Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.4 din luna iulie 2007

Descarca varianta pdf

Autor

Florin Scărlătescu

Titlu articol

Anemie sideroblastică şi hemocromatoză secundară

Cuvinte cheie

anemie sideroblastică, hemocromatoză secundară

Articol

Anemie sideroblastică şi hemocromatoză secundară

Dr. Florin Scărlătescu1, Dr. Dragoş Teodosiu1, Dr. Oana Ciocan2, Conf. Dr. Dănuţ Isacoff1, Prof. Dr. Ion Bruckner1
1Clinica Medicală Colţea
2Clinica de Hematologie Colţea

Adresa de corespondenţă:
Dr. Florin Scărlătescu
Clinica Medicală,  Spitalul Clinic Colţea
B-dul I.C. Brătianu, nr.1-3, sector 3 , Bucureşti
Telefon:+40 21 314 27 44
e-mail: scarlatescuflorin@yahoo.com


REZUMAT

Anemia sideroblastică este o boală rară, caracterizată prin perturbarea cronică a eritropoiezei cu acumulare excesivă de fier în ţesuturi (hemocromatoză).
Se prezintă cazul unui bolnav în vârstă de 71 de ani care a fost diagnosticat cu anemie sideroblastică (având drept cauză intoxicaţia saturniană) şi hemocromatoză secundară asociată în particular cu anemie hemolitică autoimună. Pacientul a fost diagnosticat, de asemenea, cu ciroză hepatică cu cvadruplă etiologie (consum excesiv de alcool, virus hepatitic C, tratament prelungit cu tuberculostatice în antecedente şi hemocromatoză), dar şi cu o patologie cardiovasculară complexă (hipertensiune arterială, boală cardiacă ischemică şi tulburări de ritm ventriculare şi supraventriculare).
Se discută pe larg diagnosticul pozitiv al anemiei sideroblastice, dar şi diagnosticul diferenţial al acesteia cu alte tipuri de anemie hipocromă microcitară (anemia feriprivă, beta-talasemia minoră, anemia din bolile cronice inflamatorii).  Diagnosticul de hemocromatoză este susţinut chiar în absenţa argumentului histologic (puncţia-biopsie hepatică fiind contraindicată în contextul tulburărilor de coagulare din ciroza hepatică) cu argumente clinice la un bolnav cu patologie  caracterizată prin depunere cronică şi excesivă de fier în ţesuturi.

Cuvinte-cheie: anemie sideroblastică, hemocromatoză secundară.

ABSTRACT

Sideroblastic anaemia is a rare disease characterized by chronic disturbance of the erythropoiesis with excessive accumulation of  iron in the tissues (haemochromatosis).
We have presented the case of a 71 years old man diagnosed with sideroblastic anaemia (caused by lead intoxication) and secondary haemochromatosis particularly associated with autoimmune haemolytic anaemia.
The patient was also diagnosed with liver cirrhosis (with multiple causes: chronic alcohol abuse, hepatitis virus C, tuberculostatics and haemochromatosis) and complexe cardiovascular pathology (arterial hypertension, coronary heart disease, ventricular and supraventricular arrhythmias).
We discussed the positive diagnosis of sideroblastic anaemia and it’s differential diagnosis with other hypochromic microcytic anaemias ( iron deficiency, minor thalassemia and chronic inflammatory  diseases). We sustain the diagnosis of haemochromatosis even without the histological argument (liver biopsy was not indicated due to chronic disturbance of the coagulation) using clinical arguments (pseudotumoral aspect of the liver, dischromic aspect of the skin and new-diagnosed diabetes mellitus) in the case of a patient with a chronic and excessive accumulation of iron in the tissues.

Key-words: sideroblastic anaemia,haemochromatosis.


