Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.6 din luna 2011
Autor Anca Barau,A.Carstea,A.Popescu,C.Musetescu,T.Ciurea
Titlu articolPARTICULARITĂŢI CLINICE ŞI PARACLINICE LA PACIENŢII CU BOALĂ HEPATICĂ ALCOOLICĂ
Cuvinte cheiealcool, steatoză hepatică alcoolică, hepatită acută alcoolică, ciroză hepatică alcoolică.
Articol
Anca Barău, Andrei Cârstea, Alexandru Popescu, Florina Scutelnicu, Tudorel Ciurea
UMF Craiova
Adresa de corespondenţă:
Dr. Drd. Anca Barău
Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova, România
Strada Petru Rareş nr. 2-4, 200349
E-mail: anca_barau@yahoo.com
Introducere
Alcoolul sub diferite forme, concentraţii şi gusturi, dar cu acelaşi tip de efecte constituie drogul cel mai utilizat în întreaga lume, având avantajul legalităţii şi, mai ales, al acceptării facile de societate(1). Dintre afecţiunile somatice cauzate de intoxicaţia alcoolică cronică, pe primul plan se situează cele digestive, în principal hepatopatia şi pancreatita alcoolică, dintre care ciroza se detaşează clar, constituind prototipul efectului nefast al alcoolului asupra organismului. Efectul nociv al alcoolului asupra ficatului este demonstrat de studii epidemiologice largi care atestă faptul că există o corelaţie între consumul regulat de alcool şi incidenţa bolilor hepatice(2,3). Spectrul leziunilor induse de alcool la nivel hepatic cuprinde steatoza hepatică, hepatita acută alcoolică şi ciroza hepatică alcoolică(1,4). Hepatosteatoza poate fi diagnosticată clinic, deşi majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici. 90% din consumatorii cronici de etanol prezintă steatoză hepatică(5).
În Europa, alcoolul este considerat cea mai frecventă cauză a cirozei hepatice (50-70%)(1). În contextul afecţiunilor hepatice, boala hepatică alcoolică ocupă al doilea loc după afecţiunile de etiologie virală. Se estimează că aproximativ jumătate din mortalitatea prin ciroză pe plan mondial este atribuită consumului excesiv de alcool(6,7). În România, consumul de alcool este estimat la 7,7 l/om/an, cu o mortalitate prin ciroză de 20 la 100.000 locuitori(8,9). Obiectivele acestui studiu au fost elucidarea particularităţilor clinice, estimarea sindroamelor hepatice de laborator (citolitic, colestatic, hepatodepresiv), cercetarea particularităţilor imunităţii celulare şi umorale, evaluarea markerilor biochimici ai intoxicaţiei cronice cu alcool şi corelarea acestora cu aspectele clinice evidenţiate, la pacienţii cu boală hepatică alcoolică.
Material şi metodă
Am inclus în studiu un număr de 166 pacienţi cu patologie hepatică etanolică (44 pacienţi cu steatoză hepatică alcoolică, 23 pacienţi cu hepatită alcoolică şi 99 pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică), internaţi în Clinica I Medicală-Gastroenterologie a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova.
Pacienţii au fost selectaţi pe baza unui protocol de studiu care a inclus date anamnestice (vârstă, sex, domiciliu, afecţiuni digestive în antecedente, consum cronic de alcool), date clinice obiective (icter, echimoze, epistaxis, gingivoragii, steluţe vasculare în teritoriul venei cave superioare, edeme, ascită, semne neurologice în cadrul encefalopatiei hepatice) şi explorări paraclinice (evaluare biologică, examinare ecografică abdominală, endoscopie digestivă superioară). Lotul martor a fost constituit din 50 de persoane, 60% bărbaţi (n=30) şi 40% femei (n=20), fără patologie hepatică sau gastrointestinală şi fără consum de alcool.
Pentru fiecare pacient, obiectivarea stării de intoxicaţie alcoolică cronică s-a realizat utilizând complexul de teste format din chestionarul CAGE, ancheta “sindromul post-intoxicaţie alcoolică“ şi testul “Le Go” (P.M.LeGo), acesta din urmă identificând modificările somatice induse de consumul cronic de alcool. Evaluarea gradului de alterare hepatică s-a realizat prin analize de laborator ce reflectă sindroamele hepatice de bază.
Sindromul de citoliză s-a evaluat prin determinarea valorilor ALAT (alanin aminotransferaza) şi ASAT (aspartat aminotransferaza), utilizându-se teste standard în conformitate cu IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine). Pentru a determina sindromul de colestază, s-a apreciat nivelul de bilirubină, fosfataza alcalină colesterolul total, lipoproteinele cu densitate mare (HDL), lipoproteinele cu densitate joasă (LDL), beta-lipoproteinele şi trigliceridele. Pentru aprecierea sindromului de insuficienţă hepatocelulară, s-au determinat proteinele totale, albuminele serice, transferina şi indicele de protrombină. Investigarea sindromului imuno-inflamator s-a realizat prin examinarea nivelurilor de IgA, IgM şi IgG. De asemenea, s-au determinat markeri care indică consumul de alcool, precum gamma glutamil transpeptidaza (γ-GT), glutamat dehidrogenaza (GDH), alcooldehidrogenaza (ADH) şi transferina carbohidrat-deficientă (CDT) şi markeri ai infecţiei cu virusurile hepatitice, precum antigenul HBs, anticorpii anti HVC şi anticorpii anti HVD.
Imagistic, toţi pacienţii au fost evaluaţi prin examen ecografic abdominal, cu determinarea ecostructurii parenchimului hepatic, a dimensiunilor ficatului şi splinei şi prin ecografie Doppler, cu aprecierea dimensiunilor venei porte şi ale venei splenice. Examenul endoscopic, la care a fost supus fiecare pacient inclus în lotul de studiu a pus în evidenţă semne de hipertensiune portală precum varicele esofagiene, varicele gastrice sau gastropatia portal-hipertensivă.
Rezultatele obţinute au fost evaluate prin metode de analiză statistică, cu utilizarea indicilor mediei aritmetice şi a erorii acesteia. Veridicitatea diferenţelor dintre valorile medii înregistrate în diferite loturi s-a estimat după criteriul Student t-test.
Rezultate
Repartiţia pe sexe a indicat o predominanţă netă a sexului masculin în toate formele de boală hepatică alcoolică (figura nr. 1). Majoritatea subiecţilor mari consumatori de alcool au vârsta de peste 40 de ani, fapt explicat prin instalarea dependenţei de alcool în timp.
Analiza repartiţiei pe medii de provenienţă a evidenţiat o distribuţie aproximativ egală între mediul urban şi cel rural, respectiv 52,41% (n=87) pacienţi cu provenienţă din mediul rural şi 47,59% (n=79) pacienţi cu provenienţă din mediul urban (figura nr. 2).
Figura nr. 1 Repartiţia pe sexe la pacienţii cu boală hepatică alcoolică
Figura nr. 2. Repartiţia pe medii de provenienţă la pacienţii cu boală hepatică alcoolică
Figura nr. 3. Motivele internării la pacienţii cu hepatită şi ciroză alcoolică
Modificările obiective constatate la subiecţii cu hepatită şi ciroză alcoolică sunt redate în figura nr. 4 şi au inclus icterul sclero-tegumentar, semnele clinice de encefalopatie hepatică, semne de hemostază deficitară, steluţele vasculare, ascita şi edemele la nivelul membrelor inferioare. La pacienţii cu hepatită alcoolică, principalul semn clinic a fost icterul sclero-tegumentar, în timp ce ascita, edemele şi manifestările neurologice au fost notate rar sau deloc. Ascita a fost notată la un singur caz de hepatită alcoolică severă, dar pacientul a evoluat favorabil.
