Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.4 din luna 2010

Descarca varianta pdf

Autor

Laura Hereţiu

Titlu articol

AUTOANTICORPII ÎN BOLILE DE ŢESUT VASCULO-CONJUNCTIV: CORELAŢII CU MANIFESTĂRILE CLINICE

Cuvinte cheie

autoanticorpi, manifestări clinice

Articol

 

Laura Hereţiu¹, Denisa Predeţeanu¹, C. Ursaciuc², D. Ciotaru², Mihaela Surcel²

1. Centrul de Cercetare în Patogenia şi Tratamentul Bolilor Reumatice, Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie Spitalul Clinic ”Sf. Maria”, UMF ”Carol Davila” Bucureşti

2. Secţia Imunologie, Institutul Naţional “Victor Babeş” Bucureşti

 

Aspecte generale

 

Pentru înţelegerea aspectelor fundamentale ale procesului autoimun, trebuie explicată legătura între autoanticorpi, autoantigene şi rezultatul interacţiunii lor care semnifică autoimunitate, respectiv boală autoimună. Definiţi ca imunoglobuline îndreptate împotriva unor molecule self, autoanticorpii reprezintă alături de autoantigene substratul bolilor autoimune.

Evidenţierea rolului autoanticorpilor în bolile de ţesut vasculo-conjunctiv presupune stabilirea locului pe care aceştia îl ocupă în patogenia acestui tip de boli, şi anume dacă ele sunt considerate drept cauză a acestora (corelaţi deci cu apariţia leziunilor ţesuturilor ţintă), sau efect al perturbărilor imunologice care stau la baza apariţiei acestor boli (defecte ale toleranței la self apărute fie în timpul vieţii intrauterine sau dobândite pe parcursul vieţii, anomalii ale antigenelor). Analizând o serie de boli din aceasta categorie, se observă că nu se poate stabili cu precizie locul pe care aceştia îl ocupă în lanţul fiziopatologic care în final va duce la apariţia manifestărilor clinice^(1,2,3).

 

Tabelul 1. Mecanisme patogenice de producere a autoanticorpilor^{(1,2, 3)}

 

Anomalii în sinteza anticorpilor	Alterări ale toleranţei centrale	Limfocite T (defecte de selecţie pozitivă, negativă) Limfocite B (defecte ale deleţiei clonale)
	Alterări ale toleranţei periferice	Limfocite T (defecte ale apoptozei) Limfocite B (defecte ale mecanismelor de reglare)
Anomalii ale antigenelor	Modificări ale structurii proteice: citrulinarea filagrinei în poliartrita reumatoidă (PR)
	Mimetism molecular între structuri din ţesutul uman şi structuri streptococice în reumatismul articular acut
	Superantigene antigene stafilococice în PR

 

Clasificarea autoanticorpilor

 

În funcţie de ţinta autoanticorpilor, aceştia pot fi specifici de organ (de exemplu ficat, rinichi, tiroidă, inimă) sau de ţesut (sistem nervos, ţesut conjunctiv), ori nespecifici, îndreptaţi împotriva unor componente celulare (nucleu, citoplasmă, proteine membranare, citoschelet) ori împotriva unor componente extracelulare (matrice extracelulară – fibronectină). Mai pot fi îndreptaţi şi împotriva altor structuri (de exemplu, proteine cu rol funcţional - receptori muscarinici, imunoglobuline).

În funcţie de rolul pe care aceştia îl îndeplinesc, există 2 categorii de anticorpi: unii pot fi implicaţi în lanțul fiziopatologic fie cu rol patogen, fie ca “spectatori”, alţii sunt anticorpi naturali.

·      Anticorpii implicaţi în lanţul fiziopatologic sunt importanţi pentru manifestările clinice, interferând cu structura şi funcţia celulară sau moleculară. Aceştia sunt anticorpii patogeni (tabelul 2).