Pacientul P.G. de 71 de ani  s-a internat în Clinica Medicală Colţea pentru dureri în epigastru şi hipocondrul drept. Suferinţa a debutat în urmă cu aproximativ două luni, durerile abdominale fiind precoce postprandial, intense, neiradiate, nemodificate de antiacide (dicarbocalm 3 comprimate pe zi ), cu caracter de arsură şi durată de ore, însoţite de astenie fizică agravată progresiv, inapetenţă neselectivă şi uşoară scădere ponderală (5 kg în ultimele două luni).  Anterior internării, singurul tratament urmat a fost cel simptomatic menţionat mai sus. Din antecedentele personale patologice ale acestui bolnav reţinem valori crescute ale tensiunii arteriale (valoare maximă cunoscută 180/100 mm Hg, de aproximativ 5-6 ani, netratată), tuberculoză pulmonară (1953) şi pleurezie TBC dreaptă (1955 - pneumotorax terapeutic). Bolnavul a lucrat timp de aproximativ 15 ani într-o fabrică de mase plastice, este fumător (50 pachete-an) şi  consumator cronic de etanol.
Examenul obiectiv la internare a evidenţiat un bolnav normoponderal, cu stare generală precară, afebril, cu asimetrie toracică importantă (prin retracţia hemitoracelui drept), cu circulaţie colaterală la nivelul toracelui anterior bilateral, ginecomastie,  tegumente şi mucoase palide, cu hiperpigmentarea pliurilor palmare, pete hipercrome bine delimitate la nivel palmar bilateral şi la nivelul palatului, cu diametrul de 3-4 mm, discretă eritroză palmară, contractură Dupuytren  bilateral, degete hipocratice (Figura 1).

Figura 1. Aspectul palmelor: tegumente palide, eritroză palmară,
hiperpigmentarea pliurilor palmare şi pete hipercrome bine delimitate















Examenul fizic al toracelui a evidenţiat retracţia hemitoracelui drept, cu diminuarea transmisiei vibratiilor vocale, submatitate şi diminuarea murmurului vezicular la acelaşi nivel. Frecvenţa respiratorie era de 21 respiraţii pe minut,
TA =160/80 mmHg, AV = 88/minut, zgomote cardiace inechidistante, inechipotente, suflu sistolic în focarul aortic, grad I-II/VI, neiradiat, edeme gambiere importante, dermatită ocră  bilateral, puls periferic absent la arterele pedioase şi tibiale posterioare bilateral, diminuat la poplitee bilateral, abdomen suplu, mobil cu respiraţia, insensibil spontan, sensibil la palpare în epigastru, ficat cu diametrul prehepatic de 16 cm, diametrul cardiohepatic de 14 cm, margine inferioară dură, ascuţită, discret sensibilă la palpare, suprafaţă neregulată prin prezenţa a multiple formaţiuni nodulare cu diametrul sub 1 cm. Tuşeul rectal evidenţiază prostata de dimensiuni crescute (5/5 cm), globuloasă, asimetrică (lob drept mai mare), neomogenă, uşor sensibilă la palpare.
În urma anamnezei şi examenului fizic este evident că ne aflăm în faţa unui bolnav cu patologie multiplă: ciroză hepatică (caracterele clinice ale ficatului) cu etiologie posibil etanolică (eritroză palmară, contractură Dupuytren, istoric de consum de alcool), care cumulează şi o suferinţă pulmonară sechelară (pahipleurită secundară pleureziei tuberculoase şi pneumotoraxului terapeutic) cu insuficienţă  respiratorie probabilă dar şi hipertensiune arterială, ateroscleroză obliterantă a membrelor inferioare şi  probabil adenom de prostată. Examenul fizic evidenţiază, în plus faţă de această patologie, existenţa unui posibil sindrom  anemic şi a unei discromii sugestive de hemocromatoză.
Probele biologice, reprezentate de constantele hematologice (Tabelul 1, rezultatele iniţiale) şi constantele biochimice (tabelul 2) confirmă anemie severă hipocromă, microcitară, minim sindrom de citoliză hepatică şi GGT crescut, hiperbilirubinemie cu predominenţa fracţiunii indirecte, hipocolesterolemie şi hipotrigliceridemie , prezenţa infecţiei cu virusul hepatitic C şi a unor moderate tulburări de coagulare.

