cu agenţii terapeutici citaţi, în IC severe sau când frecvenţa ventriculară de repaus nu este controlată adecvat (60-80 pe minut) sau când se apreciază că FA este un factor major în producerea sau persistenţa manifestărilor de IC. Asocierea digoxinei în tratamentul IC se poate face, în raport cu particularităţile cazului dat, cu unul sau mai mulţi agenţi farmacologici folosiţi convenţional în IC.
2. Alte indicații ale digoxinei în IC sunt la limită sau controversate, ca eficienţă şi siguranţă, faţă de alte modalitaţi terapeutice.
a) Insuficienţa cardiacă cu disfuncţie sistolică (FE≤40%) şi ritm sinusal (RS) este pentru digoxină o indicaţie controversată pentru mulţi clinicieni; în Ghidul ESC este menţionată clasa de recomandare II nivel B(9). Este pus sub semnul întrebării efectul inotrop pozitiv şi controlul RS al digoxinei. Ca şi cazul precedent, al IC cu disfuncţie sistolică şi FA, digoxina este în acestă situaţie un agent terapeutic complementar, peste medicaţia prescrisă “convenţional” şi în cazul controlului insuficient al manifestărilor de IC(10.18).
Argumente în sprijinul folosirii şi eficienţei digoxinei provin din rezultatele studiului DIG, unde majoritatea pacienţilor erau în RS. De asemenea, şi în alte studii de IC, anterior citate, o proporţie importantă din pacienții cu IC trataţi şi cu digoxină nu erau în FA (tabelele 1-7). Eficienţa digoxinei în cazul IC cu RS şi disfuncţie sistolică este rezultatul acţiunilor complexe ale digoxinei (dincolo de efectul inotrop), în condiţiile în care rezerva contractilă a miocardului este acceptabilă (sau nu este complet anulată)(7).
Pacientii cu IC şi disfuncţie sistolică (cu RA sau RS) pot avea însă alte alternative terapeutice, dincolo de tratamentul cu digoxină?
Agenții farmacologici relativ noi cu acţiune inotropă, ca de exemplu agoniştii adrenergici (dobutamina, dopamina, inhibitori ai fosfodiesterazei FDE-milrinona), agenţi inodilatatori (levosimendan) sunt folosiţi în tratamentul IC acute în administrare piv, pentru stabilizare hemodinamică şi pentru durata limitată de timp(20). Ei cresc inotropismul şi consumul miocardic de oxigen şi, în administrare prelungită, peste câteva zile, au efecte adverse severe, deletere. Dintre agoniştii adrenergici, numai dobutamina poate fi folosită pentru o perioadă mai prelungită (piv intermitentă), la pacienţii cu IC decompensată acut şi care, eventual, aşteaptă terapie chirurgicală sau transplant cardiac. Administrarea dobutaminei conduce rapid la dezvoltarea toleranței, relativ frecvent la aritmii şi ischemie miocardică şi, uneori, la apariţia miocarditei prin hipersensibilizare.
Noi agenţi inotropi sunt în faza de cercetare şi ar reprezenta o speranţă, dacă se pot administra p.o. şi pentru o perioadă prelungită în IC cu disfuncţie sistolică.
Activatorii miozinei cardiace stimulează ATP-aza, crescând astfel generarea forţei. Într-un studiu pe animale, activatorii miozinei au demonstrat creşterea fracţiei de scurtare a miocitelor, îmbunătăţirea funcţiei cardiace şi ameliorarea hemodinamicii, fără creşterea concentraţiei calciului intracelular. Teoretic, acest tip de agenţi ar scădea consumul miocardic de oxigen şi ar împiedica dezvoltarea aritmiilor(21).
Istaroxime, un nou agent inotrop promiţător, acţionează prin inhibarea Na/K-ATP-ază şi creşterea SERCA. Activitatea crescută SERCA conduce la acumularea de calciu în miocite în cursul sistoliei şi extruzia rapidă a acestuia în diastolă; ar rezulta astfel ameliorarea funcției inotrope şi lusitrope. Într-un studiu de fază II (HORIZON-HF) au fost semnalate rezultate clinice și ecocardiografice promiţătoare în IC cu disfuncţie sistolică. Istaroxime a ameliorat contractilitatea miocardică şi relaxarea diastolică, fără creşterea consumului miocardic de oxigen şi fără efecte ischemice şi proaritmice(22).
