Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.1 din luna 2012

Descarca varianta pdf

Autor

Mariana Dobrescu,Bogdan Stănescu,Mircea Ghimigean,Constantin Dumitrache

Titlu articol

RISCUL CARDIOVASCULAR ÎN HIPERPARATIROIDISM

Cuvinte cheie

PTH/PTHrP, endoteliu, vasorelaxare, inflamaţie, calcificări.

Articol

Dr. Mariana Dobrescu, Dr. Bogdan Stănescu, Dr. Mircea Ghimigean, Prof. Dr. Constantin Dumitrache
Institutul de Endocrinologie C.I. Parhon
 

 

 Hiperparatiroidismul primar şi secundar asociază o incidenţă crescută a bolilor cardiovasculare şi mai ales a hipertrofiei ventriculare, a calcificărilor la nivelul miocardului, a calcificărilor vasculare şi tisulare, cu creşterea riscului de deces de cauză cardiovasculară(1-3).
Interesul pentru mecanismele relaţiei PTH cu evenimentele cardiovasculare este legat de cunoaşterea relaţiei acestuia cu agresiunea vasculară. Celulele sistemului cardiovascular (cardiomiocitele şi celulele musculare netede) sunt ţintă pentru PTH şi PTHrP, cu care interferă şi cărora le influenţează fiziologia.
 La nivel molecular, relaţia între PTH şi injuria vasculară este corelată de cunoaşterea metabolismului calciului, efecte asupra cardiomiocitelor şi chiar necroza acestora, activarea fibroblaştilor interstiţiali, efecte indirecte, precum calcificările tisulare şi vasculare, efecte asupra contractilităţii miocitelor cardiace(4).
În sprijinul acestei relaţii s-au acumulat numeroase dovezi experimentale:
    Receptori PTH/PTHrP au fost puşi în evidenţă la nivelul celulelor endoteliale şi la nivelul vaselor(5).
    Studiul plăcilor aterosclerotice a demonstrat expresia receptorilor PTH/PTHrP şi a MCP-1 (monocyte chemokine proinflamatory chemoatractant protein 1) la nivelul plăcilor endoteliale instabile(6).
    La nivelul celulelor endoteliale vasculare, PTH stimulează adenilat ciclaza, PKA (protein-kinaza A) şi RAGE (receptor for advanced glycation end products) -  receptor aflat pe suprafaţa celulară(2). RAGE acţionează ca un receptor de recunoaştere şi interacţionează cu un larg spectru de molecule (adeziune endotelială pentru leucocite, promovând extravazarea leucocitelor; creşte activitatea factorului nuclear proinflamator kB). Astfel, studii recente trasează o relaţie între RAGE, inflamaţie şi disfuncţie celulară susţinută.
    Funcţia endotelială este redusă în hiperparatiroidismul primar, iar mecanismele implicate sunt legate de:
-    scăderea disponibilului de oxid nitric (NO);
-    stresul oxidativ (supraîncărcarea intracelulară cu calciu antrenează apariţia stresului oxidativ);
-    relaţia cu EDHF (endotelium derived factor), ca factor compensator pentru susţinerea vasodilataţiei(2).
    Pe de altă parte, şi scăderea calciului ionic extracelular pare să joace un rol important în modificarea funcţiilor celulelor endoteliale. De altfel, studii recente arată că scăderea Ca2+ extracelular este mediator al inflamaţiei vasculare. La acest mecanism participă: scăderea eNOS (sintaza acidului nitric endothelial) şi creşterea ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), RAGE (receptor of advanced glycation end-product), IL-6 (interleukin-6) şi NFkB (nuclear factor kappa B).
     La nivelul muşchiului neted vascular, PTH şi PTHrP produc vasorelaxare prin mecanisme cAMP-dependente sub influenţa Ca2+ extracelular. Rezultă inhibiţia canalelor de calciu tip-L voltaj-dependente din muşchiul neted vascular, cu vasorelaxare(6).
     În cardiomiocite, PTH produce hipertrofie prin activarea protein-kinazei C (PKC) cu reexpresia proteinelor de tip fetal. Acest efect hipertrofic al PTH poate contribui la hipertrofia ventriculară stângă la pacienţii hemodializaţi cu hiperparatiroidism secundar(9).
În clinică, deşi sunt încă puţine statistici, nivelul PTH circulant este corelat cu morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară:
    Nivelul PTH circulant este predictor de mortalitate cardiovasculară la populaţia dintr-o comunitate, în funcţie de modificările induse de calciu şi fosfat.
    Nivelul seric crescut al PTH a fost studiat ca predictor major pentru injuria miocardică peri-operatorie şi mortalitatea intraspitalicească(12).
    La pacienţii cu hiperparatiroidism primar sau secundar, mortalitatea este crescută şi aceasta se reduce cu aproximativ 15% după paratiroidectomie; cu toate acestea, studiile pe termen lung referitoare la supravieţuirea acestor pacienţi sunt în curs de desfăşurare.
    În insuficienţa cardiacă, PTH este studiat ca predictor independent de prognostic. Studii clinice au corelat nivelul PTH intact cu spitalizarea pentru insuficienţă cardiacă, iar nivelul plasmatic al PTH a fost corelat cu funcţia cardiacă la pacienţii în insuficienţă cardiacă.