 

Tabel 2. Mecanisme de inducere a leziunilor mediate de autoanticorpi^{(1, 2)}

Citotoxicitate	Mediată de complement ( Anticorpi anti antigene din membrana eritrocitară în LES) Mediată de anticorpi (Anticorpi anti limfocite în LES)
Reacţia cu antigene intracelulare	Translocaţia antigenelor urmată de ·       Cross reacţie între antigene intracelulare şi membranare (proteina P ribozomala, Ro (SSA ), La (SSB) în LES ) ·       Injurie, activare sau apoptoză (proteinaza 3 în vasculite)
	Contactul autoanticorpilor cu materialul apoptotic intracelular (fragmente din nucleosom în LES)
Injurii mediate de complexe imune	Anticorpi antiADN dc în Glomerulonefrita lupică
Legare de molecule extracelulare	Anticorpi anticolagen tip II în PR
Penetrare în celule vii	IGG în celulele epidermale în LES

 

·      Mai există o serie de anticorpi cu rol predictiv al apariţiei bolii (anticorpii anti Ro, La, antifosfolipidici pot apărea cu 3, 4 ani înaintea apariţiei LES; anticorpii anti ADN dc cu 2,2 ani, iar anticorpii anti SM, RNP cu 1, 4 ani înaintea manifestărilor clinice de LES), al manifestărilor clinice (în LES anticorpii anti Ro – sunt predictivi pentru lupus neonatal, bloc congenital; anticorpii anti P ribosomal sunt predictivi pentru psihoză, depresie), al severităţii bolii şi ratei progresiei (în PR anticorpii anti CCP se asociază cu prezenţa eroziunilor). Potenţialul predictiv al acestor anticorpi creşte în asociere cu HLA şi testare genetică.

·      Anticorpii naturali sunt independenţi de stimulul antigenic, nonspecifici, polireactivi, cu afinitate mică de legare şi, în general, apar în serul persoanelor normale. Sunt produşi de genele imunoglobulinelor, sunt de tip IgM, reacţionează atât cu structuri self (mimetism molecular) cât şi nonself. În general, au rol protectiv (participă la constituirea sistemului imun nespecific, a reţelei antiidiotip, previn amorsarea unor proceses autoimune complexe, au rol protectiv cardiovascular- anticorpii IgM din această clasă reacţionează cu fosforil colina fosfolipidelor oxidate)^{(1, 3)}.

 

Metode de identificare a autoanticorpilor

În evaluarea unei posibile boli autoimune, o etapă esenţială este stabilirea cu cât mai mare exactitate a diagnosticului, corelând datele clinice şi paraclinice cu măsurătorile imunologice.

Metode de detectare ale autoanticorpilor:

·      Imunofluorescența are rol de screening, este un instrument important utilizat pentru stabilirea prezenţei autoanticorpilor. Este o tehnică ce permite evidenţierea unei structuri proteice specifice (antigen, anticorp) prin legarea de un anticorp marcat cu fluoresceină. Poate fi directă (utilizată pentru evidenţierea antigenelor, în care anticorpul primar este marcat cu fluoresceină) şi indirectă (în care un anticorp secundar marcat cu fluoresceină este utilizat pentru a evidentia un anticorp primar). Tehnica foloseşte ca substrat celule Hep 2; pentru detecţia anticorpilor anti ADN dc se mai foloseşte ca şi substrat celular o clasă de hemoflagelate (Crithidia lucilia) ce conţine o mitocondrie gigantă bogată în ADN dc şi în care celelalte antigene nucleare nu sunt prezente. Pentru anticorpii anti nucleari, un test pozitiv la reacţia de imunoflorescenţă indirectă orientează către prezenţa unui anumit tip de anticorpi, urmând ca testele suplimentare (ELISA) să evidenţieze cu acurateţe crescută tipul anticorpului.