Tabelul 1: Constantele hematologice la prezentare şi la 60 de zile de la externare
Test    Rezultat initial    Rezultat final    Valori normale
WBC    6,2    5,1    4,8-10,8x103/μl
RBC    2,83    3,49    4,7-6,10x106/μl
HCT    18,5    26,2    42-52%
HGB    5,8    7,9    14-18g/dl
MCH    20,6    22,7    27-31pg
MCV    65,4    74,9    80-94fL
MCHC    31,6    30,3    32-36g/dl
PLT    322    254    130-400x103/μl
LY    1,8    1,1    1,3-2,9x103/μl
MO    1,1    0,6    0,3-0,8x103/μl
GR    3,1    3,3    2,2-4,8x103/μl
EO    0,1    0    <0,5x103/μl
GR%    50,6    65,6    43-65%
LY%    28,5    21,5    20,5-40,5%
MO%    18    11,1    5,5-11,7%
RETICULOCITE    0,4    7,5    0,6-2,6%
VSH    15    15    2-14mm/ora







Tabelul 2.  Constantele biochimice la prezentare

Test    Rezultat    Valori normale
Glicemie    145    75-110mg/dl
Creatinina    0,7    0,7-1,4 mg/dl
Na+    137    137-145mmol/l
K+    4,4    3,6-5 mmol/l
Cl-    100    98-107mmol/l
AST    106    14-59U/l
ALT    86    17-72 U/l
Bilirubina totala    1,7    0,2-1,3 mg/dl
Bilirubina indirecta    1,2    <1,1 mg/dl
Bilirubina directa    0,5    <0,4 mg/dl
GGT    104    14-78 U/l
Fosfataza alcalina    72    38-106 U/l
Colesterol    72    130-240 mg/dl
Trigliceride    56    70-175 mg/dl
Albumina    2,9    3,50-5 g/dl
Proteine totale    6,8    6,30-8,20 g/dl
INR    1,43    0,89-1,08
Fibrinogen    245    180-390 mg/dl



Electrocardiograma a arătat disritmie atrială multifocală, frecvenţa de 80/min, extrasistole ventriculare şi modificări primare de repolarizare. (figura 2)

Figura 2. Electrocardiograma: disritmie atrială multifocală, extrasistole ventriculare şi modificări ischemice în teritoriul lateral

Radiografia pulmonara de faţă a arătat pahipleurita calcară, întinsă, care afectează întregul hemitorace drept, cu placarde calcare laterale, bazale, în scizura oblică şi pe pleura antero-bazală dreaptă, cu  hiperinflaţie compensatorie a plămânului stâng.
Spirometria  a decelat uşor sindrom restrictiv.
Ecografia abdominală  a evidenţiat ficat cu lob stâng de 10 cm, lob caudat de 4,2 cm, lob drept de 15 cm, ecostructură hiperecogenă cu marcată atenuare posterioară, fără formaţiuni ocupatoare de spaţiu, colecist, pancreas, rinichi, splină (12 cm) normale.
Ecocardiografia: cavităţi, valve şi cinetică de aspect normal.
Endoscopia digestivă superioară : esofag fără varice, minim reflux biliar, mucoasă gastrică  usor hiperemică, bulb, D II normale.
Evaluarea paraclinică permite precizarea etiologiei cirozei ca fiind mixtă, postvirală (virus hepatitic C) şi etanolică, cu excluderea unei neoplazii hepatice coexistente (posibilă prin caracterul clinic al ficatului). De asemenea, se precizează existenţa unei cardiopatii ischemice prin prezenţa modificărilor electrocardiografice şi a tulburării de ritm cu extrasistole ventriculare frecvente la un bolnav hipertensiv netratat, cu patologie vasculară asociată (ateroscleroză obliterantă a membrelor inferioare). Problema diagnostică restantă este cea  a originii sindromului anemic sever, confirmat de examenele de laborator (hemoglobina de 5,8 g/dl). În acest context clinico-paraclinic am luat în considerare drept posibile cauze ale acestei anemii severe hipocrome microcitare următoarele:
1.    Anemia feriprivă, exclusă în parte prin efectuarea endoscopiei digestive superioare (care neagă atât prezenţa varicelor esofagiene în contextul suferinţei hepatice prezente, dar şi alte cauze de sângerare digestivă superioară: neoplazia – luată în considerare de către noi în baza anamnezei ce evidenţiază scădere ponderală, inapetenţă neselectivă, dureri abdominale agravate de câteva luni - hernia hiatală, boala de reflux gastroesofagian, esofagita, gastroduodenita sau ulcerul gastroduodenal) şi a tuşeului rectal. S-a temporizat efectuarea endoscopiei digestive inferioare, în lipsa unei indicaţii evidente, până la excluderea  celorlalte cauze posibile de anemie hipocromă microcitară.
2.    Beta-talasemia minoră, exclusă prin efectuarea electroforezei hemoglobinei.
3.    Anemia din boli cronice inflamatorii, exclusă în lipsa substratului inflamator cronic.
4.    Anemia sideroblastică, cauză rară de anemie hipocromă microcitară, cel mai frecvent la bolnavii intoxicaţi cu plumb, de cele mai multe ori mari consumatori de etanol.