Studii experimentale au demonstrat că proprietăţile contractile ale cardiomiocitelor sunt influenţate de concentraţii mici de PTH care îmbunătăţesc scurtarea celulară prin creşterea încărcării cu calciu în repaus. Efectul PTH asupra scurtării celulare este puternic atunci când concentraţia calciului extracelular este scăzută şi, invers, scade atunci când concentraţia calciului este crescută. Prin acest mecanism, cardiomiocitele compensează scăderea calciului extracelular apărută la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Pe de altă parte, la pacienţi care au suferit un infarct miocardic s-a obţinut creşterea fracţiei de ejecţie ventriculare stângi după administrarea PTH.
Numeroase observaţii au făcut corelaţii între homeostazia Ca2+ şi tensiunea arterială. Primele observaţii sunt datorate lui Addison care a asociat direct hipertensiunea arterială de calciu şi a observat că suplimentul alimentar de calciu este favorabil pacienţilor cu hipertensiune arterială. Aceste observaţii au fost confirmate de studii experimentale şi epidemiologice ulterioare(7,8).
Mecanismele propuse în prezent pentru explicarea relaţiei între homeostazia Ca şi tensiunea arterială includ:
    Modificări în secreţia hormonilor reglatori ai calciului: PTH produce vasodilataţie şi scade TA.
    Secreţia de factor hipertensiv paratiroidian este crescută în condiţii de Ca2+o scăzut.
    Modularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (secreţia de renină este redusă de activarea receptorului calcium sensing - CaR).
    CaR (calcium sensing receptor) participă la modularea tensiunii arteriale prin:
-    Hiperpolarizare dependentă de endoteliu a celulelor muşchiului neted vascular (VSMCs). Hiperpolarizarea este asociată cu relaxarea.
-    Hiperpolarizarea VSMCs indusă de K+ datorită activării canalelor de K de CaR endotelial.
-    Reglarea producţiei de tumor necrosis factor a (TNFa) la nivelul ansei Henle ascendente (TNFa participă la reglarea volumelor fluide extracelulare şi balanţei de sare; în plus TNFa a fost identificat ca modulator al hipertensiunii dependentă de angiotensina II).
Interesul clinic suscitat de aceste mecanisme este susţinut şi de unele consecinţe terapeutice: este semnificativă scăderea TA după paratiroidectomie sau după administrarea de NPSR-568 (un calcimimetic) la uremici şi hipertensivi, dar nu şi la normotensivi. Efectul hipotensor al drogului calcimimetic a fost explicat prin acţiunea de supresie a factorului hipertensiv paratiroidian datorită activării CaR în glandele paratiroide. În plus, s-a invocat modularea sistemului renină-angiotensină (activarea CaR reduce secreţia de renină).
Hiperparatiroidismul şi deficitul de vitamină D sunt frecvent asociate. Compromiterea depozitelor de 1,25 dihidroxivitamină D ameninţă homeostazia Ca2+ şi predispune la hiperparatiroidism secundar. Deficitul de vitamină D reduce absorbţia intestinală de calciu cu peste 50%, iar scăderea calciului seric stimulează secreţia PTH. Creşterea PTH apare la o scădere a 25-(OH)D <30 ng/ml, pentru menţinerea calciului total şi a calciului seric. PTH corectează nivelul calciului prin mobilizarea acestuia din os, creşterea reabsorbţiei tubulare de calciu şi creşterea producţiei renale de 1,25-(OH)2D.
În schimb, deficitul de vitamină D antrenează efecte cardiovasculare profund nefavorabile(10,11):
    creşte inflamaţia sistemică, dovedită de creşterea nivelului de proteină C reactivă şi interleukină-10;
    activează sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi predispune la hipertensiune arterială, hipertrofie ventriculară, hipertrofie a celulelor muşchiului neted vascular;
     creşterea PTH şi/sau deficitul vitaminei D predispun la calcificări valvulare şi vasculare, în special la pacienţii cu insuficienţă renală cronică.
Majoritatea cazurilor de hiperparatiroidism primar sunt mult timp asimptomatice şi cea mai frecventă prezentare este creşterea calcemiei la un screening de rutină (15-20% din cazuri). Prezentarea clinică cu o multitudine de simptome clasice sau non-clasice este, de asemenea, posibilă:
    litiaza renală (75% dintre pacienţii care ajung la intervenţie chirurgicală);
    boala osoasă manifestă;
    manifestări digestive: pancreatită, calcificări pancreatice, ulcer peptic;
    manifestări cardiovasculare: HTA, hipertrofie ventriculară stângă, QT scurtat şi modificări de repolarizare ventriculară, calcificări (valvulare şi vasculare), creşterea troponinei cardiace I (cTnI).
