Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.3 din luna mai 2007

Descarca varianta pdf

Autor

Ion Rogoveanu

Titlu articol

HEPATITA ALCOOLICÃ – ASPECTE ETIOPATOGENICE ŞI CLINICO-EVOLUTIV

Cuvinte cheie

alcool, hepatită, icter, inflamaţie, fibrogeneză

Articol

HEPATITA ALCOOLICÃ – ASPECTE ETIOPATOGENICE
ŞI CLINICO-EVOLUTIVE

Ion Rogoveanu, Dan Gheonea, Tudorel Ciurea
Clinica I Medicală – Gastroenterologie, UMF Craiova

Adresă de corespondenţă:
Prof. Univ. Dr. Ion Rogoveanu
Clinica I Medicală – Gastroenterologie
Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova
Str Tabaci, Nr. 1, 200642, Craiova, România
E-mail: rogoveanu@umfcv.ro


Rezumat

Boala hepatică alcoolică reuneşte un grup de afecţiuni survenite la pacienţii cu consum acut sau cronic de etanol. Pacienţii pot prezenta minime modificări de tip steatoză hepatică sau pot dezvolta semne şi simptome de boală hepatică cu inflamaţie şi leziune hepatocitară (hepatită alcoolică) sau fibroză progresivă (ciroză alcoolică).
Patogenia afectării hepatice etanolice este multifactorială. Metaboliţii toxici ai etanolului, stimularea celulelor Kupffer de către endotoxine şi deficitul nutriţional determină leziuni hepatocitare, inflamaţie şi fibroză progresivă.
Evoluţia după stoparea consumului de alcool şi tratament hepatoprotector este favorabilă în formele de hepatită alcoolică fără asociere de alte comorbidităţi. Coexistenţa manifestărilor de ciroză hepatică determină complicaţii frecvente, unele cu potenţial letal.

Cuvinte cheie: alcool, hepatită, icter, inflamaţie, fibrogeneză

Abstract

Liver alcoholic disease refers to the pathology of the acute or chronic consuming of alcohol patients. These patients can present with minimum modifications like hepatic steatosis or with signs and symptoms of hepatic disease including inflammation and liver cells lesions (alcoholic hepatitis) or progressive fibrosis (alcoholic cirrhosis).
The pathogenesis of alcoholic liver disease is plurifactorial. Toxic metabolites of ethanol, Kupffer’s cells stimulation by endotoxins, and nutritional deficit determine liver cells lesions, inflammation and liver fibrosis.
The evolution after alcohol cessation and treatment is favorable in alcoholic hepatitis without other co-morbidities. The association with liver cirrhosis determines frequent complications, some of them with lethal potential.    

Key words: alcohol, hepatitis, jaundice, inflammation, and fibrogenesis

Boala hepatică alcoolică reuneşte un grup de afecţiuni survenite la pacienţii cu consum acut sau cronic de etanol. Pacienţii pot prezenta minime modificări de tip steatoză hepatică sau pot

Figura 1. Factori de risc implicaţi în etiopatogenia bolii hepatice alcoolice
dezvolta semne şi simptome de boală hepatică cu  inflamaţie şi leziune hepatocitară (hepatită alcoolică) sau fibroză progresivă (ciroză alcoolică) 1.
Prevalenţa consumatorilor cronici de alcool este apreciată la 4-10% din populaţie. Dintre aceştia, 10-15% dezvoltă în timp, în raport cu durata consumului şi cantitatea, leziuni de tip hepatită, steatofibroză sau ciroză hepatică. Statistic, ţările cu cel mai mare consum de alcool sunt cele în care se produce vinul în mod tradiţional: Franţa, Italia, Spania şi Portugalia 2.
Riscul de boală creşte semnificativ la doze de peste 80 g pe zi pe o durată mai mare de cinci
ani, doza medie cu potenţial cirogen demonstrat fiind de 160-180 g/zi pentru 8-25 de ani (10 g alcool este considerat echivalentul a 30 ml coniac sau 100 ml vin sau 250 ml bere) 1,2.
Deşi femeile consumă cantităţi mai mici de alcool, concentraţiile serice ale etanolului sunt mai mari decât la bărbaţi din cel puţin două motive: masă corporală mai mică şi nivel de apă în organism mai redus, consecutiv unui nivel mai ridicat de ţesut adipos. În plus, femeile după 50 ani, au o activitate gastrică redusă a alcool-dehidrogenazei şi, în consecinţă, concentraţii
serice mai mari ale alcoolului 2,3.