 

 

Figura nr. 1 Aspectul realizat de anticorpii antinucleari la reacţia de imunofluorescenţă indirectă (secţiune rinichi, ob. 25x, foto: Institutul Naţional “Victor Babeş” Bucureşti)

 

Figura nr. 2. Subset de anticorpi antinucleari la reacţia de imunofluorescenţă indirectă

(a - imagine de ansamblu, secţiune ficat, ob. 25x, foto: Institutul Naţional “Victor Babeş” Bucureşti; b - detaliu)

 

·             ELISA (Enzime-Linked ImmunoSorbent Assay) este o metodă de apreciere cantitativă pentru anticorpi, antigene, hormoni, citochine. Diferitele tehnici (ELISA indirectă, “sandwich”,”dublu sandwich“, celulară) cresc specificitatea de detecţie a moleculei a carei prezenţă se urmăreşte. Pentru determinarea concentraţiei anticorpilor este utilizată ELISA indirectă (un antigen purificat este fixat pe o placă de microtitrare, urmat de incubarea cu serul pacientului; ulterior acest complex reacţionează cu imunoglobulina umană legată de o enzimă. Un nou substrat pentru enzimă este adăugat ulterior şi, în functie de numarul anticorpilor restanți, apare o reacţie de culoare măsurată spectrofotometric)^(4,5).

 

Corelaţii cu manifestările clinice

 

1.Autoanticorpi îndreptaţi împotriva componentelor celulare

 

Anticorpii antinucleari

Aceşti autoanticorpi sunt îndreptaţi împotriva unor componente nucleare cu rol strucutural sau funcţional (cromatină, enzime, centromer). Sunt întâlniţi şi la 5 % din normali. Testarea negativă pentru anticorpii antinucleari face improbabil diagnosticul de LES, în timp ce un test pozitiv susţine diagnosticul. Excepţie de la această regulă o fac o serie de vasculite (granulomatoza Wegener sau poliarterita nodoasă unde aceşti anticorpi apar în aproximativ 1/ 3 din cazuri, dar în care specifici sunt anticorpii anticitoplasmatici). Pot fi clasificaţi după aspectul pe care îl dau la reacţia de imunofluorescenţă ori după ţintele lor nucleare (anticorpi îndreptaţi împotriva ADN şi proteine de legare ori împotriva ARN şi ribonucleoproteine)^{(1, 8, 9)}.

În funcţie de ţintele lor nucleare, autoanticorpii pot fi clasificaţi astfel:

Anticorpii îndreptaţi împotriva ADN şi proteine:

·       Anticorpii anti ADN dc sunt specifici pentru LES, dar se întalnesc şi în alte boli (PR); pot fi induşi de utilizarea unor medicamente (blocanţii TNF α). Sunt autoanticorpi cu rol patogen (anticorpii cu aviditate crescută determină nefrita lupică), au rol diagnostic (isotipuI IgG are 71-97 % specificitate si 44 – 79 % sensibilitate pentru LES), rol prognostic (se asociază cu apariţia complicaţiilor: ADN dc asociați cu ACL, LA cresc riscul pentru tromboză, livedo reticularis, în timp ce asociaţi cu anti Ro, anti La cresc riscul pentru apariţia Sindromului Sjogren secundar) şi cu activitatea bolii. Anticorpii anti AND dc au de asemenea rol predictiv (pot apărea cu 2,7 ani înaintea apariţiei bolii)^{(1, 2, 8, 9, 10)}.

·      Anticorpii anti histone, proteine care participă la formarea nucleozomilor prin compactarea ADN, apar în LES şi în lupusul indus medicamentos (procainamida, chinidina, clorpromazina, hidralazina), nefiind însă patogenici şi neavând valoare diagnostică sau prognostică, precum şi în artrita reumatoidă juvenilă; se pot asocia cu artrita din LES^{(1, 2, 6,11)}.

·       Anticorpii anti KU, un antigen implicat în repararea ADN, apar în LES şi în Scleroza Sistemică. Deşi nu sunt patogenici, s-a observat o frecvenţă mai ridicată a acestora în cazul asocierilor cu afectarea moderată renală, neurologică, fenomen Raynaud, artralgii, reflux gastro esofagian, miozită (din Sindrom Overlap Miozită/ Sclerodermie)^{(1, 6)}.

·      Anticorpii antinucleosom, o structură formată dintr-un miez proteic (histone) înconjurat de ADN, au valoare clinică (rol patogenic) în LES unde se asociază cu nefrita; au valoare diagnostică în special în lupusul cu anticorpi anti ADN dc negativ. Au, de asemenea, valoare prognostică şi se asociază cu activitatea bolii lupice (isotipul IGG3). Alături de anticorpii antihistone sunt responsabili pentru fenomenul lupic ^{(1, 2, 6,10)}.