Figura nr. 4. Examenul clinic obiectiv la pacienţii cu hepatită şi ciroză alcoolică
Toţi pacienţii incluşi în studiu au fost supuşi testării pentru markerii virali (antigen HBs, anticorpi anti HVC şi anticorpi anti HVD), astfel încât o etiologie virală a patologiei hepatice să poata fi exclusă. Formele care au asociat etiologia virală la etilogia etanolică au fost determinate în proporţie egală de virusul B şi C, în timp ce virusul D nu a fost constatat la lotul studiat.
La pacienţii cu boală hepatică alcoolică, nivelul ASAT a fost 73,18±9,15U/l, iar nivelul ALAT de 41,39±6,78U/l, mai ridicat de aproape 4 ori decât la indivizii sănătoşi.
Sindromul de colestază şi de insuficienţă hepato-celulară s-au constatat mai pronunţat, aşa cum se observă în tabelele 1 şi 2.
La persoanele incluse în lotul martor, valorile tuturor parametrilor urmăriţi s-au încadrat în limitele normale, pe când în cazul pacienţilor cu hepatită alcoolică valorile bilirubinei totale, fracţiei conjugate, fosfatazei alcaline s-au dovedit crescute faţă de valorile întâlnite în lotul martor. La pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică, valorile bilirubinei totale (5,8±1,9) şi ale fracţiei conjugate (3,9±2,0) s-au dovedit a fi semnificativ crescute faţă de valorile respective ale indivizilor sănătoşi (p<0,001). Nivelul fosfatazei alcaline (455±31,4u/l) a depăşit de 1,8 ori valoarea respectivă din lotul persoanelor sănătoase (p<0,001).î
Cele mai scăzute valori ale indicelui de protrombină, albuminelor şi transferinei s-au constatat la pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică, ceea ce denotă alterarea gravă a funcţiei de sinteză hepatică la aceşti pacienţi.
Modificările imunităţii umorale la pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică s-au manifestat prin creşterea semnificativă a Ig A (4,25±0,45g/l) (p<0,01), Ig M (3,07±0,27g/l) (p<0,01) şi Ig G (19,51±1,11g/l) (p<0,01), comparativ cu valorile respective ale lotului martor (tabelul 3).
Studiul markerilor consumului cronic de alcool a relevat, în lotul pacienţilor cu ciroză hepatică alcoolică, cele mai înalte valori ale ale γ-GT (269,38±35,7u/l), depăşind de 6 ori cifrele obţinute în lotul subiecţilor sănătoşi (p<0,001), aşa cum se poate observa în tabelul 4.
Imagistic, pacienţii din lotul studiat au fost evaluaţi ecografic şi endoscopic, aceste examinări evidenţiind (figura nr. 5): prezenţa semnelor de hipertensiune portală - varice esofagiene (n=88), varice gastrice (n=11), gastropatie portal hipertensivă (n=58) la examenul endoscopic; calibrul crescut al axului portal şi splenomegalia la examenul ecografic), aspectul ecografic de ficat cirotic (contur neregulat, ecostructură neomogenă), prezenţa decompensării portale, evidenţiată de prezenţa ecografică a ascitei (n=54).
Figura nr. 5. Modificări imagistice la pacienţii cu hepatită şi ciroză alcoolică
Ecografia abdominală a evidenţiat în lotul pacienţilor cu boală hepatică alcoolică dimensiuni ale ficatului, splinei şi calibrului venei porte respectiv splenice evident crescute faţă de valorile înregistrate la pacienţii din lotul martor (tabelul 5).
Toţi pacienţii au fost supuşi examinării endoscopice superioare. La pacienţii lotului martor nu au fost puse în evidenţă modificări ale integrităţii mucoasei esofagiene, gastrice şi gastroduodenale. La pacienţii cu hepatită alcoolică, examenul endoscopic a pus în evidenţă varice esofagiene incipiente la 17,39% (4 pacienţi) şi, într-un singur caz (4,34%), s-au depistat varice esofagiene de gradul II.
La pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică, examinarea endoscopică superioară a relevat prezenţa varicelor esofagiene la toţi pacienţii acestui lot. Varice de gradul I s-au depistat la 29,29% (29) pacienţi, gradul II- 50,50% (50) pacienţi, gradul III -25,20 % (25) pacienţi şi gradul IV- 3,03% (3) pacienţi. Aspecte ale varicelor esofagiene de gradul II, III şi IV precum şi aspectul varicelor gastrice sunt prezentate în figurile 6, 7, 8 şi 9.
Figura nr. 6. Varice esofagiene de gradul II - aspect endoscopic
Figura nr. 7. Varice esofagiene de gradul III - aspect endoscopic
Figura nr. 8. Varice esofagiene de gradul IV, cu extensie pe tot esofagul - aspect endoscopic
Figura nr. 9. Varice gastrice izolate - aspect endoscopic
Discuţii
Consumul de alcool are efecte nocive asupra organismului uman, determinând la nivel hepatic modificări structurale şi funcţionale severe. Recunoaşterea leziunilor hepatice induse de alcool poate fi dificilă, pe de o parte datorită latenţei clinico-biologice îndelungate a bolii hepatice, pe de altă parte deoarece consumul de alcool este recunoscut de pacient în mai puţin de jumătate din cazuri, toate acestea având drept consecinţă diagnosticarea tardivă, tratamentul neadecvat şi agravarea prognosticului. Consumul de alcool este recunoscut în mai puţin de 50% din cazuri dacă nu este suspectat şi apoi investigat în mod sistematic. Chestionând pacienţii despre consumul băuturilor alcoolice, am constatat că doar 44,14% (n=68) dintre aceştia recunosc abuzul de alcool, iar mai mult de jumătate din ei 55,86% (n=92) neagă prezenţa consumului de alcool. Aceste rezultate arată importanţa chestionarelor pentru identificarea consumului excesiv de alcool.
Atât hepatita alcoolică cât şi ciroza hepatică alcoolică au fost identificate mult mai frecvent la bărbaţi, acest lucru fiind explicat prin răspândirea mai mare a alcoolismului cronic în rândul populaţiei de sex masculin.
Evaluarea sindroamelor clinice de bază la pacienţii cu boală hepatică în asociere cu intoxicaţia cronică cu etanol relevă prezenţa mai frecventă a hepatomegaliei(10), aceasta fiind întâlnită la 95,65% din pacienţii cu hepatită alcoolică, urmată de sindrom astenic(11) la 69,56% din pacienţi şi sindrom dispeptic(12) la 65,21% din pacienţi. Conform datelor din literatură, hepatomegalia este cel mai constant şi, adesea, unicul semn prezent la 75-95% din pacienţii cu hepatită alcoolică. Este atribuită clasic încărcării grase a ficatului, dar acest lucru este observat numai în 50% din cazuri. În cealaltă jumătate din cazuri, hepatomegalia se datorează acumulării proteinelor, probabil ca rezultat al acţiunii de inhibare a acetaldehidei asupra secreţiei proteinelor mediate de microtubulii hepatocitari. Dimensiunile şi numărul microtubulilor hepatocitari sunt reduse în ficatul alcoolic(13). În lotul nostru de studiu, hepatomegalia a fost, de asemenea, cel mai constant şi adesea unicul semn la pacienţii cu hepatopatie alcoolică, ea fiind confirmată clinic şi ecografic, dimensiunile ficatului la pacienţii cu hepatită alcoolică dovedindu-se semnificativ mai mari comparativ cu lotul martor (p<0,01).