Terapia de resincronizare (CRT) este una din cele mai importante opţiuni nefarmacologice de tratament în IC; ea îşi propune să reducă sau să elimine cele 3 tipuri de disincronism electromecanic din IC, atrioventricular, intraventricular şi interventricular şi să amelioreze eficienţa pompei cardiace. Beneficiile terapiei de resincronizare se corelează cu selecţia corectă a cazurilor: IC clasele III şi IV, FE ≤35%: disincronism -QRS >120 msec, parametri specifici ecocardiografici, optimizarea terapiei farmacologice. CRT şi-a demonstrat beneficiile prin reducerea simptomelor (a clasei funcţionale NYHA), creşterea capacității de efort, remodelarea ventriculară, reducerea numărului de spitalizări pentru IC şi reducerea mortalităţii(23). Beneficiile CRT au fost demonstrate şi la pacienţii cu FA eligibili de a primi “device-ul”, dar şi la pacienţii care dezvoltă FA după resincronizare(24). Controlul ritmului sau al frecvenţei, inclusiv cu digoxină, este necesar pentru a nu pierde beneficiile CRT.
Chirurgia cardiacă cu by pass aortocoronar (CABG), la pacienţii cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară sistolică reprezintă o altă opţiune de tratament în IC. Rezultatele din studiul STICH (Surgical Treatment for ischemic Heart Failure) au răspuns la această problemă(25). Studiul a cuprins, în urmărire, 1.212 pacienţi cu FE≤35% şi boală coronariană posibil rezolvabilă prin CABG. Pacienţii au fost randomizaţi fie la terapie medicală sigură, fie la CABG plus terapie medicală. La analiza finală, nu a existat nici o diferenţă între terapia medicală şi terapia medicală plus CABG, în ceea ce priveşte obiectivul primar de deces de orice cauză. Pacienţii din grupul cu CABG au avut o rată de deces cardiovascular mai mică.
Tratamentul de sincronizare şi cel intervenţional sau chirurgical în IC sunt mijloace de tratament relativ eficiente, dar sunt limitate, obiectiv, la un număr relativ mic din pacienţii cu IC şi disfuncţie sistolică în RS sau FA. Terapia medicală, care include şi digoxina, reprezintă terapia din «lumea reală” şi la care se obţine reducerea simptomelor, îmbunătăţirea calităţii vieţii şi reducerea progresiei lanţului patogenic al sindromului de IC(7).
b) În IC cu FEN, digoxina are indicaţii limitate, dar este folositoare în special pentru cazul prezenţei FA(9,10,21). De obicei, apariţia FA sau/şi creşterea necontrolată a TA sunt factori importanţi ai decompensării cardiace acute. În studiul ADHERE, FA s-a găsit la 21% dintre pacienţii cu IC, FEN şi decompensare acută(16).
Controlul FA în IC cu FEN se realizează mai uşor cu beta-blocante sau blocante de calciu non dihidropirine (NDHP), dacă pacienţii nu au limitări pentru aceste tipuri de medicaţie. În cazul în care controlul FA nu se obţine cu doze convenţionale de betablocante sau blocante de calciu NDHP, atunci următoarea schemă terapeutică recomandă digoxina sau asocierea digoxinei cu betablocante.
IC cu FEN şi RS necesită o altă abordare. Câteva date dintr-un substudiu DIG sunt revelatoare. Într-o post analiză (988 pacienţi cu IC şi FEN-FE >45%), digoxina nu a avut nici un efect semnificativ pe obiectivul primar compozit de mortalitate prin IC şi spitalizare pentru IC. În mod similar, digoxina nu a produs nici un beneficiu pe mortalitatea cardiovasculară şi spitalizarea pentru IC. Administrarea digoxinei s-a asociat cu o creştere a spitalizărilor prin cauze cardiovasculare(26). În final, această analiză sugerează să nu se recomande tratamentul cu digoxină în IC cu FEN, cu excepţia situaţiei asociate cu FA.