În prezent, acest tablou clinic istoric se întâlneşte din ce în ce mai rar, iar prezentarea pacienţilor precede cu mult progresia spre leziuni multisistemice.
Riscul cardiovascular în hiperparatiroidismul secundar, este una dintre principalele cauze de morbiditate şi mortalitate la pacienţii uremici. Morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară la pacienţii cu uremie se corelează cu două categorii de factori(32,33):
A. Factori de risc tradiţionali: vârstă, sex, diabet zaharat, HTA, dislipidemie, fumat, obezitate, sedentarism, istoric familial;
B. Factori de risc particulari: inflamaţia şi proteina C-reactivă, stres oxidativ, NO, hiperhomocisteinemia, hiperfosfatemia, calcificările vasculare, îngroşarea vasculară, hipertrofia ventriculară stângă, anemia, disfuncţia endotelială, supraîncărcarea de volum şi dereglarea electrolitică, ritmul dializei (figura nr. 2).
Calcificările arteriale sunt un contributor important pentru complicaţiile cardiovasculare la pacienţii uremici(35,36). La această categorie de pacienţi, calcificările vasculare sunt un important marker de prognostic şi mortalitate. Calcificările se asociază cu mortalitate cardiovasculară în peste 60% din cazuri, cel mai frecvent prin:
    infarct miocardic - 25-28% ;
    insuficienţă cardiacă - 10%;
    stroke - 5%;
    moarte subită - 8-9%.
În uremie calcificările arborelui cardiovascular au numeroase localizări:
    calcificări intimale (plăci aterosclerotice intimale) se asociază cu scăderea complianţei arterelor mari elastice, cu dezvoltarea şi progresia HTA şi HVS;
    scleroză de tip Monckeberg (stratul medial al arterelor largi);
    calcificări valvulare (mai ales mitrală şi aortică) uneori de dimensiuni impresionante, produc efecte hemodinamice corespunzătoare leziunilor de tip stenoză sau regurgitare valvulară;
    arteriolopatia uremică calcificantă sau “calcifilaxia” (interesează microcirculaţia) reprezintă calcificările mediei arteriale care determină leziuni necrotice cutanate şi chiar gangrenă. În plus, se pot calcifica arteriolele mici şi ţesutul moale înconjurător (“calcinoza”), producându-se noduli dureroşi şi necroze, uneori gangrenă în pielea afectată. Studiile clinice demonstrează asocierea între administrarea de calcitriol şi acest tip de arteriolopatie.
Calcificările vasculare şi dezordinile osoase în uremie sunt antrenate de dereglarea homeostaziei calciului şi fosforului prin mecanisme intricate, în relaţie cu funcţia renală(15-17):
    Hiperfosfatemia, ca rezultat al disfuncţiei renale, mobilizează calciul din os prin intermediul hormonului paratiroidian.
    Stimularea cronică a paratiroidei în insuficienţa renală cronică determină hiperplazia acesteia şi, în final, activitatea autonomă faţă de nivelul calciului.
    Deficitul de vitamină D exacerbează această stare, devenind un stimul independent pentru creşterea secreţiei PTH.
Formarea calcificărilor vasculare în uremie este un proces activ în care etapa iniţială este de-diferenţierea celulele muşchiului neted vascular (VSMCs) spre celule osteoblast-like via upreglarea Cbfa1. De-diferenţierea ar fi indusă de creşterea fosforului sau a altor toxine uremice neidentificate. Celulele osteoblast-like sunt capabile să producă matrice osoasă care ulterior reglează mineralizarea.
Progresia mineralizării depinde de balanţa între factorii procalcifianţi (produsul calciu x fosfor, PTH, BMP-2) şi factorii inhibitori (fetuin-A, pirofosfat, osteopontin, osteoprotegerin, carboxiglutamic acid protein).
 Pacienţii cu boli renale cronice şi hiperparatiroidism secundar asociază mortalitate cardiovasculară crescută de 10-20 de ori faţă de restul populaţiei şi numeroase trialuri indică bolile cardiovasculare cauzatoare de deces la 50-60% dintre pacienţii cu boli renale cronice în stadii terminale. De asemenea, aceşti pacienţi au mortalitate crescută după infarct miocardic sau intervenţii pentru boala coronariană, comparativ cu populaţia generală(29-31). În insuficienţa renală cronică, riscul pentru evenimente cardiovasculare creşte pe măsura reducerii filtratului glomerular <60 ml/min. În plus, riscul de mortalitate în insuficienţa renală cronică se corelează cu creşterea produsului calciu-fosfor >72 mg2/dl2, care creşte riscul de deces la 76%.
Mortalitatea generală a acestor pacienţi (>10% faţă de restul populaţiei) şi riscul de moarte subită (>60% din totalul mortalităţii cardiovasculare) se corelează cu modificările structurale miocardice, disfuncţia ţesutului autonom, dezechilibrul electrolitic, aritmiile.