Este de remarcat faptul că la pacienţii cu afectare hepatică de etiologie etanolică, spre deosebire de cei cu afectare hepatică de etiologie virală, s-au înregistrat stigmatele clinice ale hipogonadismului, manifestate clinic prin steluţe vasculare (23,5%), eritem palmar (50%) şi ginecomastie (38,2%). Se pare că aceste manifestări, se datorează atât acţiunii toxice a alcoolului sau aldehidei acetice asupra celulelor Leydig din testicul, interferenţei cu funcţia hipotalamo-pituitară, cât şi prezenţei fitoestrogenilor în plantele din care se prepară băuturile alcoolice(6).
Modificările indicilor biochimici ai sindroamelor patologice hepatice esenţiale pot facilita atât recunoaşterea hepatopatiei alcoolice, cât şi evaluarea gradului leziunilor hepatice induse de alcool. Din rezultatele prezentate anterior, se cunosc modificările importante ale parametrilor ce caracterizează sindromul de citoliză. Au fost determinate creşteri esenţiale ale aminotransferazelor în toate grupurile de pacienţi studiaţi. La pacienţii cu hepatită alcoolică, s-au determinat valori evident crescute ale ALAT (p<0,001) şi ASAT (p<0,001) comparativ cu subiecţii sănătoşi. Conform surselor bibliografice, transaminazele, deşi fără specificitate sunt utile în evaluarea hepatopatiei alcoolice(14,15).
Se remarcă creşterea mai importantă a ASAT, constatându-se crescută la 45-65% dintre consumatorii cronici de alcool. Această anomalie este efectul injuriei etanolice asupra mitocondriilor şi/sau leziunilor extrahepatice(16,17).
Merită menţionată intervenţia alcoolului în modificările parametrilor ce caracterizează sindromul de colestază. Studiile clinice efectuate relevă creşterea uşoară sau moderată a bilirubinei serice, în peste 90% din cazurile de hepatită alcoolică. Hiperbilirubinemia se produce predominant pe seama fracţiei conjugate şi atinge concentraţii maxime în formele colestatice. La pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică, au fost depistate cele mai semnificative creşteri ale bilirubinei totale (p<0,001), depăşind clar valorile respective ale subiecţilor sănătoşi.
Datele bibliografice denotă creşterea moderată a fosfatazei alcaline (de obicei sub 300 UI/dl în absenţa colestazei) în hepatopatia alcoolică, aceasta corelându-se cu stadiul hepatitei alcoolice şi reflectând atât o creştere a turnover-ului proteic în hepatocitele lezate şi regenerarea activă, cât şi implicarea colestazei în creşterea valorilor serice ale enzimei(18, 19, 20). În acest studiu, cele mai înalte valori ale fosfatazei alcaline s-au înregistrat la pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică (455,8±31,4 UI/l), ceea ce a depăşit semnificativ indicele respectiv al subiecţilor sănătoşi (p<0,001).
Evaluarea parametrilor ce definesc sindromul de insuficienţă hepatocelulară relevă reducerea concentraţiei albuminelor la pacienţii cu hepatită alcoolică (p<0,001), comparativ cu subiecţii sănătoşi. De asemenea, valoarea transferinei în cadrul aceluiaşi lot s-a dovedit a fi veridic redusă, faţă de indicele respectiv al subiecţilor sănătoşi. S-a constatat o tendinţă în scăderea indicelui de protrombină şi a proteinelor totale la aceşti pacienţi versus subiecţi sănătoşi. Conform datelor din literatură, proteinele plasmatice suferă la consumatorii de alcool alterări multiple, dar nespecifice, manifestate prin reducerea albuminelor, transferinei, şi haptoglobinei(16). Alcoolul, prin alterarea sistemului redox inhibă dezaminarea oxidativă şi sinteza hepatică a albuminei(16,21). Transferina, una din proteinele de export deţinute de hepatocit, este regăsită în hepatocitele balonizate din ficatul alcoolic. Proteinele de export de tipul albuminei şi transferinei alcătuiesc numai o mică parte din totalul proteinelor hepatocitare(22, 23). Acestea explică atât hepatomegalia, cât și nivelul seric scăzut al albuminelor şi transferinei.
Rolul mecanismului imun în patologia bolii cronice hepatice este astăzi bine dovedit(24, 25, 26, 27). Se consideră că hepatocitul lezat de diverşi factori agresivi (virusuri, alcool, pesticide etc.) devine antigenic, iar reacţiile autoimune contribuie la perturbarea leziunilor. Majoritatea autorilor remarcă creşterea IgA în hepatopatia alcoolică şi faptul că aceste valori rămân crescute timp de câteva luni după stoparea consumului de alcool. Referitor la mecanismul acestei creşteri se emite ipoteza originii lor intestinale, fiind vorba de o tulburare în bariera intestinală, cu producţie şi secreţie crescută de IgA(28). Datele furnizate de acest studiu denotă apariţia unor modificări importante în cadrul sistemului imun la pacienţii cu boală hepatică alcoolică. S-a pus în evidenţă creşterea semnificativă a IgA în hepatita alcoolică (p<0,001), în contrast cu formele virale în care nivelul IgG este semnificativ crescut.
Analiza markerilor consumului cronic de alcool a demonstrat, în cadrul acestui studiu, un nivel al γ-GT ce depăşeşte de 5 ori valoarea limită la pacienţii cu hepatită acută alcoolică şi la cei cu ciroză hepatică alcoolică. Conform datelor bibliografice, valorile γ-GT crescute de 2-3 ori sau chiar de 5 ori constituie cea mai frecventă anomalie biochimică prezentă la alcoolicii cronici. Mecanismul creşterii γ-GT este explicat prin faptul că etanolul exercită inducţie enzimatică în cadrul oxidării sale microzomale prin sistemul MEOS, dar se ia în calcul şi o discretă colestază la nivelul canaliculilor biliari(29). S-a apreciat existenţa unei corelaţii între pozitivitatea enzimelor de citoliză şi valorile crescute ale parametrilor ce indică consumul de alcool. Astfel, în lotul pacienţilor cu hepatită alcoolică, activitatea ALAT se corelează direct cu valoarea γ-GT (r=0,51; p<0,001), cu activitatea GDH (r=0,57; p<0,001) şi valoarea ADH (r=0,33; p<0,05). Titrul ASAT are legături de reciprocitate strânse cu γ-GT (r=0,64; p<0,001), GDH (r=0,68 p<0,001) şi CDT (r=0,39; p<0,05).
Concluzii
1. Boala hepatică alcoolică a fost mai frecventă la sexul masculin, din cauza prevalenţei mult mai mari a alcoolismului cronic la bărbaţi. Grupele de vârstă cele mai frecvent afectate au fost cele cuprinse între 40 şi 60 de ani. Din punct de vedere al mediului de provenienţă, au fost afectaţi în proporţie aproximativ egală pacienţii din mediul urban, respectiv rural.