Unele acţiuni neurohormonale ale digoxinei sugereză că aceasta, prin sensibilizarea baroreceptorilor (resetarea acestora) şi reducerea stimulării simpatice, ar putea contribui la compensarea hemodinamică la pacienţii cu IC sau FEN. În fapt, alţi agenţi farmacologici sunt în primul plan al tratamentului IC cu FEN: betablocante, diuretice, ACE-I (ARB) sau medicamente noi implicate în reducerea hipertrofiei şi disfuncţiei diastolice (de exemplu, Aliskiren, eplerenona, sindenafil, ranolizina, ivabradina) (20,21). În practica clinică, însă, nu există nici o terapie specifică pentru tratamentul IC cu FEN. Digoxina poate fi un agent terapeutic util, cu indicaţii foarte limitate cu IC sau FEN.
c) Digoxina este folosită, de mult timp şi în prezent, pentru controlul frecvenței ventriculare în FA, la pacienţii cu sau fără IC, cu FE scăzută sau normală. Efectele sale în tahiaritmiile atriale sunt atribuite acţiunii directe sau indirecte (vagale pe celulele sistemului de conducere şi pe sistemul nervos autonom). Indicaţiile digoxinei în tratamentul FA au fost bine precizate în Ghidul ESC 2010 pentru diagnosticul şi tratamentul FA şi recomandările au la bază, pentru multe cazuri, opinia experţilor(17). Recomandările sunt mai restrictive decât în urmă cu 20 de ani.
În primul rând, sunt de subliniat recomandările cu conţinut negativ:
1. Digoxina nu trebuie folosită pentru conversia la RS în FA recentă (clasa III, nivel de evidență A);
2. Digoxina nu ar trebui folosită ca singur agent pentru controlul frecvenţei ventriculare, la pacienţii cu FA paroxistică (clasa II, nivel de evidență B).
În alte situaţii, recomandările pentru folosirea digoxinei în FA au, în ghid, o nuanţă de prudenţă:
1. Digoxina, ca şi alţi agenţi care controlează frecvenţa (beta-blocante, blocante de calciu, NDHP) sau o combinaţie a acestora, este recomandată pentru controlul frecvenţei ventriculare în FA paroxistică, persistentă sau permanentă (clasa I nivel de evidență B);
2. Digoxina este indicată la pacienţii cu IC şi disfuncţie ventriculară şi la pacienţii sedentari (indicație clasa II nivel de evidenţă C). Această ultimă situaţie este cea mai frecventă în practică şi administrarea digoxinei controlează mai bine frecvenţa şi disfuncţia ventriculară, chiar la efort, dacă dozele sunt corect adaptate. Adăugarea de beta-blocante sau blocante de calciu depinde de tipul fiziopatologic al IC (FE) şi de severitatea disfuncţiei sistolice(18).
Dintre toate recomandările privind folosirea digoxinei, cele referitoare la controlul FA, sunt cele mai clare şi sunt cele mai uşor de aplicat în practică.
Limitele şi “eşecurile”digoxinei
Limitele şi eventualele “eşecuri” ale digoxinei în tratamentul IC şi/sau FA au explicaţii suplimentare, dincolo de efectele farmacologice ale digoxinei. Prezentarea acestora, chiar sumară, poate corecta unele din obişnuinţele sau erorile din practica clinică.
1. Digoxina se asociază unuia sau mai multor agenţi farmacologici care, pentru a realiza efectul optim, trebuie administraţi la doze “ţintă” (ACE-I, ARB, betablocante). Tratamentul neoptimizat asociat poate limita efectele clinice şi hemodinamice ale digoxinei. În acest sens, sunt de semnalat dozele prea mici de diuretice folosite în cazul congestiei severe din IC şi dozele insuficiente de ACE-I sau/şi de beta-blocante, sub dozele menţionate în studiile clinice cu rezultate pozitive(7).
2. Folosirea digoxinei în IC severe, prin disfuncţie sistolică poate realiza beneficii clinice nesemnificative sau induce, la doze considerate potrivite, efecte adverse, în special aritmii severe. “Eşecul” digoxinei rezultă din complexitatea mecanismelor patogenice prezente în IC severă sau “end stage” şi din rezerva contractilă miocardică extrem de limitată.