Factori de risc (Figura 1) 4,5:

-    sexul feminin: este un factor predispozant major. S-a dovedit cert că la aceeaşi cantitate de alcool consumată constant, raportat la greutatea corporală, femeile dezvoltă boală hepatică alcoolică mai frecvent şi mai rapid decât bărbaţii.
-    denutriţia: asociată adesea etilismului cronic este, de asemenea, un factor favorizant
-    factori genetici: există indivizi cu anumite deficienţe genetice ale izoenzimelor implicate în metabolismul alcoolului; toleranţa acestora la consumul acut sau cronic este mult redusă.
-    modalitatea de consum: aportul constant, zilnic este mult mai nociv pentru ficat în raport cu consumul intermitent de alcool.
-    tipul băuturii consumate; rolul toxic al aditivilor sau conservanţilor din băuturile alcoolice nu este încă pe deplin lămurit
-    asocierea infecţiilor cu virus hepatitic B sau C creşte mult riscul apariţiei leziunilor hepatocitare  

Pasajul alcoolului prin organism
Alcoolul este absorbit la nivelul tractului gastro-intestinal prin difuziune simplă, deoarece are moleculă mică, solubilitate bună în apă şi redusă în lipide. Absorbţia se produce în proporţie de 25% la nivelul stomacului şi 75% la nivelul duodenului şi intestinului subţire 1,4.
Concentraţiile cele mai mari de alcool se întâlnesc însă la nivelul segmentelor superioare ale tractului digestiv (gură, esofag, stomac) şi se reduc progresiv, astfel încât, la nivelul ileonului, concentraţia este aproximativ egală cu cea plasmatică 2,5.
Rata absorbţiei este crescută pe stomacul gol sau la pacienţii cu gastrostomă.  
Alcoolul are o solubilitate redusă în lipide. Din acest motiv la persoanele obeze aceeaşi doză de alcool/unitate de greutate corporeală determină concentraţii plasmatice mai mari comparativ cu normoponderalii.
Cea mai mare parte a alcoolului (90-95%) este oxidat şi excretat ca CO2 şi H2O. Alte căi de eliminare sunt urinară şi respiratorie 2,4,6.

Metabolism
Aproximativ 80-90% din alcoolul ingerat este metabolizat de ficat. Două etape de oxidare succesive conduc la formarea acetatului care apoi este degradat prin ciclul Krebbs: prima etapă - de la etanol la acetaldehidă, a doua etapă - de la acetaldehidă la acetat 1,7.
Transformarea alcoolului la acetaldehidă se produce prin două căi: alcool dehidrogenază (alcool DH) şi sistemul MEOS (sistemul de oxidare microzomală a etanolului). Alcool DH este o enzimă citosolică care are NAD (nicotinamid adenin dinucleotid) ca şi coenzimă. Sistemul MEOS este un sistem microzomal constituit din fosfolipide, NADH citocrom reductază şi citocromul P450 II E1 cu afinitate foarte crescută pentru alcool. Acest sistem MEOS este situat de obicei la nivelul hepatocitelor centrolobulare şi are nevoie pentru o bună metabolizare de oxigen şi NADPH. Particularitatea sa o constituie posibilitatea de a fi indus de alcool, fapt ce-l face responsabil de epurarea plasmatică a etanolului la consumatorii cronici. Acetaldehida rezultată este un compus mai toxic decât etanolul şi are rol esenţial în apariţia leziunilor alcoolice ale ficatului 7,8.
A doua etapă de transformare a acetaldehidei în acetat este un proces de oxidare catalizat de aldehid DH, enzimă localizată în citosol şi mitocondrii. Există două izoenzime ale aldehid DH. Pacienţii cu deficienţe genetice ale acestei enzime dezvoltă la ingestia unor cantităţi mici de alcool reacţii adverse majore similare celor produse de disulfiram. De fapt, disulfiramul utilizat în tratamentul alcoolismului cronic determină reacţii majore prin inhibarea aldehid DH şi trecerea în circulaţie rapid a unei cantităţi mari de acetaldehidă 2,7,8.
Patogenia afectării hepatice etanolice este multifactorială. Metaboliţii toxici ai etanolului, stimularea celulelor Kuppffer de către endotoxine, şi deficitul nutriţional duc la lezarea hepatică, inflamaţie şi fibroză (Figura 2).