2. În tabloul clinic al pacienţilor cu intoxicaţie cronică etanolică au predominat hepatomegalia, icterul şi semnele de hipertensiune portală. Hepatomegalia a fost confirmată atât clinic cât și ecografic, dimensiunile ficatului la pacienţii cu boală hepatică alcoolică fiind semnificativ mai mari decât la lotul martor. Astfel, hepatomegalia a fost identificată ca cel mai constant şi, adesea, unicul semn la pacienţii cu hepatopatie alcoolică.
3. Aminotransferazele serice au fost crescute, în special la pacienţii cu hepatită alcoolică, formele cu valori foarte mari fiind însă rare la lotul studiat. Valoarea bilirubinei serice a fost crescută la majoritatea pacienţilor atât cu hepatită alcoolică, cât şi cu ciroză hepatică, fiind diagnosticate şi forme colestatice de boală. Acestea din urmă au avut în general un prognostic mai defavorabil comparativ cu formele de boală fără colestază.
4. În studiul prezent, s-a evidenţiat creşterea HDL, trigliceridelor şi β-lipoproteinelor la pacienţii cu hepatită alcoolică, spre deosebire de valorile publicate pentru hepatitele virale. S-a observat o tendinţă în creşterea trigliceridelor şi a colesterolului la pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică.
5. Testarea indicilor imunităţii umorale la pacienţii cu hepatită alcoolică a relevat creşterea semnificativă a Ig A, în contrast cu formele virale, în care Ig G este semnificativ crescut.
6. Evaluarea markerilor care indică consumul cronic de etanol la pacienţii cu hepatopatie alcoolică relevă modificări importante care pot contribui la stabilirea unui algoritm de diagnostic al patologiei hepatice alcoolice. Astfel, atât în hepatita acută cât şi în ciroza hepatică de etiologie alcoolică, s-au evidenţiat creşteri semnificative ale γ-GT, transferinei carbohidrat deficiente şi glutamatdehidrogenazei.
Bibliografie
1. Kuntz E ,Kuntz HD.Alcohol-induced liver damage.Hepatology Principles and Practise. Heidelberg Germany –2002. p. 470-488.
2. Corrao G, Arico S, Russo R et al. Alcohol consumption and non-cirrhotic chronic hepatitis: A case-control study . Int. J. Epidemiol.,1991–20,1037-1042.
3. Ramstedt M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 European countries .Addiction , 2003 ,Vol. 96 (1). p. 19-33
4 .Becker U, Deis A, Sorensen TI et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex and age: a prospective population study. Hepatology,1996 ,23. p 1025-1029
5. Adachi, M, Brenner, DA. Clinical syndromes of alcoholic liver disease. Dig Dis 2005; 23:255)
6 .Buligescu L. Ficatul şi alcoolul.Tratat de hepatogastroenterologie. Vol.II, Bucureşti 1999. p. 348-383.
7. Savolainen VT, Pentilla A, Karhunen PJ.Delayed increases in liver cirrhosis mortality and frequency of alcoholic liver cirrhosis following an increment and redistribution of alcoholic consumption: evidence from mortality statistics and autopsy survey covering 8533 cases in 1968- 1988. Alcohol clin. Exp. Res.1992 ,Vol. 16, p.661-664.
8. Trifan A, Carol Stanciu. Alcoolul şi ficatul în: M. Grigorescu. Tratat de hepatologie Bucureşti, 2004,p. 487-507.
9. Willner IR,Reuben A.Alcohol and the liver. Curr.Opin.Gastroenterol.2005,21:323
10. Bettini R. Gorini M. Use of ursodeoxycholic acid combined with silymarin in the treatment of chronic ethyltoxic hepatopathy ; Clin. Ther. – 2002 - Vol. 153. p. 305-307.
11. Bean P. Biochemical markers for alcohol abuse : Amer. Clin. Labor. - 2000. p. 257-260
12. Bean P. Biochemical markers for alcohol abuse : Amer. Clin. Labor. - 2001. 4. p. 357-373
13. Lieber CS. Ethanol metabolism, cirrhosis and alcoholism.Clin. Chim. Acta – 1997 Vol.257. p. 59-84
14. Kew MC. Serum aminotransferase activity of hepatocellular damage .Lancet – 2000 – Vol.355 (9204). p.591-592;
15. Adachi, M, Brenner, DA. Clinical syndromes of alcoholic liver disease. Dig Dis 2005; 23:255.
16. French SW. Mechanisms of alcoholic liver injury .Canad. J. Gastroenterol –2000 –Vol.14.
p. 327-332.
17. Georgescu M. Patologia hepatică a alcoolului. Bolile ficatului. Bucureşti – 1996. p.166-174.
18. Banciu T. Patologia digestivă alcoolică .Bucureşti - 1991. 206 p.
19. Leevy CB,Elbeshbeshy HA.Immunology of alcoholic liver disease.Clin.Liver Dis. 2005,9:55.
20. Sampey,BP,Stewart,BJ,Petersen,DR.Ethanol-induced modulation of hepatocellular extracellular signalregulated kinase -1/2 activity via 4 hydroxynonenal.J Biol Chem 2007;282:1925.
21. Hoffman T, Meyer RJ, Sorrell MF, Tuma DJ.Reaction of acetaldehyde with proteins: formation of stabile fluorescent adducts .Alcoholism Clin. Exp. Res. – 1993 –Vol. 17. p. 69-7
22. French SW. Mechanisms of alcoholic liver injury .Canad. J. Gastroenterol –2000 –Vol.14. p. 327-332.
23. Kuntz E, Kuntz HD. Alcohol-induced liver damage. Hepatology Principles and Practice. Heidelberg Germany – 2002. p. 470-488
24. Pastor,IJ,Laso,FJ,Romero ,A,Gonzalez-Sarmiento,R.-238 G>A polymorphism of tumor necrosis factor alpha gene (TNF-alfa ) is associated with alcoholic liver cirrhosis in alcoholic Spanish men .Alcohol Clin Exp Res 2005;29:1928.
25. Oliver, J, Agundez, JA, Morales, S, et al. Polymorphisms in the transforming growth factor-beta gene (TGFbeta) and the risk of advanced alcoholic liver disease. Liver Int 2005; 25:935.
26. Martins, A, Cortez-Pinto, H, Machado, M, et al. Are genetic polymorphisms of tumour necrosis factor alpha, interleukin-10, CD14 endotoxin receptor or manganese superoxide dismutase associated with alcoholic liver disease?. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17:1099
27. Campos, J, Gonzalez-Quintela, A, Quinteiro, C, et al. The -159C/T polymorphism in the promoter region of the CD14 gene is associated with advanced liver disease and higher serum levels of acute-phase proteins in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2005; 29:1206
28. Leevy CB,Elbeshbeshy HA.Immunology of alcoholic liver disease.Clin.Liver Dis. 2005,9:55,28.Sampey,BP,Stewart,BJ,Petersen,DR.Ethanol-induced modulation of hepatocellular extracellular signalregulated kinase -1/2 activity via 4 hydroxynonenal.J Biol Chem 2007;282:1925.
29. Allen JP, Anton R. Biomarkers as aids to identification of relapse in alcoholic patients. In: Galanter M. ed. Recent Developments in Alcoholism. New York: Kluwer Academic.2003 - Vol. 16 - p. 25-38.