Pentru tranşarea diagnosticului se decide avansarea cercetărilor de laborator cu determinarea sideremiei, saturaţiei transferinei, feritinemiei şi capacităţii totale  de legare a fierului (Tabelul 3).

Tabelul 3. Constante biochimice la prezentare

Sideremie    290    49-181μg/dl
TIBC    365    250-450 μg/dl
Feritina    2160    < 265 ng/ml
% SAT    80    16-25%

Rezultatele obţinute – hipersideremie, hiperferitinemie, saturaţia transferinei  80% - constituie argumente în favoarea diagnosticului de anemie sideroblastică şi impun efectuarea medulogramei. Se practică puncţie aspirat medular din creasta iliacă stângă, medulograma arătând  hiperplazie a seriei roşii, normoblastică, şi prezenţa sideroblaştilor inelari (aproximativ 30%, patognomonici pentru  anemia sideroblastica) (Figura 4 ).

Figura 4. Frotiul medular în coloraţie Perls relevă prezenţa
patognomonică a sideroblaştilor inelari

Dată fiind vârsta avansată de debut a afecţiunii hematologice, este improbabilă forma ereditară a acesteia. Cea mai probabilă etiologie rămâne intoxicaţia saturniană cu anemie sideroblastică secundară, confirmată de valorile crescute ale plumbemiei (139 μg/100 ml, normal < 40μg/100 ml) şi plumburiei (214 μg/24 h, normal <125 μg/24 h).  Pe fondul  tulburării cronice a eritropoiezei cu acumulare excesivă de fier la nivelul ţesuturilor devine din ce în ce mai probabil diagnosticul de hemocromatoză secundară.  În absenţa  biopsiei hepatice (standardul de aur în diagnosticul acestei afecţiuni, evitată în contextul tulburărilor de coagulare prezente), se poate susţine acest diagnostic în baza  modificărilor cutanate, a caracterelor clinice (hepatomegalie dură, greu de justificat pe baza istoricului de vechi consumator de etanol şi a prezenţei virusului hepatitic C) şi ecografice ale ficatului, a prezenţei hiperglicemiei à jeun şi a disritmiei atriale multifocale la un bolnav  diagnosticat cu anemie sideroblastică. De asemenea, pornind de la decelarea hiperbilirubinemiei cu predominenţa netă a fracţiunii indirecte, s-a suspectat  prezenţa unei hemolize autoimune, confirmată  ulterior de testul Coombs direct pozitiv (posibil în contextul infecţiei cu virus hepatitic C).