Figura 2. Patogenia hepatitei alcoolice

Toxicitatea etanolului
Etanolul, ca orice anestezic general, produce leziuni la nivelul tuturor membranelor biologice, inclusiv la nivelul mitocondriilor hepatocitare şi reticulului endoplasmatic prin alterarea şi schimbarea compoziţiei lipidelor membranare şi prin afectarea compoziţiei unor membrane hepatocitare.
Consumul acut al unor doze mari de alcool determină mobilizarea lipidelor din depozitelor de ţesut adipos către ficat, proces mediat de catecolamine şi asociat cu creşterea nivelului seric al acizilor graşi liberi. Asocierea consumului de alcool cu o dietă bogată în grăsimi creşte suplimentar încărcarea grasă a ficatului 1,9.
Toxicitatea acetaldehidei a fost demonstrată pe numeroase studii in vitro; au fost puse astfel în evidenţă complexe acedaldehidă-fosfolipide sau acetaldehidă-proteine care inhibă sinteza proteinelor normale la nivel hepatocitar, înlocuiesc piridoxal-fosfatul din situsurile normale de fixare şi declanşează reacţii imune aberante (activarea producerii de colagen şi citokine) 9,10.
Sistemul MEOS contribuie la producţia de acetaldehidă şi poate creşte consumul de oxigen cu accentuarea hipoxiei în zonelor centrolobulare ale acinilor hepatici (cu afectarea citocromului P450 II E1).
Formarea de radicali liberi (superoxid şi hidroxil) este un alt mecanism prin care apar leziuni hepatocitare în contextul consumului masiv de alcool. Aceşti radicali au mai multe surse 9,11:
-    sistemul MEOS şi citocromul P450 II E1
-    oxidarea acetaldehidei la acetat
-    oxidarea NADH prin intermediul aldehid-oxidazei
Acetaldehida este cel mai important metabolit al etanolului, care poate conduce la afecţiuni hepatice. Răspunsul imun la acţiunea acetaldehidei, ca şi statusul hipermetabolic duc la creşterea consumului de oxigen, cu afectarea raportului NADH/NAD, ceea ce ar determina modificări severe hepatice.
Stresul oxidativ este o consecinţă a unui dezechilibru între factorii prooxidanţi şi antioxidanţi, ducând la lezarea parenchimului hepatic. Studiile au arătat că administrarea de alcool la indivizii sănătoşi duce la apariţia de reactanţi de oxigen, iar hepatita alcoolică se asociază cu creşterea stresului oxidativ 10,11,12.
În afectarea hepatică de cauză etanolică, stresul oxidativ este determinat de prezenţa factorilor prooxidanţi în exces faţă de cei antioxidanţi şi de inhibarea glutation sintetazei de către etanol. Factorii prooxidanţi sunt diferite tipuri de reactanţi de oxigen şi nitrogen. Sursele acestora sunt mitocondriile şi citocromul P450 2E1 de la nivel hepatocitar, precum şi NADH şi oxidul nitric secretat de către celulele inflamatorii. Ultimele studii au arătat că oxidul nitric ar juca rol important în patogenia bolii hepatice alcoolice 12.
Stresul oxidativ mediat de enzima CZP2E1 conduce la apoptoză celulară şi necroză hepatocitară, favorizează fibroza, reduce activitatea S-adenozilmetioninei (SAMe) sintetazei şi depozitele de vitamină A şi E, diminuă apărarea antioxidantă, determină creşterea permeabilităţii intestinale la endotoxinele intraluminale (lipopolizaharidele bacteriene) şi permite stimularea celulelor Kupffer de către endotoxine, în asociere cu efectul omonim al hepatocitelor lezate. Excesul de alcool determină stimularea stressului oxidativ cu potenţarea endotoxemiei, creşterea eliberării de citokine şi peroxidarea lipidelor membranare. Nivelul scăzut de antioxidante endogene ca glutation şi vitamina E la marii băutori determină un dezechilibru între substanţele agresive rezultate din metabolismul alcoolului şi elementele neutralizante ale apărării celulare 13,14.
Există numeroase substanţe antioxidante cum ar fi N-acetilcisteina, vitamina E care sunt benefice pe termen lung la pacienţii cu boală hepatică alcoolică.
Activarea celulelor Kupffer determină eliberarea de citokine proinflamatorii cu efect mitogenic (TNFα, Il-1, PDGF, IGF-1) fibrogenic (IL-6) şi antifibrogenetic, chemochine şi tromboxan A2 15,16.