·      Anticorpii anti centromer, o porţiune a cromozomului la nivelul căreia sunt îmbinate cele 2 cromatide,  sunt specifici pentru Sindrom CREST (calcificări subcutane, fenomen Raynaud, afectare esofagiană, sclerodactilie, telangiectazii). Apar şi în Sindrom Sjogren primar, PR, LES. Se asociază cu afectarea cutanată limitată, pot fi un factor de risc pentru hipertensiunea pulmonară, dar se corelează negativ cu fibroza pulmonară. Aceşti anticorpi au rol predictiv pentru evoluţia spre boală mixtă de țesut conjunctiv la pacienţii cu fenomen Raynaud^{(1, 2, 8)}.

·      Anticorpii anti MI 2, un factor de modelare al nucleosomului, sunt specifici pentru miozita (din dermatomiozită) unde se asociază cu rash cutanat, eritem periunghial şi răspuns bun la terapia cortizonică ^{(1, 2, 6)}.

·      Anticorpii anti PCNA (proliferating cell nuclear antigen) sunt îndreptaţi împotriva unei proteine auxiliare a ADN polimerazei fiind specifici pentru LES, unde sunt asociaţi  cu glomerulonefrita difuză^{(1, 6)}.

·      Anticorpii anti NOR 90 (nucleolus organizing regions) se asociază cu fenomenul Raynaud din LES, Sclerodermie⁽¹⁾.

·      Anticorpii anti PM/ SCL, un antigen asociat nucleolului, se asociază cu Sindromul Overlap Polimiozită / Scleroză Sistemică⁽¹⁾.

·      Anticorpii anti topoizomeraza 1 (SCL 70), o enzimă care detensionează structura ADN în timpul replicării, sunt specifici pentru Scleroza Sistemică (forma cutanată extinsă) unde se corelează cu afectarea pulmonară (interstiţială difuză) şi mai rar cu afectarea renală. Prezenţa lor se corelează pozitiv cu afectarea cutanată (titrul lor se corelează cu gradul afectării cutanate) şi cu rezistenţa vasculară şi negativ cu capacitatea vitală, având aşadar rol prognostic ^{(1, 2, 6)}.

 

Anticorpi îndreptaţi împotriva ARN şi proteine:

·        Anticorpii anti ARN polimeraza I şi III, enzime ce catalizează transcripţia ADN-ului în ARN, sunt specifici pentru Sclerodermia Sistemică (forma cutanată difuză) deşi au sensibilitate scăzută, dar apar şi în LES. În sclerodermia sistemică se corelează cu activitatea şi severitatea bolii, asociind-se cu criza renală sclerodermică, dar fiind protectori pentru afectarea pulmonară din aceeaşi boală^{(1, 2, 6)}.

·           Anticorpii anti ARN polimeraza II sunt specifici pentru Sindroamele Overlap LES/Sclerodermie⁽¹⁾.

·           Anticorpii anti Ro(SSA), un complex proteic legat  de acizi ribonucleici de dimensiuni mici, sunt prezenţi în proporţie de 60 -70 % în Sindrom Sjogren primar, 40- 50 % în LES precum şi în  Sindromul Sjogren secundar. Autoanticorpii au  rol patogen în aceste boli (se asociază cu Lupusul subacut, Lupus neonatal, vasculita din Sindrom Sjogren, LES ANA negativ, afectare interstiţială pulmonară sau rash cutanat, xerostomia din Sindromul Sjogren). Au de asemenea rol prognostic în Lupusul  neonatal (1/50 de copii cu mame cu Ac anti Ro fac bloc congenital; 40 % din copii asimptomatici cu anticorpi anti Ro pozitivi au QT alungit) precum şi rol predictiv pentru apariţia LES^{(1, 2, 6, 8)}.