Pacienţi

Studiul include un număr de 395 de pacienţi internaţi şi evaluaţi în vederea paratiroidectomiei în Institutul de Endocrinologie C.I. Parhon, în perioada 1999-2009. Dintre aceştia, 167 pacienţi au fost diagnosticaţi cu hiperparatiroidism primar, iar 228 pacienţi cu hiperparatiroidism secundar prin insuficienţă renală cronică în stadiul uremic şi în dializă periodică de minimum 4 ani (între 4 şi 15 ani) (tabelul 1).

Tabelul 1. Pacienţi paratiroidectomizaţi în Institutul C. I. Parhon în perioada 1999-2009. Aspecte etiologice în hiperparatiroidism

Din totalul de 395 pacienţi, majoritatea (53%) au fost bărbaţi. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 48 ani (29-61 ani) (tabelul 2). 42 de pacienţi au asociat diabet zaharat şi nefropatie diabetică.
Din totalul de 228 de pacienţi cu HPT secundar, 7 pacienţi în hemodializă au suferit un transplant renal în ultimii 5 ani.

Tabelul 2. Caracteristicile pacienţilor paratiroidectomizaţi

 Diabetul zaharat şi fumatul, ca factori de risc cardiovascular, nu au avut o prevalenţă semnificativă în acest lot (4%, respectiv 11%).
Toţi pacienţii au parcurs preoperator etapele de screening biochimic, evaluare clinică cardiovasculară şi explorări cardiovasculare neinvazive (EKG, ecocardiografie, ecografie doppler vasculară). Explorarea ecografică cardiovasculară s-a efectuat cu ecograful Philips HDI 4000 cu transductori de 2,5, respectiv 7,5 MHz (mod M, B, doppler PW, CW şi color). Înregistrările EKG s-au efectuat cu aparatul Hellige MAC 3500.