Alcoolul şi fibrogeneza
Consumul excesiv de alcool are rol esenţial în alterarea metabolismului colagenului şi fibrogeneză.
Eliberarea de citokine şi chemokine are loc şi la nivelul celulelor stelate hepatice, celulelor endoteliale ale epiteliului biliar, limfocitelor şi trombocitelor. Inducerea moleculelor de adeziune intracelulară (ICAM-1) pe suprafaţa celulelor sinusoidale şi hepatocitelor de către TNFα şi IL-8 explică aderarea polimorfonuclearelor de suprafaţa acestor celule în cadrul inflamaţiei din hepatita alcoolică. Activitatea celulelor hepatice stelate este urmată, în final, de proliferare, transformare în miofibroblaşti, pierderea de retinoizi, fibrogeneză, alterarea matrixului extracelular. Apare fenomenul de capilarizare sinusoidală şi, în timp, fibroza portală şi pericentrolobulară 16,17,18.

Modificările histologice în boala hepatică alcoolică pot fi predictive pentru oricare dintre formele acestei afecţiuni. Încărcarea grasă a ficatului are un prognostic bun, fără să evolueze spre stadii mai avansate, odată cu oprirea consumului de alcool 1,19.
Prezenţa celulelor inflamatorii (în special neutrofilele) evidenţiată pe piesele de biopsie este corelată cu un prognostic rezervat independent de prezenţa altor elemente histologice.
Alţi markeri morfologici care se corelează cu prognosticul, sunt fibroza perivenulară, mitocondriile gigante şi un pattern mixt de încărcare grasă macroveziculară şi microvasculară 1,6.
Modificările histologice sugestive pentru diagnostic sunt 19:  
-    existenţa zonelor de necroză acidofilă şi/sau balonizări ale hepatocitelor
-    infiltrat inflamator cu polimorfonucleare în regiunea centrolobulară
-    fibroză sinusoidală şi perisinusoidală
Alte modificări histologice care mai pot fi întâlnite sunt 2,19:
-    apariţia corpilor Mallory – granule de hialin eozinofilic formate din filamente de actină şi tubulină. Se vizualizează în citoplasma hepatocitelor dar nu sunt patognomonice pentru boala hepatică alcoolică.
-    steatoză macroveziculară, necroze în punţi, proliferarea canaliculelor biliare, depozite pigmentare intracitoplasmatice şi trombi biliari în caz de colestază asociată, mitocondrii gigante, fibroză perivenualară.