Nr.6 din luna 2011
Anca Barău, Andrei Cârstea, Alexandru Popescu, Florina Scutelnicu, Tudorel Ciurea
UMF Craiova
Adresa de corespondenţă:
Dr. Drd. Anca Barău
Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova, România
Strada Petru Rareş nr. 2-4, 200349
E-mail: anca_barau@yahoo.com
Introducere
Alcoolul sub diferite forme, concentraţii şi gusturi, dar cu acelaşi tip de efecte constituie drogul cel mai utilizat în întreaga lume, având avantajul legalităţii şi, mai ales, al acceptării facile de societate(1). Dintre afecţiunile somatice cauzate de intoxicaţia alcoolică cronică, pe primul plan se situează cele digestive, în principal hepatopatia şi pancreatita alcoolică, dintre care ciroza se detaşează clar, constituind prototipul efectului nefast al alcoolului asupra organismului. Efectul nociv al alcoolului asupra ficatului este demonstrat de studii epidemiologice largi care atestă faptul că există o corelaţie între consumul regulat de alcool şi incidenţa bolilor hepatice(2,3). Spectrul leziunilor induse de alcool la nivel hepatic cuprinde steatoza hepatică, hepatita acută alcoolică şi ciroza hepatică alcoolică(1,4). Hepatosteatoza poate fi diagnosticată clinic, deşi majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici. 90% din consumatorii cronici de etanol prezintă steatoză hepatică(5).
În Europa, alcoolul este considerat cea mai frecventă cauză a cirozei hepatice (50-70%)(1). În contextul afecţiunilor hepatice, boala hepatică alcoolică ocupă al doilea loc după afecţiunile de etiologie virală. Se estimează că aproximativ jumătate din mortalitatea prin ciroză pe plan mondial este atribuită consumului excesiv de alcool(6,7). În România, consumul de alcool este estimat la 7,7 l/om/an, cu o mortalitate prin ciroză de 20 la 100.000 locuitori(8,9). Obiectivele acestui studiu au fost elucidarea particularităţilor clinice, estimarea sindroamelor hepatice de laborator (citolitic, colestatic, hepatodepresiv), cercetarea particularităţilor imunităţii celulare şi umorale, evaluarea markerilor biochimici ai intoxicaţiei cronice cu alcool şi corelarea acestora cu aspectele clinice evidenţiate, la pacienţii cu boală hepatică alcoolică.
Material şi metodă
Am inclus în studiu un număr de 166 pacienţi cu patologie hepatică etanolică (44 pacienţi cu steatoză hepatică alcoolică, 23 pacienţi cu hepatită alcoolică şi 99 pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică), internaţi în Clinica I Medicală-Gastroenterologie a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova.
Pacienţii au fost selectaţi pe baza unui protocol de studiu care a inclus date anamnestice (vârstă, sex, domiciliu, afecţiuni digestive în antecedente, consum cronic de alcool), date clinice obiective (icter, echimoze, epistaxis, gingivoragii, steluţe vasculare în teritoriul venei cave superioare, edeme, ascită, semne neurologice în cadrul encefalopatiei hepatice) şi explorări paraclinice (evaluare biologică, examinare ecografică abdominală, endoscopie digestivă superioară). Lotul martor a fost constituit din 50 de persoane, 60% bărbaţi (n=30) şi 40% femei (n=20), fără patologie hepatică sau gastrointestinală şi fără consum de alcool.
Pentru fiecare pacient, obiectivarea stării de intoxicaţie alcoolică cronică s-a realizat utilizând complexul de teste format din chestionarul CAGE, ancheta “sindromul post-intoxicaţie alcoolică“ şi testul “Le Go” (P.M.LeGo), acesta din urmă identificând modificările somatice induse de consumul cronic de alcool. Evaluarea gradului de alterare hepatică s-a realizat prin analize de laborator ce reflectă sindroamele hepatice de bază.
Sindromul de citoliză s-a evaluat prin determinarea valorilor ALAT (alanin aminotransferaza) şi ASAT (aspartat aminotransferaza), utilizându-se teste standard în conformitate cu IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine). Pentru a determina sindromul de colestază, s-a apreciat nivelul de bilirubină, fosfataza alcalină colesterolul total, lipoproteinele cu densitate mare (HDL), lipoproteinele cu densitate joasă (LDL), beta-lipoproteinele şi trigliceridele. Pentru aprecierea sindromului de insuficienţă hepatocelulară, s-au determinat proteinele totale, albuminele serice, transferina şi indicele de protrombină. Investigarea sindromului imuno-inflamator s-a realizat prin examinarea nivelurilor de IgA, IgM şi IgG. De asemenea, s-au determinat markeri care indică consumul de alcool, precum gamma glutamil transpeptidaza (γ-GT), glutamat dehidrogenaza (GDH), alcooldehidrogenaza (ADH) şi transferina carbohidrat-deficientă (CDT) şi markeri ai infecţiei cu virusurile hepatitice, precum antigenul HBs, anticorpii anti HVC şi anticorpii anti HVD.
Imagistic, toţi pacienţii au fost evaluaţi prin examen ecografic abdominal, cu determinarea ecostructurii parenchimului hepatic, a dimensiunilor ficatului şi splinei şi prin ecografie Doppler, cu aprecierea dimensiunilor venei porte şi ale venei splenice. Examenul endoscopic, la care a fost supus fiecare pacient inclus în lotul de studiu a pus în evidenţă semne de hipertensiune portală precum varicele esofagiene, varicele gastrice sau gastropatia portal-hipertensivă.
Rezultatele obţinute au fost evaluate prin metode de analiză statistică, cu utilizarea indicilor mediei aritmetice şi a erorii acesteia. Veridicitatea diferenţelor dintre valorile medii înregistrate în diferite loturi s-a estimat după criteriul Student t-test.
Rezultate
Repartiţia pe sexe a indicat o predominanţă netă a sexului masculin în toate formele de boală hepatică alcoolică (figura nr. 1). Majoritatea subiecţilor mari consumatori de alcool au vârsta de peste 40 de ani, fapt explicat prin instalarea dependenţei de alcool în timp.
Analiza repartiţiei pe medii de provenienţă a evidenţiat o distribuţie aproximativ egală între mediul urban şi cel rural, respectiv 52,41% (n=87) pacienţi cu provenienţă din mediul rural şi 47,59% (n=79) pacienţi cu provenienţă din mediul urban (figura nr. 2).
Figura nr. 1 Repartiţia pe sexe la pacienţii cu boală hepatică alcoolică
Figura nr. 2. Repartiţia pe medii de provenienţă la pacienţii cu boală hepatică alcoolică
Figura nr. 3. Motivele internării la pacienţii cu hepatită şi ciroză alcoolică
Modificările obiective constatate la subiecţii cu hepatită şi ciroză alcoolică sunt redate în figura nr. 4 şi au inclus icterul sclero-tegumentar, semnele clinice de encefalopatie hepatică, semne de hemostază deficitară, steluţele vasculare, ascita şi edemele la nivelul membrelor inferioare. La pacienţii cu hepatită alcoolică, principalul semn clinic a fost icterul sclero-tegumentar, în timp ce ascita, edemele şi manifestările neurologice au fost notate rar sau deloc. Ascita a fost notată la un singur caz de hepatită alcoolică severă, dar pacientul a evoluat favorabil.