3. Dozele de digoxină folosite în IC cronică se administrează adesea intermitent, cu pauze de 1-2 zile pe săptămână, în loc de administrare zilnică. Doza individualizată ar trebui administrată zilnic, pentru a evita oscilaţii nedorite ale nivelului digoxinemiei, în minus sau plus. Teama de supradozaj la doze zilnice este nejustificată, dacă sunt corect evaluate condiţiile care influenţează negativ digitalizarea cronică. Amiodarona, spironolactona, propafenona, flecainida sunt exemple de agenţi farmacologici care cresc nivelele digoxinemiei.
În analiza retrospectivă a studiului DIG, nivelele digoxinemiei între 1,2-2,0 ng/ml s-au asociat cu creşterea mortalităţii (HR 1,33: p=0,049); nivelele între 0,5-0,9 ng/ml au fost considerate sigure, atât pentru bărbaţi, cât şi pentru femei(2). Conform acestor date, eficacitatea şi siguranţa digoxinei pot fi optimizate, folosind doze care asigură un nivel seric de 0,5-1ng/ml, situaţie care este rar aplicată în practică.
4. IC cu FEN nu are indicaţii de tratament digitalic decât dacă are asociată FA incomplet controlată prin beta-blocante sau pacientul are limite pentru folosirea acestora. Neluarea în considerație a tipului de IC cu FE normală sau FE scăzută conduce, în practică, la rezultate incomplete sau negative la pacienţii digitalizaţi cronic.
5. În IC acută, sub diferitele sale forme, digoxina în administrare iv are un rol terapeutic limitat, cu excepţia situaţiei în care FA cu ritm rapid este considerată cauza directă a decompensării cardiace acute. În raport cu nivelul TA şi cauza IC acute, aminele simpatomimetice, nitroglicerina piv, diureticele, eventual tratamentul intervenţional PCI, sunt opţiunile terapeutice curente. Folosirea digoxinei în condiţiile unor leziuni miocardice extinse, a stimulării simpatice excesive şi eventual hipoxemiei, se poate asocia cu aritmii şi eşec terapeutic; acestea trebuie atribuite condiţiei patologice de bază care a produs IC şi folosirii inadecvate a digoxinei. Cu toate aceste limitări, digoxina în administrare iv şi po este folosită şi în practică, în tratamentul IC acute, aşa cum o arată studiile anterior citate. După controlul episodului de IC acută, digoxina poate fi folosită, în raport cu recomandările ESC, pentru IC cronică.
6. Folosirea digoxinei fără o recomandare expresă (clară) în cazul ischemiei miocardice active, necrozei miocardice, miocarditei acute se poate asocia cu absenţa efectului inotrop sau cu aritmii ameninţătoare, chiar la doze considerate terapeutice. În IMA cu disfuncţie ventriculară, digoxina nu ameliorează semnificativ simptomele şi frecvenţa cardiacă (RS) şi, conform unor studii, creşte mortalitatea, frecvența aritmiilor, extensia şi expansiunea infarctului(4). Ca şi în cazul IC acute, digoxina nu reprezintă o medicaţie cu efecte benefice hemodinamice şi pe evoluţia imediată a pacienţilor. Ghidul ESC nu recomandă folosirea digoxinei în IMA(9).
7. Limitele şi “eşecul” digoxinei pot fi datorate corecţiei incomplete a dezechilibrelor biologice, relativ frecvente la pacienţii cu IC cronică sau acutizată: hipoxemie, diselectrolitemii, acidoză. Corecţia acestora este obligatorie şi poate deveni problema de prim plan în tratamentul IC, ca de exemplu, hipokaliemii, hiperkaliemii, hiponatremii.
În sinteză, eficienţa sau lipsa de eficienţă a digoxinei sau toxicitatea sa, în tratamentul IC şi/sau FA, depind de elemente multiple cardiace, neurohormonale, biologice. Acestea pot favoriza efectele pozitive multiple ale digoxinei sau pot conduce la efecte limitate sau negative.
Ca orice medicament activ, digoxina are şi limite, pe lângă efecte benefice.