Manifestări clinice
Hepatita alcoolică este o afecţiune inflamatorie cu potenţial necrozant şi fibrozant care poate surveni pe ficat anterior normal, ficat cu fibroză sau ciroză.
Clinic sunt descrise două forme 20,21:
-    minoră – cea mai frecventă, caracterizată de jenă dureroasă în hipocondrul drept, hepatomegalie regulată, consistenţă uşor crescută şi sensibilă la palpare. Icterul este de obicei absent, iar temperatura este normală sau uşor crescută.
-    majoră – apare de obicei pe un ficat anterior afectat, după o ingestie masivă de alcool. Debutul este marcat de astenie, dureri abdominale şi febră 38-39 C (aspect ce poate pune probleme de diagnostic diferenţial cu o colecistită sau apendicită acută). Icterul este frecvent şi de obicei intens. Se asociază hepatomegalie importantă, fermă, regulată, sensibilă la palpare, uneori ascită tranzitorie şi fenomene de encefalopatie hepatică 1,2,21.

Evoluţia bolii pe termen scurt
Este condiţionată de starea iniţială a ficatului şi de severitatea manifestărilor clinice la debut. În formele majore, severe, mortalitatea este citată în 25-50% dintre cazuri prin manifestări hemoragipare sau agravarea fenomenelor de insuficienţă hepatică.
Criteriile de prognostic nefavorabil sunt 22:
-    clinice: febra, ascita, encefalopatia
-    biologice: hiperbilirubinemie severă şi prelungită, indice de protrombină sub 50%, hemoliză prin acantocitoză
-    anatomopatologice: extinderea fibrozei şi necrozei, număr crescut de corpi Mallory, afectarea venelor suprahepatice

Evoluţia bolii pe termen lung
Este influenţată esenţial de stoparea consumului de alcool. În caz de abstinenţă, fibroza se stabilizează şi uneori poate chiar regresa. Continuarea consumului de alcool determină inevitabil extensia leziunilor şi evoluţia către ciroză hepatică 22,23.

Concluzii
1.    Consumul cronic şi abuziv de alcool determină apariţia de leziuni la nivelul tuturor membranelor biologice, inclusiv la nivelul mitocondriilor hepatocitare şi reticulului endoplasmatic prin alterarea şi schimbarea compoziţiei lipidelor membranare.
2.    Acetaldehida, metabolit al alcoolului, stresul oxidativ şi formarea radicalilor liberi (superoxid şi hidroxil) reprezintă factori toxici majori implicaţi în degradarea hepatocitului şi declanşarea procesului de fibrogeneză.
3.    Hepatita alcoolică este o afecţiune inflamatorie cu potenţial necrozant şi fibrozant care poate surveni pe ficat anterior normal sau pe un ficat afectat deja de fibroză sau ciroză.
4.    Modificările histologice frecvent întâlnite la aceşti bolnavi sunt steatoza macroveziculară, corpii Mallory, balonizări ale hepatocitelor, zone de necroză acidofilă, fibroză sinusoidală şi perisinusoidală.
5.    Clinic, se descrie o formă minoră de boală caracterizată prin hepatomegalie regulată, sensibilă la palpare şi manifestări dispeptice nespecifice, şi o formă majoră, gravă, cu febră, dureri abdominale şi semne de insuficienţă hepatică severă, adesea letală.
6.    Evoluţia bolii pe termen scurt este condiţionată de starea iniţială a ficatului şi de gravitatea fenomenelor de insuficienţă hepatică. Pe termen lung, stoparea consumului de alcool duce la stabilizarea sau regresia leziunilor de fibroză, iar continuarea consumului determină inevitabil apariţia cirozei hepatice.