Din datele de anamneză, examen clinic şi modificările paraclinice se stabilesc următoarele diagnostice finale:
•    Anemie sideroblastică în contextul intoxicaţiei saturniene
•    Hemocromatoză secundară
•    Anemie hemolitică autoimună
•    Ciroză hepatică de etiologie mixta (etanol +tuberculostatice+ VHC + hemocromatoză)
•    Diabet zaharat nou-diagnosticat
•    Sechele TBC pulmonară
•    Disritmie atrială multifocală şi extrasistolie ventriculară posibil ischemică
•    Ateroscleroză obliterantă a membrelor inferioare
•    Hipertensiune arterială esenţială gradul III OMS
•    Adenom de prostată

Pe parcursul internării s-a instituit tratament cu acid folic (5 mg/zi), vitamina B6 (500 mg/zi), diuretic (furosemid 40 mg/zi, spironolactonă 50 mg/zi), IEC (quinapril 10 mg/zi), prokinetic (metoclopramid 20 mg/zi), inhibitor de receptori H2 (famotidină  40 mg/zi), cu evoluţie favorabilă, constând în diminuarea importantă a simptomatologiei algice abdominale, a edemelor gambiere şi în ameliorarea statusului hematologic. La aproximativ 60 de zile de la externare hemoleucograma de control şi frotiul de sânge periferic au arătat creşterea hemoglobinei cu aproximativ 3 g/dl cu creşterea marcată a procentului de reticulocite (vezi rezultatele finale din tabelul nr.1), aspecte decelate şi la evaluarea efectuată la şase luni de la externare. Bolnavul rămâne în evidenţele clinicilor Medicală şi Hematologie Colţea, fiind reevaluat periodic prin examen clinic,hemoleucogramă şi ecografie abdominală, dat fiind riscul de aproximativ 30% al bolnavilor cu hemocromatoză de a dezvolta carcinom hepatocelular.

DISCUŢII

Anemia sideroblastică este o boală rară, ce poate fi întâlnită sub două forme: forma ereditară (cu debut în copilărie, fiind transmisă autosomal dominant sau legat de cromozomul X) şi o formă dobândită (cel mai frecvent în cazul intoxicaţiei saturniene). Se caracterizează printr-un deficit al hem-sintetazei         (ferochelataza), enzimă responsabilă de cuplarea ionului Fe2+  cu protoporfirina IX. Morfologia globulelor roşii la aceşti bolnavi poate fi variabilă, în timp ce medulograma demonstrează prezenţa patognomonică a sideroblaştilor inelari. Tulburarea cronică a eritropoiezei duce la acumularea excesivă de fier în organism, cu depunerea acestuia în celulele parenchimatoase (hemocromatoză, vezi mai departe)[1].
Hemocromatoza  poate fi o boală ereditară  (caracterizată printr-o absorbţie zilnică la nivel intestinal a câtorva miligrame de fier, cu mult peste necesităţile organismului) sau dobândită (în boli ca: talasemia majoră, anemia sideroblastică indiferent de formă, supraîncărcarea exogenă cu fier prin transfuzii repetate sau administrare orală îndelungată nejustificată de fier, atransferinemia congenitală). Din punct de vedere fiziopatologic, fierul se acumulează sub formă de feritină sau hemosiderină în aproape toate celulele organismului, în decursul câtorva  decade. Leziuni tisulare apar în ficat, tiroidă, hipotalamus, cord, pancreas, gonade, piele şi articulaţii. Manifestările clinice pot include ciroză hepatică, hipotiroidie, cardiomiopatie, diabet zaharat, artralgii sau artrite deformante, hipogonadism hipogonadotrop, hiperpigmentare cutanată [1,2,3].
Afectarea hepatică în hemocromatoza ereditară implică iniţial depozite de hemosiderină în hepatocitele periportale (la periferia lobulului hepatic) şi în celulele epiteliale ale canaliculelor biliare. Pe măsură ce supraîncărcarea cu fier progresează, depozitele de hemosiderină apar şi în celulele Kupffer. Cu progresia bolii apar leziuni celulare constând în degenerare grăsoasă şi balonizare citoplasmatică,  dar şi modificări de fibroză, iniţial în spaţiul periportal. În hemocromatoza secundară depozitele de hemosiderină sunt iniţial localizate preponderent la nivelul celulelor Kupffer. În final, pattern-ul histologic devine asemănător cu cel din hemocromatoza ereditară [1,4].
Traditional, diagnosticul pozitiv necesită biopsia hepatică, care permite, de asemenea, şi o evaluare a severităţii injuriei hepatice. Coloraţia Perls este indispensabilă pentru evidenţierea depozitelor de fier.
Cele mai frecvente manifestări clinice sunt alopecia, hiperpigmentarea cutanată, aritmiile cardiace, hepatosplenomegalia, semnele de hipotiroidie, durerea  abdominala şi artralgiile [1 ].
Electrocardiograma poate arăta aritmii atriale sau ventriculare, modificări de repolarizare sau complexe QRS de amplitudine joasă. Ultrasonografic se poate evidenţia cardiomiopatie dilatativă sau, mai rar, restrictivă [4,6]. Modificările articulare descrise radiologic sunt variabile, mergând de la îngustarea spaţiilor articulare, osteoporoză până la chisturi subcapsulare, condrocalcinoză şi calcificări ale ligamentelor periarticulare. Cele mai frecvente modificări nespecifice de laborator sunt: hiperglicemia, valori crescute ale transaminazelor, trombocitopenia şi creşterea TSH.