Figura nr. 4. Examenul clinic obiectiv la pacienţii cu hepatită şi ciroză alcoolică
Toţi pacienţii incluşi în studiu au fost supuşi testării pentru markerii virali (antigen HBs, anticorpi anti HVC şi anticorpi anti HVD), astfel încât o etiologie virală a patologiei hepatice să poata fi exclusă. Formele care au asociat etiologia virală la etilogia etanolică au fost determinate în proporţie egală de virusul B şi C, în timp ce virusul D nu a fost constatat la lotul studiat.
La pacienţii cu boală hepatică alcoolică, nivelul ASAT a fost 73,18±9,15U/l, iar nivelul ALAT de 41,39±6,78U/l, mai ridicat de aproape 4 ori decât la indivizii sănătoşi.
Sindromul de colestază şi de insuficienţă hepato-celulară s-au constatat mai pronunţat, aşa cum se observă în tabelele 1 şi 2.
La persoanele incluse în lotul martor, valorile tuturor parametrilor urmăriţi s-au încadrat în limitele normale, pe când în cazul pacienţilor cu hepatită alcoolică valorile bilirubinei totale, fracţiei conjugate, fosfatazei alcaline s-au dovedit crescute faţă de valorile întâlnite în lotul martor. La pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică, valorile bilirubinei totale (5,8±1,9) şi ale fracţiei conjugate (3,9±2,0) s-au dovedit a fi semnificativ crescute faţă de valorile respective ale indivizilor sănătoşi (p<0,001). Nivelul fosfatazei alcaline (455±31,4u/l) a depăşit de 1,8 ori valoarea respectivă din lotul persoanelor sănătoase (p<0,001).î
Cele mai scăzute valori ale indicelui de protrombină, albuminelor şi transferinei s-au constatat la pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică, ceea ce denotă alterarea gravă a funcţiei de sinteză hepatică la aceşti pacienţi.
Modificările imunităţii umorale la pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică s-au manifestat prin creşterea semnificativă a Ig A (4,25±0,45g/l) (p<0,01), Ig M (3,07±0,27g/l) (p<0,01) şi Ig G (19,51±1,11g/l) (p<0,01), comparativ cu valorile respective ale lotului martor (tabelul 3).
Studiul markerilor consumului cronic de alcool a relevat, în lotul pacienţilor cu ciroză hepatică alcoolică, cele mai înalte valori ale ale γ-GT (269,38±35,7u/l), depăşind de 6 ori cifrele obţinute în lotul subiecţilor sănătoşi (p<0,001), aşa cum se poate observa în tabelul 4.
Imagistic, pacienţii din lotul studiat au fost evaluaţi ecografic şi endoscopic, aceste examinări evidenţiind (figura nr. 5): prezenţa semnelor de hipertensiune portală - varice esofagiene (n=88), varice gastrice (n=11), gastropatie portal hipertensivă (n=58) la examenul endoscopic; calibrul crescut al axului portal şi splenomegalia la examenul ecografic), aspectul ecografic de ficat cirotic (contur neregulat, ecostructură neomogenă), prezenţa decompensării portale, evidenţiată de prezenţa ecografică a ascitei (n=54).
Figura nr. 5. Modificări imagistice la pacienţii cu hepatită şi ciroză alcoolică
Ecografia abdominală a evidenţiat în lotul pacienţilor cu boală hepatică alcoolică dimensiuni ale ficatului, splinei şi calibrului venei porte respectiv splenice evident crescute faţă de valorile înregistrate la pacienţii din lotul martor (tabelul 5).
Toţi pacienţii au fost supuşi examinării endoscopice superioare. La pacienţii lotului martor nu au fost puse în evidenţă modificări ale integrităţii mucoasei esofagiene, gastrice şi gastroduodenale. La pacienţii cu hepatită alcoolică, examenul endoscopic a pus în evidenţă varice esofagiene incipiente la 17,39% (4 pacienţi) şi, într-un singur caz (4,34%), s-au depistat varice esofagiene de gradul II.
La pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică, examinarea endoscopică superioară a relevat prezenţa varicelor esofagiene la toţi pacienţii acestui lot. Varice de gradul I s-au depistat la 29,29% (29) pacienţi, gradul II- 50,50% (50) pacienţi, gradul III -25,20 % (25) pacienţi şi gradul IV- 3,03% (3) pacienţi. Aspecte ale varicelor esofagiene de gradul II, III şi IV precum şi aspectul varicelor gastrice sunt prezentate în figurile 6, 7, 8 şi 9.
Figura nr. 6. Varice esofagiene de gradul II - aspect endoscopic
Figura nr. 7. Varice esofagiene de gradul III - aspect endoscopic
Figura nr. 8. Varice esofagiene de gradul IV, cu extensie pe tot esofagul - aspect endoscopic
Figura nr. 9. Varice gastrice izolate - aspect endoscopic
Discuţii
Consumul de alcool are efecte nocive asupra organismului uman, determinând la nivel hepatic modificări structurale şi funcţionale severe. Recunoaşterea leziunilor hepatice induse de alcool poate fi dificilă, pe de o parte datorită latenţei clinico-biologice îndelungate a bolii hepatice, pe de altă parte deoarece consumul de alcool este recunoscut de pacient în mai puţin de jumătate din cazuri, toate acestea având drept consecinţă diagnosticarea tardivă, tratamentul neadecvat şi agravarea prognosticului. Consumul de alcool este recunoscut în mai puţin de 50% din cazuri dacă nu este suspectat şi apoi investigat în mod sistematic. Chestionând pacienţii despre consumul băuturilor alcoolice, am constatat că doar 44,14% (n=68) dintre aceştia recunosc abuzul de alcool, iar mai mult de jumătate din ei 55,86% (n=92) neagă prezenţa consumului de alcool. Aceste rezultate arată importanţa chestionarelor pentru identificarea consumului excesiv de alcool.
Atât hepatita alcoolică cât şi ciroza hepatică alcoolică au fost identificate mult mai frecvent la bărbaţi, acest lucru fiind explicat prin răspândirea mai mare a alcoolismului cronic în rândul populaţiei de sex masculin.
Evaluarea sindroamelor clinice de bază la pacienţii cu boală hepatică în asociere cu intoxicaţia cronică cu etanol relevă prezenţa mai frecventă a hepatomegaliei(10), aceasta fiind întâlnită la 95,65% din pacienţii cu hepatită alcoolică, urmată de sindrom astenic(11) la 69,56% din pacienţi şi sindrom dispeptic(12) la 65,21% din pacienţi. Conform datelor din literatură, hepatomegalia este cel mai constant şi, adesea, unicul semn prezent la 75-95% din pacienţii cu hepatită alcoolică. Este atribuită clasic încărcării grase a ficatului, dar acest lucru este observat numai în 50% din cazuri. În cealaltă jumătate din cazuri, hepatomegalia se datorează acumulării proteinelor, probabil ca rezultat al acţiunii de inhibare a acetaldehidei asupra secreţiei proteinelor mediate de microtubulii hepatocitari. Dimensiunile şi numărul microtubulilor hepatocitari sunt reduse în ficatul alcoolic(13). În lotul nostru de studiu, hepatomegalia a fost, de asemenea, cel mai constant şi adesea unicul semn la pacienţii cu hepatopatie alcoolică, ea fiind confirmată clinic şi ecografic, dimensiunile ficatului la pacienţii cu hepatită alcoolică dovedindu-se semnificativ mai mari comparativ cu lotul martor (p<0,01).