Rezultate

 Morbiditatea cardiovasculară este crescută în hiperparatiroidism în general şi în hiperparatiroidismul secundar din bolile renale cronice, în special. În lotul nostru aceste diferenţe sunt semnificative.
Evaluarea cardiovasculară preoperatorie a permis stratificarea riscului operator şi selecţia pacienţilor pentru paratiroidectomie. Astfel, s-a identificat o vastă patologie cardiovasculară în stadii variate de evoluţie (tabelul 3).

Tabelul 3. Morbiditatea cardiovasculară la pacienţi cu hiperparatiroidism primar şi secundar

 

 Hipertensiunea arterială şi cardiomiopatia hipertrofică au fost notate cel mai frecvent în lotul prezentat, atât în HPT primar, cât şi în HPT secundar, fiind şi cauza cea mai frecventă de deteriorare a funcţiei cardiace.
Calcificările valvulare şi vasculare au fost frecvente, mai ales în HPT secundar. Semnalăm prezenţa, în unele cazuri, de calcificări masive, pseudotumorale pe structurile aparatului valvular mitral sau aortic, cu stenoza orificiului valvular (9 cazuri cu stenoze valvulare critice, cu indicaţie chirurgicală).

Figura nr. 1. Pacienta D.A., 41 ani în hemodializă de 15 ani, diagnosticată cu HPT secundar. Ecocardiograma evidenţiază calcificare nodulară 18/21 mm ataşată la inelul mitral.

Figura nr. 2. Pacientul G.R., 39 de ani, diagnosticat cu HPT secundar insuficienţei renale cronice (hemodializă de 5 ani). Ecocardiografic prezintă multiple calcificări nodulare pe inelul mitral şi valvele mitrale, stenozând orificiul mitral la 1,4 cm2. Pacientul nu are antecedente de infecţie streptococică.

 În HPT secundar s-au diagnosticat 48 de pacienţi cu cardiomiopatie dilatativă în stadiu funcţional NYHA IV. În lotul de 395 pacienţi notăm un caz de cardiomiopatie restrictivă cu multiple calcificări nodulare în miocardul transformat într-o crustă calcară cu efect restrictiv.
Tulburările de ritm paroxistice sau permanente au avut o incidenţă mare, mai ales în bolile renale cronice în stadii terminale.
Toţi pacienţii cu hiperparatiroidism primar au fost admişi pentru intervenţia chirurgicală şi au avut o evoluţie favorabilă intra şi postoperator. În schimb, din totalul de 228 pacienţi cu hiperparatiroidism secundar, un număr de 27 de pacienţi au fost diagnosticaţi cu comorbidităţi cardiovasculare în stadii avansate de boală, cu risc chirurgical-anestezic major (tabelul 4). Aceşti pacienţi nu au fost admişi pentru intervenţia chirurgicală.



Tabelul 4. Pacienţi cu hiperparatiroidism secundar şi risc chirurgical major

La pacienţii admişi pentru operaţie, s-a practicat paratiroidectomie totală cu autograft. Riscul postoperator imediat a fost nesemnificativ şi comparabil datelor din literatură:
   mortalitate - un caz
   recurenţe – 3 cazuri
   hipoparatiroidism – controlabil.
În schimb, rezultatele postoperatorii pe termen lung nu au putut fi urmărite la un număr semnificativ de pacienţi.