TRATAMENT

Cel mai eficient tratament în hemocromatoză este flebotomia repetată. Se consideră ca fiecare 500 ml de sânge indepărtaţi conţin aproximativ 200 mg de fier. Ritmul de efectuare a flebotomiilor este de 1-2 pe săptămână. Pacienţii trebuie avertizaţi că pot trece 1-3 ani până la îndepărtarea depozitelor excesive de fier. După aceea, majoritatea pacienţilor necesită 4-6 flebotomii anual pentru a menţine concentraţia serică a feritinei în limite normale. Aditional, tratarea disfuncţiei cardiace poate necesita diuretic sau glicozide tonicardiace, tratamentul diabetului zaharat poate impune insulinoterapia, hipotiroidia necesită tratament substitutiv [1,4].

PROGNOSTIC

Supravieţuirea medie la bolnavii cu hemocromatoză este de 2 ani, prognosticul fiind mai bun în cazurile descoperite şi tratate precoce. Modificările structurale hepatice se ameliorează doar rareori şi niciodată complet după flebotomii. Aceşti bolnavi au un risc de aproximativ 30% de a dezvolta carcinom hepatocelular, chiar şi după dispariţia depozitelor de fier. Supravieţuirea pe termen lung a bolnavilor cu transplant hepatic pentru ciroza hepatică în cadrul hemocromatozei  este mai mica decât în cazul bolnavilor cu ciroză hepatică de etiologie etanolică.  Diabetul zaharat nu se ameliorează după efectuarea flebotomiilor, dar evoluţia sa poate diminua. În contrast, funcţia cardiacă este semnificativ îmbunătăţită după îndepărtarea excesului de fier [5].



Bibliografie

1.    Goldman Lee, Bennett J Claude  Textbook of Medicine 21st ed, W.B Saunders Company, 2000;    pag: 3260-3269;
2.    Gherasim L , sub redactia. Medicina interna, vol. 2, Bolile cardiovasculare si metabolice, Editura Medicala, Bucuresti, 1998; pag:1137-1139;
3.    Ionescu -Targoviste C,  Lichiardopol R, Guja C, Diabetul zaharat - manual pentru studenti. Editura medicala Amaltea, Bucuresti, 2003;pag:52-62
4.    Harrison, Principiile medicinei interne, editia  a-14-a, editura Teora, 1998; pag : 693 -735;
5.    Walker J. M, The Heart Iin Thalassaemia. European Heart Journal Anul: 2002 23:102-105        
6.    Olson LJ, Baldus WP, Tajik AJ et al, Echocardiographic Features of Idiopathic Hemochromatosis. Am J Cardiol. 1987 ; 60: 885-9.