·           Anticorpii anti La(SSB), antigen proteic ce se leagă de asemenea de acizi ribonucleici de dimensiuni mici, au rol patogen în Lupus neonatal. În  Sindromul  Sjogren primar (unde sunt prezenţi în proporţie de 25-50 %) se asociază cu afectarea extraglandulară– renală, pulmonară, hepatică, cardiacă. Alături de anticorpii anti Ro au rol diagnostic şi prognostic (se asociază cu durata simptomatologiei, extinderea afectării  glandulare, splenomegalie, limfadenopatie, vasculită). Au  rol predictiv  pentru  LES alături de anticorpii anti Ro^{(1, 2, 6,8)}.

Cu o importanţă deosebită pentru bolile de ţesut vasculoconjunctiv este complexul format din ARN bogat în uridină şi polipeptide; împotriva unor componente din acest complex apar anticorpi cu rol în Boala Mixtă de Ţesut Conjunctiv, Sclerodermie, Sindrom Overlap (anti U1-3RNP). Tot împotriva unor polipeptide din acest complex apar şi anticorpi importanţi pentru LES (anti SM):

·           Anticorpii anti U1RNP sunt specifici pentru Boala Mixtă de Ţesut Conjunctiv (titru crescut) unde au şi rol diagnostic în context clinic sugestiv, dar pot apărea şi în LES, Sindrom Sjogren, miozită (titruri scăzute). În boala mixtă de țesut conjunctiv se asociază cu artrite erozive, fenomen Raynaud, hipertensiune pulmonară, miozită; sunt protectori pentru nefrita din LES şi pentru afectarea neuropsihiatrică^{(1, 2}).

·           Anticorpii anti U2RNP se asociază cu fibroza pulmonară din Sindromul Overlap Miozită/ Sclerodermie^(1).

·           Anticorpii anti U3RNP sunt asociaţi cu hipertensiunea pulmonară, miozita, afectarea renală, afectarea cutanată difuză din sclerodermie ^{(1, 2, 8)}.

^·            Anticorpii anti SM sunt înalt specifici pentru LES, unde au şi rol diagnostic, fiind consideraţi anticorpi markeri alături de anticorpii anti ADN dc. Sunt anticorpi patogeni, asociindu-se cu nefrita, fibroza pulmonară, pericardita şi cu activitatea bolii; au de asemenea rol predictiv al apariţiei bolii ^{(1, 2, 6, 7,8)}.

Pentru practica medicală, o clasificare utilă folosită în vederea orientării către un anumit subset de anticorpi are drept criteriu aspectul dat la reacţia de imunofluorescenţă indirectă:

Fluorescenţa nucleolară:

·        Anticorpii anti ARN POL I,II,III

·        Anticorpii anti NOR 90

·        Anticorpii anti PCNA

·        Anticorpii anti proteină P ribozomală

·        Anticorpii anti PM/SCL

Fluorescenţa omogenă:

·        Anticorpi antinucleosom

·        Anticorpi anti histone

·        Anticorpii anti topoizomeraza 1

Fluorescenţa centromerică:

·        Anticorpii anti centromer

Fluorescenţa pătată:

·          Anticorpii anti U1-3RNP

·        Anticorpii anti KU

·        Anticorpii anti Ro(SSA)

·        Anticorpii anti La(SSB)

·        Anticorpii anti SM

·        Anticorpii anti MI 2

Fluorescenţa inelară:

·        Anticorpii anti ADN dc

 

Anticorpi îndreptaţi împotriva unor componente citoplasmatice

Anticorpii din această categorie pot fi îndreptaţi împotriva unor componente aparţinând hialoplasmei (citoschelet), unor organite intracelulare (mitocondrii, complex Golgi, ribozomi) sau împotriva unor proteine cu rol funcţional (enzime).

Pentru bolile reumatologice, deosebit de importanţi sunt autoanticorpii îndreptaţi împotriva unor enzime citoplasmatice (de exemplu, enzime neutrofilice) cu rol în vasculite; enzime implicate în sinteza ARN cu rol în bolile inflamatorii musculare, ori împotriva unor proteine (de exemplu, proteina P ribozomală implicată în LES).