Discuţii

Manifestările clinice pot interesa multiple organe în hiperparatiroidismul primar. În lotul nostru, manifestările cardiovasculare la pacienţii cu HPT primar au avut o prevalenţă semnificativ mai mică decât în cazul pacienţilor cu uremie şi HPT secundar. Pacienţii cu HPT primar au prezentat în special hipertensiune arterială formă medie-severă şi hipertrofie ventriculară stângă, evidenţiată ecocardiografic.
Calcificările valvulare stenozante, mitrale şi/sau aortice au fost prezente la un număr de 15 cazuri, iar manifestările aterosclerotice periferice la 11 cazuri.
Un număr de 7 pacienţi au prezentat în antecedente un eveniment coronarian acut, cu sechelă de infarct miocardic, iar 2 pacienţi au suferit proceduri de PTCA cu implantare de stenturi.    
La pacienţii cu uremie şi HPT secundar, remarcăm prevalenţa foarte mare a complicaţiilor cardiovasculare, cu precădere pentru HTA severă, cardiomiopatii, calcificări valvulare şi boală coronariană.
Un număr de 162 pacienţi (>70%) au prezentat la admiterea în spital HTA severă, evoluând ca HTA rezistentă la 3 droguri antihipertensive în 42% din cazuri. Hipertrofia ventriculară stângă a fost prezentă la 112 pacienţi cu uremie şi HPT secundar (>50%), 19 pacienţi prezentând forme obstructive de cardiomiopatie hipertrofică.
În lotul de 228 pacienţi cu HPT secundar, remarcăm frecvenţa mare a calcificărilor valvulare, chiar dacă acestea nu au produs întotdeauna efecte hemodinamice importante. Calcificări voluminoase, uneori pseudotumorale, s-au identificat fie la nivelul valvelor, fie la nivelul inelului valvular mitral sau aortic la un număr de 78 de pacienţi (>30%). Dintre aceştia, 9 pacienţi au prezentat leziuni valvulare stenozante severe care au contraindicat intervenţia chirurgicală: 5 pacienţi au prezentat stenoză mitrală strânsă şi hipertensiune pulmonară severă, iar 4 pacienţi au prezentat stenoză aortică severă.
59 pacienţi au fost diagnosticaţi cu boală arterială periferică ocluzivă cu calcificări şi stenoze vasculare. Un număr de 12 pacienţi au prezentat sindrom de ischemie distală la membre cu necroze şi, în unele cazuri, cu amputaţii spontane ale falangelor distale prin arteriolopatie uremică calcificantă.
Un număr de 25 de pacienţi cu HPT secundar şi uremie au prezentat un infarct miocardic în trecut şi la 9 pacienţi s-a practicat PTCA cu implantare de stenturi în ultimii 5 ani. De asemenea, un pacient a prezentat infarct mezenteric în antecedente.
Din totalul de 228 pacienţi cu HPT secundar şi uremie, un număr de 27 pacienţi au fost evaluaţi cu risc cardiovascular sever, care a contraindicat paratiroidectomia. Dintre aceştia, remarcăm un număr mare de pacienţi cu cardiomiopatie dilatativă în stadiul de insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA (9 cazuri), dar şi un pacient cu cardiomiopatie restrictivă calcificantă şi insuficienţă cardiacă hipodiastolică clasa IV NIHA, 9 pacienţi cu stenoze valvulare critice, 4 pacienţi cu boală coronariană manifestă, 4 pacienţi cu aritmii cu risc vital.
 
Concluzii

Alterarea secreţiei PTH şi a concentraţiei calciului extracelular sunt legate de mecanisme ce induc morbiditate şi mortalitate cardiovasculară cum sunt: reglarea funcţiei endoteliale, stimularea mediatorilor aterosclerotici, hipertrofia şi proprietăţile contractile ale cardiomiocitelor, modularea activităţii vasomotorii, procesul activ al calcificărilor arborelui cardiovascular.
Hiperparatiroidismul primar reprezintă, în primul rând, o problemă de diagnostic din cauza evoluţiei silenţioase îndelungate, diagnosticul fiind fie întâmplător, fie în stadii avansate ale bolii. Cazul particular al hiperparatiroidismului din uremie implică factori de gravitate legaţi, pe de o parte, de stadiul bolii renale şi, pe de altă parte, de extinderea şi stadiul leziunilor cardiovasculare. În aceste cazuri, paratiroidectomia creşte speranţa de viaţă a pacienţilor, dacă nu există riscuri majore legate de boala cardiacă.
Morbiditatea cardiovasculară în hiperparatiroidismul secundar justifică creşterea de peste 10 ori a mortalităţii acestor pacienţi în majoritatea statisticilor. Riscul chirurgical-anestezic crescut în aceste cazuri este legat de numeroşi factori precum: ritmul dializei, asocierea diabetului zaharat, hipertensiunea arterială, calcificările valvulare şi/sau vasculare, cardiomiopatia hipertrofică, cardiomiopatia dilatativă în diferite stadii funcţionale, aritmiile.
Studiul prezentat, referitor la 167 cazuri de HPT primar şi 228 cazuri de HPT secundar scoate în evidenţă riscul major de morbiditate cardiovasculară la această categorie de pacienţi. Remarcăm asocierea cu HTA severă/rezistentă, hipertrofia ventriculară, calcificările cardiovasculare şi tulburările de ritm cardiac, în special în HPT secundar din uremie. Evoluţia silenţioasă a HPT în general şi, în special, a HPT secundar din uremie se corelează cu prezentarea pacienţilor în stadii avansate de boală cardiacă. Semnalăm frecvenţa cardiomiopatiei dilatative la pacienţii cu HPT secundar din uremie, precum şi a calcificărilor valvulare sau vasculare, asociate cu consecinţe hemodinamice severe.
Prevalenţa complicaţiilor cardiovasculare din HPT, mai ales la pacienţii cu un istoric îndelungat al insuficienţei renale, atrage atenţia asupra particularităţilor evolutive ale HPT şi posibilităţilor terapeutice legate de acestea.