Bibliografie:

1.    Trifan Anca, Stanciu C. Alcoolul şi ficatul în Tratat de hepatologie clinică, sub redacţia M. Grigorescu, Ed. Med. Naţională, Bucureşti 2004. 487-497
2.    Reuben A. Alcohol and the liver. Curr Opin Gastroenterol. 2007;23:283-291
3.    Lumeng L, Crabb DW. Alcoholic liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2001;17:211-220.
4.    Sass DA, Shaikh OS. Alcoholic hepatitis.Clin Liver Dis. 2006;10:219-237
5.    Haas SL, Singer MV. Alcoholic liver diseases. Dtsch Med Wochenschr. 2005;16:223-225.
6.    Forrest E, Singhal S, Haydon G, Day C, Fisher N, Brind A, Hayes P. Grading alcoholic hepatitis. Hepatology. 2005;42:495
7.    Ceccanti M, Attili A, Balducci G, Attilia F, Giacomelli S, Rotondo C, Sasso GF, Xirouchakis E, Attilia ML. Acute alcoholic hepatitis.J Clin Gastroenterol. 2006;40:833-841
8.    Nakano M. Histological study on the resemblance and difference between non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and alcoholic liver diseases (ALD). Alcohol Clin Exp Res. 2005;29:230-235
9.    Seitz HK, Salaspuro M, Savolainen M, Haber P, Ishii H, Teschke R, Moshage H, Lieber CS. From alcohol toxicity to treatment.Alcohol Clin Exp Res. 2005;29:1341-1350
10.    Seitz HK, Lieber CS, Stickel F, Salaspuro M, Schlemmer HP, Horie Y. Alcoholic liver disease: from pathophysiology to therapy. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29:1276-1281
11.    Seth D, Gorrell MD, Cordoba S, McCaughan GW, Haber PS. Intrahepatic gene expression in human alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2006;45:306-320
12.    Sanchez Perez MJ, Gonzalez-Reimers E, Santolaria-Fernandez F, de la Vega-Prieto MJ, Martinez-Riera A, Gonzalez PA, Rodriguez Rodriguez E, Duran-Castellon MC. Lipid peroxidation and serum cytokines in acute alcoholic hepatitis. 2006;41:593-597
13.    Kawahara H, Fukura M, Tsuchishima M, Takase S. Mutation of mitochondrial DNA in livers from patients with alcoholic hepatitis and nonalcoholic steatohepatitis. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31:54-60
14.    Colmenero J, Bataller R, Sancho-Bru P, Bellot P, Miquel R, Moreno M, Jares P, Bosch J, Arroyo V, Caballeria J, Gines P. Hepatic expression of candidate genes in patients with alcoholic hepatitis: correlation with disease severity. Gastroenterology. 2007;132:6876-97
15.    Gonzalez-Reimers E, Garcia-Valdecasas-Campelo E, Santolaria-Fernandez F, de la Vega-Prieto MJ, Ros-Vilamajo R, Martinez-Riera A, Castellano-Higuera A, Rodriguez-Gaspar M. Pro-inflammatory cytokines in stable chronic alcoholics: Relationship with fat and lean mass. Food Chem Toxicol. 2007;45:904-909
16.    Tilg H, Kaser A, Moschen AR. How to modulate inflammatory cytokines in liver diseases.Liver Int. 2006;26:1029-1039
17.    Richardet JP, Scherman E, Costa C, Campillo B, Bories PN. Combined polymorphisms of tumour necrosis factor alpha and interleukin-10 genes in patients with alcoholic hepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006;18:673-679
18.    Swiatkowska-Stodulska R, Bakowska A, Drobinska-Jurowiecka A. Interleukin-8 in the blood serum of patients with alcoholic liver disease. Med Sci Monit. 2006;12:215-220
19.    Elphick DA, Dube AK, McFarlane E, Jones J, Gleeson D. Spectrum of liver histology in presumed decompensated alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol. 2007;102:780-788  
20.    Adachi M, Brenner DA. Clinical syndromes of alcoholic liver disease. Dig Dis. 2005;23:255-263
21.    Coffin PO, Sharpe BA. Cause of death in alcoholic hepatitis. J Hosp Med. 2007;2:51-52
22.    Maher JJ. Alcoholic steatohepatitis: management and prognosis. Curr Gastroenterol Rep. 2007;9:39-46
23.    Forrest EH. Prognostic evaluation of alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2005;43:738-739