Este de remarcat faptul că la pacienţii cu afectare hepatică de etiologie etanolică, spre deosebire de cei cu afectare hepatică de etiologie virală, s-au înregistrat stigmatele clinice ale hipogonadismului, manifestate clinic prin steluţe vasculare (23,5%), eritem palmar (50%) şi ginecomastie (38,2%). Se pare că aceste manifestări, se datorează atât acţiunii toxice a alcoolului sau aldehidei acetice asupra celulelor Leydig din testicul, interferenţei cu funcţia hipotalamo-pituitară, cât şi prezenţei fitoestrogenilor în plantele din care se prepară băuturile alcoolice(6).
Modificările indicilor biochimici ai sindroamelor patologice hepatice esenţiale pot facilita atât recunoaşterea hepatopatiei alcoolice, cât şi evaluarea gradului leziunilor hepatice induse de alcool. Din rezultatele prezentate anterior, se cunosc modificările importante ale parametrilor ce caracterizează sindromul de citoliză. Au fost determinate creşteri esenţiale ale aminotransferazelor în toate grupurile de pacienţi studiaţi. La pacienţii cu hepatită alcoolică, s-au determinat valori evident crescute ale ALAT (p<0,001) şi ASAT (p<0,001) comparativ cu subiecţii sănătoşi. Conform surselor bibliografice, transaminazele, deşi fără specificitate sunt utile în evaluarea hepatopatiei alcoolice(14,15).
Se remarcă creşterea mai importantă a ASAT, constatându-se crescută la 45-65% dintre consumatorii cronici de alcool. Această anomalie este efectul injuriei etanolice asupra mitocondriilor şi/sau leziunilor extrahepatice(16,17).
Merită menţionată intervenţia alcoolului în modificările parametrilor ce caracterizează sindromul de colestază. Studiile clinice efectuate relevă creşterea uşoară sau moderată a bilirubinei serice, în peste 90% din cazurile de hepatită alcoolică. Hiperbilirubinemia se produce predominant pe seama fracţiei conjugate şi atinge concentraţii maxime în formele colestatice. La pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică, au fost depistate cele mai semnificative creşteri ale bilirubinei totale (p<0,001), depăşind clar valorile respective ale subiecţilor sănătoşi.
Datele bibliografice denotă creşterea moderată a fosfatazei alcaline (de obicei sub 300 UI/dl în absenţa colestazei) în hepatopatia alcoolică, aceasta corelându-se cu stadiul hepatitei alcoolice şi reflectând atât o creştere a turnover-ului proteic în hepatocitele lezate şi regenerarea activă, cât şi implicarea colestazei în creşterea valorilor serice ale enzimei(18, 19, 20). În acest studiu, cele mai înalte valori ale fosfatazei alcaline s-au înregistrat la pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică (455,8±31,4 UI/l), ceea ce a depăşit semnificativ indicele respectiv al subiecţilor sănătoşi (p<0,001).
Evaluarea parametrilor ce definesc sindromul de insuficienţă hepatocelulară relevă reducerea concentraţiei albuminelor la pacienţii cu hepatită alcoolică (p<0,001), comparativ cu subiecţii sănătoşi. De asemenea, valoarea transferinei în cadrul aceluiaşi lot s-a dovedit a fi veridic redusă, faţă de indicele respectiv al subiecţilor sănătoşi. S-a constatat o tendinţă în scăderea indicelui de protrombină şi a proteinelor totale la aceşti pacienţi versus subiecţi sănătoşi. Conform datelor din literatură, proteinele plasmatice suferă la consumatorii de alcool alterări multiple, dar nespecifice, manifestate prin reducerea albuminelor, transferinei, şi haptoglobinei(16). Alcoolul, prin alterarea sistemului redox inhibă dezaminarea oxidativă şi sinteza hepatică a albuminei(16,21). Transferina, una din proteinele de export deţinute de hepatocit, este regăsită în hepatocitele balonizate din ficatul alcoolic. Proteinele de export de tipul albuminei şi transferinei alcătuiesc numai o mică parte din totalul proteinelor hepatocitare(22, 23). Acestea explică atât hepatomegalia, cât și nivelul seric scăzut al albuminelor şi transferinei.
Rolul mecanismului imun în patologia bolii cronice hepatice este astăzi bine dovedit(24, 25, 26, 27). Se consideră că hepatocitul lezat de diverşi factori agresivi (virusuri, alcool, pesticide etc.) devine antigenic, iar reacţiile autoimune contribuie la perturbarea leziunilor. Majoritatea autorilor remarcă creşterea IgA în hepatopatia alcoolică şi faptul că aceste valori rămân crescute timp de câteva luni după stoparea consumului de alcool. Referitor la mecanismul acestei creşteri se emite ipoteza originii lor intestinale, fiind vorba de o tulburare în bariera intestinală, cu producţie şi secreţie crescută de IgA(28). Datele furnizate de acest studiu denotă apariţia unor modificări importante în cadrul sistemului imun la pacienţii cu boală hepatică alcoolică. S-a pus în evidenţă creşterea semnificativă a IgA în hepatita alcoolică (p<0,001), în contrast cu formele virale în care nivelul IgG este semnificativ crescut.
Analiza markerilor consumului cronic de alcool a demonstrat, în cadrul acestui studiu, un nivel al γ-GT ce depăşeşte de 5 ori valoarea limită la pacienţii cu hepatită acută alcoolică şi la cei cu ciroză hepatică alcoolică. Conform datelor bibliografice, valorile γ-GT crescute de 2-3 ori sau chiar de 5 ori constituie cea mai frecventă anomalie biochimică prezentă la alcoolicii cronici. Mecanismul creşterii γ-GT este explicat prin faptul că etanolul exercită inducţie enzimatică în cadrul oxidării sale microzomale prin sistemul MEOS, dar se ia în calcul şi o discretă colestază la nivelul canaliculilor biliari(29). S-a apreciat existenţa unei corelaţii între pozitivitatea enzimelor de citoliză şi valorile crescute ale parametrilor ce indică consumul de alcool. Astfel, în lotul pacienţilor cu hepatită alcoolică, activitatea ALAT se corelează direct cu valoarea γ-GT (r=0,51; p<0,001), cu activitatea GDH (r=0,57; p<0,001) şi valoarea ADH (r=0,33; p<0,05). Titrul ASAT are legături de reciprocitate strânse cu γ-GT (r=0,64; p<0,001), GDH (r=0,68 p<0,001) şi CDT (r=0,39; p<0,05).
Concluzii
1. Boala hepatică alcoolică a fost mai frecventă la sexul masculin, din cauza prevalenţei mult mai mari a alcoolismului cronic la bărbaţi. Grupele de vârstă cele mai frecvent afectate au fost cele cuprinse între 40 şi 60 de ani. Din punct de vedere al mediului de provenienţă, au fost afectaţi în proporţie aproximativ egală pacienţii din mediul urban, respectiv rural.
2. În tabloul clinic al pacienţilor cu intoxicaţie cronică etanolică au predominat hepatomegalia, icterul şi semnele de hipertensiune portală. Hepatomegalia a fost confirmată atât clinic cât și ecografic, dimensiunile ficatului la pacienţii cu boală hepatică alcoolică fiind semnificativ mai mari decât la lotul martor. Astfel, hepatomegalia a fost identificată ca cel mai constant şi, adesea, unicul semn la pacienţii cu hepatopatie alcoolică.