Bibliografie
1. Jüppner H, Brown EM, Kroneberg H. Parathyroid hormone. In: Favus M, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 1999: 80–87.
2. Andersson P, Rydberg E, Willenheimer R. Primary hyperparathyroidism and heart disease: a review. Eur Heart J. 2004; 25: 1776–1787.
3. Garcia de la Torre N, Wass JA, Turner HE. Parathyroid adenomas and cardiovascular risk. Endocr Relat Cancer. 2003; 10: 309–322.
4. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 2208–2218.
5. Bogin E, Massry SG, Harary I. Effect of parathyroid hormone on rat heart cells. J Clin Invest. 1981; 67: 1215–1227.
6. Perkovic V, Hewitson TD, Kelynack KJ, Martic M, Tait MG, Becker GJ. Parathyroid hormone has a prosclerotic effect on vascular smooth muscle cells. Kidney Blood Press Res. 2003; 26: 27–33.
7. Hulter HN, Melby JC, Peterson JC, Cooke CR. Chronic continuous PTH infusion results in hypertension in normal subjects. J Clin Hypertens. 1986; 2: 360–370.
8. Jorde R, Svartberg J, Sundsfjord J. Serum parathyroid hormone as a predictor of increase in systolic blood pressure in men. J Hypertens. 2005; 23: 1639–1644.
9. Saleh FN, Schirmer H, Sundsfjord J, Jorde R. Parathyroid hormone and left ventricular hypertrophy. Eur Heart J. 2003; 24: 2054–2060.
10. Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, Rimm EB. 25-Hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med. 2008; 168: 1174–1180.
11. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, Jacques PF, Ingelsson E, Lanier K, Benjamin EJ, D'Agostino RB, Wolf M, Vasan RS. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation. 2008; 117: 503–511.
12. Dhingra R, Sullivan LM, Fox CS, Wang TJ, D'Agostino RB Sr, Gaziano JM, Vasan RS. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch Intern Med. 2007; 167: 879–885.
13. Tanko LB, Christiansen C, Cox DA, Geiger MJ, McNabb MA, Cummings SR. Relationship between osteoporosis and cardiovascular disease in postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2005; 20: 1912–1920.
 14. Abedin M, Tintut Y, Demer LL: Vascular calcification: Mechanisms and clinical ramifications. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24 :1161– 117
15. Collin-Osdoby P: Regulation of vascular calcification by osteoclast regulatory factors RANKL and osteoprotegerin. Circ Res95 :1046– 1057,2004
16. Moe SM, Chen NX: Inflammation and vascular calcification. Blood Purif23 :64– 71,2005
17. Moe SM, Chen NX: Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Circ Res95 :560– 567,2004
18. Doherty TM, Asotra K, Fitzpatrick LA, Qiao JH, Wilkin DJ, Detrano RC, Dunstan CR, Shah PK, Rajavashisth TB: Calcification in atherosclerosis: Bone biology and chronic inflammation at the arterial crossroads. Proc Natl Acad Sci U S A100 :11201– 11206,2003
19. Aigner T, Neureiter D, Campean V, Soder S, Amann K: Expression of cartilage-specific markers in calcified and non-calcified atherosclerotic lesions. Atherosclerosis196 :37– 41,2008
20. Collins AJ, Foley R, Herzog C, Chavers B, Gilbertson D, Ishani A, Kasiske B, Liu J, Mau LW, McBean M, Murray A, St Peter W, Xue J, Fan Q, Guo H, Li Q, Li S, Li S, Peng Y, Qiu Y, Roberts T, Skeans M, Snyder J, Solid C, Wang C, Weinhandl E, Zaun D, Zhang R, Arko C, Chen SC, Dalleska F, Daniels F, Dunning S, Ebben J, Frazier E, Hanzlik C, Johnson R, Sheets D, Wang X, Forrest B, Constantini E, Everson S, Eggers P, Agodoa L: Excerpts from the United States Renal Data System 2007 annual data report. Am J Kidney Dis51 :S1– S320,2008
