Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.3 din luna 2010

Descarca varianta pdf

Autor

Mihaela Constantinescu

Titlu articol

PORFIRIA – DIAGNOSTIC UITAT?

Cuvinte cheie

porfirie, colică abdominală, poliradiculonevrită.

Articol

Mihaela Constantinescu, Daniela Bartoș, Silviu Ghiorghe, Elisabeta Bădilă

Spitalul Clinic de Urgență București

Autor corespondent: Mihaela Constantinescu, mihaela_constantinescu_ms@yahoo.com

 

 

Introducere

Porfiriile constituie un grup de boli, genetice sau dobândite, cauzate de anomalii ale căii de biosinteză a hemului, având ca rezultat o acumulare anormală de precursori porfirinici, responsabilă de manifestările clinice și modificările histologice. Cinci dintre acestea (porfiria acută intermitentă, coproporfiria ereditară, porfiria variegata, porfiria cutanea tarda și protoporfiria eritropoietică ereditară) se transmit autozomal dominant și se caracterizează prin reducerea cu 50% a activității enzimei care a suferit mutația. Când intervin factori suplimentari, precum creșterea necesarului de hem sau scăderea suplimentară a activității enzimatice, apar manifestările clinice, fie sub forma de atacuri acute neuroviscerale, fie ca leziuni tegumentare sau ambele. Celelalte două (deficiența de ALA dehidrază și porfiria eritropoietică ereditară) se transmit autozomal recesiv și se întâlnesc mult mai rar. În general, porfiriile se întâlnesc în forma heterozigotă, formele homozigotă și compus heterozigotă, extrem de rare, asociindu-se cu manifestări clinice în timpul copilariei și fenotipuri mult mai severe^(1,3).

Clinic, porfiriile se divid în două mari categorii: porfiriile acute, cu simptome neuropsihiatrice și porfiriile cutanate, care au ca trăsătură specifică fotosensibilitatea. Două dintre porfiriile acute prezintă și fotosensibilitate. Porfiria acută intermitentă, porfiria variegata și coproporfiria ereditară se manifestă clinic prin atacuri acute neuroviscerale. Crizele acute de porfirie se produc pe fondul existenței unui deficit enzimatic care este amplificat de acţiunea unor factori dobândiţi (de exemplu: estrogeni, cure de slăbire, consum de alcool şi anumite medicamente) şi se datorează afectării sistemului nervos central, periferic sau vegetativ. Se caracterizează prin dureri abdominale asociate cu greaţă, vărsături şi constipaţie, rareori diaree. De asemenea, pot fi prezente hipertensiunea arterială, tahicardia, hiponatremia (consecinţa pierderilor de sodiu sau a afectării hipotalamice – SIADH), mialgii, convulsii (fie prin dezechilibru electrolitic, fie prin afectare nervoasă), neuropatie motorie progresivă care poate mima sindromul Guillan-Bare şi poate necesita suport ventilator. Simptome psihiatrice, precum depresia, insomnia, agitaţia, confuzia ori halucinaţiile, se asociază adesea tabloului clinic, însă sunt reversibile odată cu ameliorarea stării generale.

Leziunile cutanate specifice porfiriei cutanate tardive, porfiriei eritropoietice congenitale, dar întâlnite şi în porfiria variegata şi coproporfiria ereditară, sunt cauzate de fotoactivarea porfirinelor care duce la producerea unor specii reactive de oxigen ce lezează celulele dermului^(1,3).