Bibliografie
1.Gheorghiade M, Adams KFJ, Colucci WS. Digoxin in the management of cardiac vascular disorders. Circulation 2004, 109, 2959
2.Ahmed H, Rich MW, Love TE et al. - Digoxin and reduction in mortality and hospitalization for heart failure: a comprehensive pozitive analysis of the DIG. Eur Heart J 2006, 27, 128-186
3. Tang WWH – Pharmacologic therapy for acute heart failure.Cardiol Clin 2007, 25: 539-551
4. Fleherty JD, Bax JJ, De Luca L et al – for Acute Heart Failure Syndromes International Working Group. Acute Heart Failure Syndromes in parients with coronary artery disease. J.Am.Coll Cardiol 2009, 53:254-63
5. Uretsky BF, Young JB, Shahidis J et al. – Randomized study asessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure. Results of PROVED trial. J Am Coll Cardiol 1993, 22: 955-62
6. Packer M. Gheorghiade M, Young JB et al – Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin – converting – enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993, 329: 1-7
7. Dec GW – Digoxin remains useful in the management of chronic heart failure. Med Clin N Am 2003, 87:317-337
8. The Digitalis Investigation Group – The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure, N Engl J Med 1997, 336: 525-33
9. Dickstein K, Cohen-Salol A, Filippatos G et al – ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008; the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology, Eur Heart J 2008, 29: 2388-442
10. Jessup M, Abraham WT, Casey DE et al. – 2009 Focused Update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Circulation 2009, 119: 1977-2016
12.Cleland JGF – Betablockers for heart failure: why, which, when and where. Med Clin N Am 2003, 87: 339- 371
13. Störk S, Hense HW, Zentgraf C et al – Pharmacotherapy according to treatment guidelines is associated with lower mortality in a community based sample of patients with chronic heart failure. A prospectiv cohort study.Eur J Heart Failure 2008, 10:1236-1245
14. Tavazzi L, Maggioni AP, Lucci D – Management of chronic heart failure therapy in the setting of Acute Heart Failure. In “Acute Heart Failure” Ed Mebazaa A, Springer, 2008
15. Nieminen MS, Brutsaert K, Dickstein K et al – EuroHeart Failure Survey II: a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population, Eur Heart J 2006, 27: 2725-36
16. Fonarow GC, Heywood T, Heidenreich PA et al – Temporal trands in clinical characteristics, treatment and outcomes for heart failure hospitalization, 2000 to 2004: findings from the acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J 2007, 153: 1021-28
17. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010, 31:2369-2429
18. Gherasim L – Tratamentul insuficienţei cardiace cu disfuncţie sistolică ventriculară stângă. In “Cardiomiopatii. Miocardite. Insuficienţa cardiacă” sub red. L.Gherasim. Editura Medicală 2010, p 233-300.
19. Gheorghiade M, Ferguson D – Digoxin. A neurohormonal modulator in heart failure? Circulation 1991, 84: 2181- 6
20. Ramasubbu K, Deswal A – Emerging strategies in the treatment of heart failure. In “Heart Failure” A companion to Braunwald’s Heart Failure, Ed Mann, Second Edition, Elsevier 2011
21. Mann DL – Management of heart failure in patients with reduced ejection fraction. In “Braunwald Heart Disease – A Textbook of Cardiovasculare Medicine” Eigleth Disease. Ed by Libby Pet al. Saunders 2008, p.611-640
22. Dec GW – Istarocime in heart failure now hope or more hype. J Am Coll Cardiol. 2008, 51: 2286-8
23. McAlister FA, Ezekovitz J, Hooton N et al – Cardiac resynchronization therapy for patients with left ventricular systolic dysfunction: a systemic review. JAMA 2007, 297: 2502-14
24. Albouaini K, Alkarmi A, Wright DJ- Cardiac resynchronization therapy: what a hospital practictioner need to know ? Postgrad Med 2010, 86: 12-7
25. Velazquez EJ, Lee KL, Deja MA et al , for the STICH Investigators – coronary artery by pass Surgery in Patients with Left Ventricular Dysfunction. N Engl J Med 2011, 364: 1607-16
26. Ahmed A, Rich M W, Fleg JL et al – Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the Ancillary Digitalis Investigation Group, Circulation 2006, 114: 397-403
CONTACT
Prof. Dr. Ion Bruckner
office@srmi.ro
Tel: 021.315.65.11
Editorial Secretary
Dr. Roxana Pioaru
roxana.pioaru@srmi.ro
Secretariat organizatoric
Email: office@srmi.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : 021-3156511
Fax :021-3156537
Departament Comercial
Mihaela Dragomir
Email: mihaela.dragomir@ella.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : +40 753 359 693