21. Schwarz U, Buzello M, Ritz E, Stein G, Raabe G, Wiest G, Mall G, Amann K: Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant15 :218– 223,2000
22. Herzog CA, Ma JZ, Collins AJ: Poor long-term survival after acute myocardial infarction among patients on long-term dialysis. N Engl J Med339 :799– 805,1998
 23. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, London GM: Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension38 :938– 942,2001
24. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, Elashoff RM, Salusky IB: Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med342 :1478– 1483,2000
25. Murray TM, Rao LG, Divieti P. Parathyroid hormone secretion and action: evidence for discrete receptors for the carboxyl-terminal region and related biological actions of carboxyl-terminal ligands. Endocr Rev 2005; 26: 78–113
26. van Abel M, Hoenderop JG, Van Der Kemp AW. Coordinated control of renal Ca(2+) transport proteins by parathyroid hormone. Kidney Int 2005; 68: 1708–1721
27. Hedback G, Oden A. Increased risk of death from primary hyperparathyroidism—an update. Eur J Clin Invest 1998; 28: 271–276
28. Nilsson IL, Yin L, Lundgren E. Clinical presentation of primary hyperparathyroidism in Europe—nationwide cohort analysis on mortality from nonmalignant causes. J Bone Miner Res 2002; 17(Suppl 2): N68–N74
29. Kovesdy CP, Ahmadzadeh S, Anderson JE. Secondary hyperparathyroidism is associated with higher mortality in men with moderate to severe chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 73: 1296–1302
30. Melamed ML, Eustace JA, Plantinga L. Changes in serum calcium, phosphate, and PTH and the risk of death in incident dialysis patients: a longitudinal study. Kidney Int 2006; 70: 351–357
31. Tentori F, Blayney MJ, Albert JM. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis 2008; 52: 519–530
32. Young EW, Albert JM, Satayathum S. Predictors and consequences of altered mineral metabolism: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int 2005; 67: 1179–1187
33. Noordzij M, Korevaar JC, Boeschoten EW. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Guideline for Bone Metabolism and Disease in CKD: association with mortality in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 46: 925–932
34. Guh JY, Chen HC, ChuangHY. Risk factors and risk for mortality of mild hypoparathyroidism in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002; 39: 1245–1254
35. London GM, Marty C, Marchais SJ. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1943–1951
36. London GM, Marchais SJ, Guerin AP. Association of bone activity, calcium load, aortic stiffness, and calcifications in ESRD. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1827–1835
37. Raggi P, Glenn M. Chertow, Pablo Urena Torres, Botond Csiky. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26 (4): 1327-1339.
38. Goldsmith D J A, Covic A, Fouque D,  Locatelli F. Endorsement of the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guidelines: a European Renal Best Practice (ERBP) commentary statement. Nephrol. Dial. Transplant. 2010; 25 (12): 3823-3831.
39. Daniela Riccardi, Edward M. Brown. Physiology and pathophysiology of the calcium-sensing receptor in the kidney;  AJP - Renal Physiol March 2010 vol. 298 no. 3 F485-F499
40. Smajilovic S, Tfelt-Hansen J. Novel role of the calcium – sensing receptor in blood pressure modulation. Hypertension 2008; 52: 994-1000.
41. Hage F, Venkaterman R, Zoghbi G, Perry G, DeMattos A, Iskandrian A. The scope of coronary heart disease in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 2129-2140.