 

Anticorpii îndreptaţi împotriva antigenelor (enzime) din neutrofile şi monocite (ANCA)

Sunt găsiţi frecvent în boli inflamatorii nonvasculitice şi vasculitice. Aceşti anticorpi pot fi împărţiţi în non ANCA (specificitate de 98 % în Sindromul Felty) şi ANCA (specifici vasculitelor). La reacţia de imnofluorescenţă indirectă, autoanticorpii de tip ANCA pot da 2 tipuri de pattern, importante pentru vasculite:

Fluorescenţă granulară citoplasmatică (c-ANCA)

·                    Anticorpii anti proteinaza 3

Fluorescenţă perinucleară (p-ANCA)

·                    Anticorpii anti mieloperoxidază

 

·      Anticorpii anti proteinaza 3, o protează bogată în serină, sunt specifici pentru granulomatoza Wegener (în perioade de activitate au sensibilitate de 70 -100%) unde au rol patogenic şi se corelează cu activitatea bolii. Apar şi în poliangeita microscopică (procent mai mic), infecţii, LES, crioglobulinemie, gromeluronefrită crescentică (rar), sindrom Churg Strauss. Pacienţii cu acest tip de autoanticorpi au afectare extrarenală mai frecventă (respiratorie), au deteriorarare renală mai rapidă; recăderile sunt mai frecvente^{(1, 2 ,6)}.

·      Anticorpii anti mieloperoxidază, enzimă implicată în producerea radicalilor liberi de oxigen, sunt de asemenea patogenici pentru o serie de vasculite, fiind specifici pentru vasculita pauciimună idiopatică. Aceşti autoanticorpi apar şi în Glomerulonefrita crescentică (idiopatică sau cu semne de vasculită extrarenală granulomatoasă/nongranulomatoasă), Poliangeita microscopică (unde se asociază cu hemoragiile alveolare, afectarea glomerulară), Sindrom Churg Strauss, Boala Mixtă de Ţesut Conjunctiv, Sindrom Sjogren, dar şi în boli nonvasculitice^(1,2).

 

Alte categorii de autoanticorpi îndreptaţi împotriva enzimelor citoplasmatice mai pot fi gasiţi în polimiozită, dermatomiozită şi sindromul antisintetază, unde, alături de anticorpii anticitoplasmatici mai pot apărea şi anticorpi antinucleari:

1.Anticorpii anticitoplasmatici

·      Anticorpii anti sintetază, enzimă implicată în acest caz în sinteza ARN, (anti JO1, anti PL 7, anti PL 12) se asociază cu  miozita, artrita, “mâna mecanicului”, febră boală interstiţială pulmonară, fenomen Raynaud. Anticorpii anti JO1 apar la 2/3 din pacienţii cu miozită, mai frecvent in polimiozită, unde se asociază cu activitatea bolii.

·      Anticorpii anti SRP (signal recognition particle) sunt asociaţi mai frecvent cu polimiozita (forma severă), cu răspunsul slab la corticosteroizi, cu afectare cardică şi cu prognostic infaust ^{(1, 2, 6)}.

2. Anticorpii anti nucleari (Anti MI 2, Anti PM /SCL, Anti  U2 RNP, Anti Ku)

În LES mai apar o serie de autoanticorpi, înalt specifici pentru această boală, îndreptaţi împotriva unor fosfoproteine localizate pe subunitatea 60S ribozomală:

·      Anticorpii anti proteina P ribozomală pot da fluorescenţă nucleolară, deşi proteina e prezentă în plasmă. Sunt specifici pentru LES cu debut juvenil, corelat cu anticorpii anti ADN dc unde au şi rol diagnostic, dar apar rar şi în Sindrom Sjogren, sclerodermie sistemică, dermatomiozită, boală mixtă de ţesut conjuctiv, PR (precede suprapunerea unui debut de LES cu 6 ani). Au rol patogenic, fiind corelaţi în special cu manifestările psihiatrice, dar şi cu afectarea renală, cutanată (rash malar), hepatică şi cu activitatea bolii; se mai pot asocia cu manifestările hematologice (anemie hemolitică, leucopenie)^{(1, 2, 6, 8,9,11)}.