3. Aminotransferazele serice au fost crescute, în special la pacienţii cu hepatită alcoolică, formele cu valori foarte mari fiind însă rare la lotul studiat. Valoarea bilirubinei serice a fost crescută la majoritatea pacienţilor atât cu hepatită alcoolică, cât şi cu ciroză hepatică, fiind diagnosticate şi forme colestatice de boală. Acestea din urmă au avut în general un prognostic mai defavorabil comparativ cu formele de boală fără colestază.
4. În studiul prezent, s-a evidenţiat creşterea HDL, trigliceridelor şi β-lipoproteinelor la pacienţii cu hepatită alcoolică, spre deosebire de valorile publicate pentru hepatitele virale. S-a observat o tendinţă în creşterea trigliceridelor şi a colesterolului la pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică.
5. Testarea indicilor imunităţii umorale la pacienţii cu hepatită alcoolică a relevat creşterea semnificativă a Ig A, în contrast cu formele virale, în care Ig G este semnificativ crescut.
6. Evaluarea markerilor care indică consumul cronic de etanol la pacienţii cu hepatopatie alcoolică relevă modificări importante care pot contribui la stabilirea unui algoritm de diagnostic al patologiei hepatice alcoolice. Astfel, atât în hepatita acută cât şi în ciroza hepatică de etiologie alcoolică, s-au evidenţiat creşteri semnificative ale γ-GT, transferinei carbohidrat deficiente şi glutamatdehidrogenazei.
Bibliografie
1. Kuntz E ,Kuntz HD.Alcohol-induced liver damage.Hepatology Principles and Practise. Heidelberg Germany –2002. p. 470-488.
2. Corrao G, Arico S, Russo R et al. Alcohol consumption and non-cirrhotic chronic hepatitis: A case-control study . Int. J. Epidemiol.,1991–20,1037-1042.
3. Ramstedt M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 European countries .Addiction , 2003 ,Vol. 96 (1). p. 19-33
4 .Becker U, Deis A, Sorensen TI et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex and age: a prospective population study. Hepatology,1996 ,23. p 1025-1029
5. Adachi, M, Brenner, DA. Clinical syndromes of alcoholic liver disease. Dig Dis 2005; 23:255)
6 .Buligescu L. Ficatul şi alcoolul.Tratat de hepatogastroenterologie. Vol.II, Bucureşti 1999. p. 348-383.
7. Savolainen VT, Pentilla A, Karhunen PJ.Delayed increases in liver cirrhosis mortality and frequency of alcoholic liver cirrhosis following an increment and redistribution of alcoholic consumption: evidence from mortality statistics and autopsy survey covering 8533 cases in 1968- 1988. Alcohol clin. Exp. Res.1992 ,Vol. 16, p.661-664.
8. Trifan A, Carol Stanciu. Alcoolul şi ficatul în: M. Grigorescu. Tratat de hepatologie Bucureşti, 2004,p. 487-507.
9. Willner IR,Reuben A.Alcohol and the liver. Curr.Opin.Gastroenterol.2005,21:323
10. Bettini R. Gorini M. Use of ursodeoxycholic acid combined with silymarin in the treatment of chronic ethyltoxic hepatopathy ; Clin. Ther. – 2002 - Vol. 153. p. 305-307.
11. Bean P. Biochemical markers for alcohol abuse : Amer. Clin. Labor. - 2000. p. 257-260
12. Bean P. Biochemical markers for alcohol abuse : Amer. Clin. Labor. - 2001. 4. p. 357-373
13. Lieber CS. Ethanol metabolism, cirrhosis and alcoholism.Clin. Chim. Acta – 1997 Vol.257. p. 59-84
14. Kew MC. Serum aminotransferase activity of hepatocellular damage .Lancet – 2000 – Vol.355 (9204). p.591-592;
15. Adachi, M, Brenner, DA. Clinical syndromes of alcoholic liver disease. Dig Dis 2005; 23:255.
16. French SW. Mechanisms of alcoholic liver injury .Canad. J. Gastroenterol –2000 –Vol.14.
p. 327-332.
17. Georgescu M. Patologia hepatică a alcoolului. Bolile ficatului. Bucureşti – 1996. p.166-174.
18. Banciu T. Patologia digestivă alcoolică .Bucureşti - 1991. 206 p.
19. Leevy CB,Elbeshbeshy HA.Immunology of alcoholic liver disease.Clin.Liver Dis. 2005,9:55.
20. Sampey,BP,Stewart,BJ,Petersen,DR.Ethanol-induced modulation of hepatocellular extracellular signalregulated kinase -1/2 activity via 4 hydroxynonenal.J Biol Chem 2007;282:1925.
21. Hoffman T, Meyer RJ, Sorrell MF, Tuma DJ.Reaction of acetaldehyde with proteins: formation of stabile fluorescent adducts .Alcoholism Clin. Exp. Res. – 1993 –Vol. 17. p. 69-7
22. French SW. Mechanisms of alcoholic liver injury .Canad. J. Gastroenterol –2000 –Vol.14. p. 327-332.
23. Kuntz E, Kuntz HD. Alcohol-induced liver damage. Hepatology Principles and Practice. Heidelberg Germany – 2002. p. 470-488
24. Pastor,IJ,Laso,FJ,Romero ,A,Gonzalez-Sarmiento,R.-238 G>A polymorphism of tumor necrosis factor alpha gene (TNF-alfa ) is associated with alcoholic liver cirrhosis in alcoholic Spanish men .Alcohol Clin Exp Res 2005;29:1928.
25. Oliver, J, Agundez, JA, Morales, S, et al. Polymorphisms in the transforming growth factor-beta gene (TGFbeta) and the risk of advanced alcoholic liver disease. Liver Int 2005; 25:935.
26. Martins, A, Cortez-Pinto, H, Machado, M, et al. Are genetic polymorphisms of tumour necrosis factor alpha, interleukin-10, CD14 endotoxin receptor or manganese superoxide dismutase associated with alcoholic liver disease?. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17:1099
27. Campos, J, Gonzalez-Quintela, A, Quinteiro, C, et al. The -159C/T polymorphism in the promoter region of the CD14 gene is associated with advanced liver disease and higher serum levels of acute-phase proteins in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2005; 29:1206
28. Leevy CB,Elbeshbeshy HA.Immunology of alcoholic liver disease.Clin.Liver Dis. 2005,9:55,28.Sampey,BP,Stewart,BJ,Petersen,DR.Ethanol-induced modulation of hepatocellular extracellular signalregulated kinase -1/2 activity via 4 hydroxynonenal.J Biol Chem 2007;282:1925.
29. Allen JP, Anton R. Biomarkers as aids to identification of relapse in alcoholic patients. In: Galanter M. ed. Recent Developments in Alcoholism. New York: Kluwer Academic.2003 - Vol. 16 - p. 25-38.
CONTACT
Prof. Dr. Ion Bruckner
office@srmi.ro
Tel: 021.315.65.11
Editorial Secretary
Dr. Roxana Pioaru
roxana.pioaru@srmi.ro
Secretariat organizatoric
Email: office@srmi.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : 021-3156511
Fax :021-3156537
Departament Comercial
Mihaela Dragomir
Email: mihaela.dragomir@ella.ro
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : +40 753 359 693