 

Anticorpii îndreptaţi împotriva unor componente perinucleare

·   Anticorpii anti CCP (cyclic citrullinated peptide) sunt specifici pentru PR (90%), dar apar şi în sindromul Sjogren (prevalenţă 60% când se asociază cu artrita) precum şi LES cu FR pozitiv (prevalenţă 20% când se asociază cu artrita). Au rol diagnostic în PR precoce precum şi rol prognostic (pacienţii cu anticorpi anti CCP prezenţi au risc crescut pentru forme mai agresive de boală^(1,2).

 

Anticorpii îndreptaţi împotriva unor structuri citoscheletice

·   Anticorpii anti actină, tubulină, fodrină apar în sindromul Sjogren, primar, secundar unde se corelează cu activitatea inflamatorie a bolii, însă nu sunt patogenici şi nu au rol diagnostic. Apar şi în sclerodermie, LES, polimiozită/ dermatomiozită, fenomen Raynaud^(1).

 

2. Autoanticorpi îndreptaţi împotriva unor fosfolipide membranare

·      Lupus anticoagulant (LA) se leagă de beta 2 glicoproteina 1 (proteină plasmatică ce se leagă de fosfolipidele membranare cu efecte anticoagulante) şi /sau de protrombină. Acest subset de autoanticorpi inhibă coagularea in vitro şi o promovează in vivo. Astfel, ei se corelează cu prezenţa trombozelor (venoase profunde), cu ischemia cerebrală şi complicaţiile obstetricale; se pot asocia cu nefrita lupică.

·      Anticorpii anticardiolipină (ACL) apar la pacienţii cu LES sau Sindrom Antifosfolipidic unde au rol diagnostic (isotipuri IgA, IgM) şi prognostic (isotip IgG) pentru accidente ischemice. Pentru sindromul antifosfolipidic specificitatea lor creşte cu titrul. Au de asemenea rol în ateroscleroza mediată autoimun.

·      Anticorpii anti beta 2 glicoproteina 1 se asociază cu trombozele arteriale; aceşti autoanticorpi se leagă de LDL oxidate pentru a neutraliza efectele proinflamatorii. Isotipul IgA este mai specific (94 % ) pentru tromboză (LES + Sindrom Antifosfolipidic) decât  ACL IgG (78%).

Tripla pozitivitate – LA+ ACL+ Ac anti beta 2 gp 1 se asociază cu risc tromboembolic recurent. La pacienţii cu boală mixtă de ţesut conjunctiv se asociază mai mult cu prezenţa hipertensiunii pulmonare şi mai puţin cu evenimentele trombotice ^{(1,2, 6, 9, 12)}.

 

3. Autoanticorpi îndreptaţi împotriva unor componente extracelulare

·   Factorul reumatoid, autoanticorp îndreptat împotriva porţiunii Fc a imunoglobulinelor, asociat în special cu PR, însă doar cu o sensibilitate de 60 – 80%, nu este specific pentru aceasta boală, întâlnindu-se şi în alte boli reumatologice (Sindromul Sjogren, artrita psoriazică, artrita reactivă, artrita juvenilă, LES, poli/dermatomiozita, scleroză sistemică), dar şi în infecţii bacteriene, virale precum şi la persoanele normale (isotip IgM, titrul lor crește cu vârsta). Au rol patogenic, determinat de prezenţa complexelor imune circulante sau în situ, se corelează cu activitatea bolii (titrul IgA) şi cu răspunsul la tratamentul cu anti TNF α, iar isoformele IgA, IgG au rol prognostic pentru afectările extraarticulare. Autoanticorpii au rol predictiv al severităţii bolii (se asociază cu forme mai severe de boală, sau cu manifestările extraarticulare ale acesteia: la pacienţii cu PR constituită, titrul IgM se asociază cu prezenţa nodulilor reumatoizi; în prezenţa scăderii complementului se asociază cu afectările extraarticulare); dar şi al apariţiei bolii (isotipurile IgG, IgM se corelează cu riscul de a dezvolta PR la pacienţii asimptomatici)^{(1, 2, 9, 13)}.

·        Anticorpi anti receptor muscarinic (M3) apar în sindrom Sjogren (în special la copii)⁽¹⁾.

·        Anticorpi anti citochine (TNF, IL1, IL 6) apar în PR unde au rol protector, fiind cu titru crescut la pacienţii cu forme non distructive de artrită. Astfel se corelează negativ cu distrucţia articulară şi progresia radiologică⁽¹⁾.

·        Anticorpi anti C1 (componentă a complexului C1 din calea clasică de activare a complementului) apar în nefrita lupică din LES; sunt markeri de prognostic şi activitate a bolii în LES, PR, Sindrom Felty^(1,3).

·        Anticorpi anti laminină (proteină de matrice extracelulară) apar în LES, se asociază cu avorturi repetate, infertilitate⁽¹⁾.

 

Concluzii

1.    Autoanticorpii reprezintă un element cheie în patogenia bolilor autoimune, deşi nu se poate stabili cu  precizie locul lor în lanţul fiziopatologic.

2.    Mecanismele de apariţie ale autoanticorpilor precum şi leziunile mediate de aceştia sunt caracterizate prin polimorfism şi complexitate.

3.    Metodele de detecţie ale autoanticorpilor sunt importante pentru evidenţierea sensibilităţii şi specificităţii unui anumit subset de boală.

4.    În cadrul bolilor autoimune, autoanticorpii pot avea o multitudine de roluri (patogenic, diagnostic, prognostic, predictor al apariţiei, activităţii, severităţii bolii).

5.    Autoanticorpii reprezintă un instrument important în managementul bolilor de ţesut vasculoconjunctiv.

 

Bibliografie

1.        Yehuda Shoenfeld , M. Eric Gershwin, Pier Luigi Meron,  Autoantibodies 2 nd edition, Elsevier Department, Oxford, 2007 

2.        Ruxandra Ionescu, Esenţialul în Reumatologie ed. Amaltea, Bucureşti 2007,

     108-113; 360- 361; 391-393; 400-401.

3.        Constantin Bâra , Esenţial de Imunologie, ed BIC ALL , Bucureşti, 2002; 179-183

4.        David F. Keren, Clinics in Laboratory Medicine Volume 22, Issue 2 (June 2002)  Jun; 22(2):447-74. abstract

5.        Egner W., Journal of Clinical Pathology 2000 Jun; 53(6):424-32.abstract

6.        Marc C. Hochberg, Alan J.Silman Josef S.Smolen, Michael E. Weinblatt,  Michael H. Weissman, Rheumatology Mosby Elsevier, 2008, Philadelphia, USA, 1253-1265, 1499-1509, 1539, 1356,1458

7.        Alan J. Hakim , Gavin P.R. Clunie, Inam Haq, Oxford Handbook of Rheumatology  Second Edition , Oxford University Press, 2006; 326-28 ,409-425 

8.        John H.Klippel, Paul A.Dieppe, Rheumatology, Mosley Year Book Europe, New York, 1994, 3.9.1-9.11;6.4.1-10, 1.9.1-10

9.        Yaniv Sherer, Yehuda Shoenfeld, Autoantibodies Guide in Systemic Lupus Erythematosus , USA, 2007

10.    C. Eriksson, S. Engstrand, K-G Sundqvist, S. Rantapää-Dahlqvist, Annals of  Rheumatic Diseases 2005; 64:403-407 doi:10.1136/ard.2004.024182

11.    I. E. A. HoffmanI, Peene L. Meheus,T. W. J. Huizinga, L. Cebecauer, D. Isenberg, K. De Bosschere, F. Hulstaert, E. M. Veys, F. De Keyser, Annals of Rheumatic  Diseases 2004;63:1155-1158 doi:10.1136/ard.2003.013417

12.    P. Alba, L. Bento, M. J. Cuadrado, Y. Karim, M. F. Tungekar, I. Abbs, M.A. Khamashta, D. D’Cruz, G. R. V. Hughes Annals of  Rheumatic Diseases 2003;62:556-560 doi:10.1136/ard.62.6.556

13.    Francesca Bobbio-Pallavicini, Roberto Caporali, Claudia Alpini, Stefano Avalle, Oscar M Epis, Catherine Klersy, Carlomaurizio Montecucco, Annals of  Rheumatic Diseases 2007;66:302-307 doi:10.1136/ard.2006.060608