În ceea ce priveste tratamentul, trebuie subliniată importanţa profilaxiei crizei de porfirie la persoanele cunoscute cu această afecţiune. O listă a medicamentelor cu potenţial de declanşare a atacului de porfirie poate fi găsita pe următorul site: http://porphbook.tripod.com/2.html. Tratamentul propriu-zis constă în sistarea medicaţiei trigger a crizei de porfirie, reechilibrare hidroelectrolitică, admistrarea de soluţii glucozate şi tratament etiologic, admistrarea de hemină. Ca analgezice, se recomandă cele opioide, celelalte nefiind eficiente. Ca tratamente simptomatice se utilizează: clorpromazina, droperidolul, proclopromazina şi ondasetron pentru greaţă şi vărsături, corecţie electrolitică şi diazepam în caz de convulsii, propranolol pentru controlul fenomenelor simpatomimetice, ventilaţie mecanică în caz de insuficienţă respiratorie acută. Pe termen lung se recomandă monitorizare ecografică periodică, având în vedere riscul crescut de cancer hepatic. Ca terapii noi, sunt citate terapia enzimatică care consta în admistrarea intravenoasă de PBGD (porfobilinogen deaminază) despre care s-a demonstrat că reduce nivelele plasmatice şi urinare ale porfobilinogenului, dar nu îmbunătăţeşte prognosticul în crizele acute de porfirie. De asemenea, au fost studiate pe modele animale terapia celulară care constă în administrarea portală de hepatocite şi terapia genică⁽²⁾.

În cazul porfiriilor cutanate, de maximă importanţă este evitarea expunerii solare, a traumatismelor pielii şi prevenirea infecţiilor, îndepărtarea factorilor precipitanţi (alcoolul, estrogenii, suplimentele care conţin fier, tratamentul hepatitelor virale). Un real beneficiu aduce flebotomia. Utile sunt şi terapia cu clorochină şi infuziile subcutanate cu desferoxamină⁽²⁾.

 

Cazuri clinice

Primul caz este al unei tinere de 27 de ani, care se prezintă la spitalul teritorial pentru dureri în flancul şi fosa iliacă stângă, asociate cu emisia de urini hipercrome. Ca antecedente, reţinem apendicectomia. Examenul obiectiv arată o pacientă cu stare generală bună, subfebrilă (T=37,5ºC), cu durere în flancul stâng şi hipogastru, fără alte modificări la examinarea pe aparate şi sisteme. Biologic se constată doar leucocitoză (16000/µl) cu neutrofilie. Examenul ecografic abdominal evidenţiază staza renală stângă. Pacienta este internată cu suspiciunea de pielonefrită acută şi se iniţiază tratament antibiotic, antialgic şi antiinflamator. După câteva zile, starea pacientei se înrăutăţeşte, reapare starea subfebrilă, meteorismul abdominal şi dureri în hipogastru şi ambele fose iliace. Se efectuează examen ginecologic, la care se constată congestie pelvină. Testul de sarcină este negativ. Ecografic se observă din nou staza în sistemul pielocaliceal stâng şi aerocolie difuză marcată. În acest moment, se ia în calcul o pelviperitonită, se instituie tratament antibiotic cu spectru larg (imipemen). Întrucât starea pacientei nu se ameliorează, după 14 zile de internare se decide transferul acesteia la Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti. Clinic, la internare, stare generală mediocră, afebrilitate, discretă paloare tegumentară, abdomen mobil cu respiraţia, dureros spontan şi la palpare în fosa iliacă dreaptă şi flancul drept. Biologic, la internare se constată persistenţa leucocitozei (16.500/µl) cu neutrofilie, uşoară anemie (Hb=10.8 g/dl), normocromă, normocitară, diselectrolitemie importantă (Na – 120 mmol/l, K – 2.8 mmol/l, Ca – 7.1 mg/dl). Sumarul de urină indică leucociturie şi hematuie. Radiografia abdominală pe gol arată aerocolie masivă în flexura splenică şi colonul descendent, fără nivele hidroaerice, fără pneumoperitoneu. Ecografia abdominală nu indică modificări suplimentare faţă de examinările anterioare. Traseul electrocardiografic este normal. Se efectuează CT abdominal cu substanţă de contrast ce evidenţiază rinichi cu dimensiuni la limita superioară a normalului, cu mici zone triunghiulare hipodense dispuse periferic, adenopatii subdiafragmatice, aerocolie marcată, diagnosticul imagistic fiind de pielonefrită acută. Se rămâne la diagnosticul de pielonefrită acută, se recoltează uroculturi şi hemoculturi şi se administrează ciprofloxacină şi cefriaxonă, alături de reechilibrarea hidroelectrolitică. După două zile, apare deficit motor la nivelul membrelor superioare şi inferioare, cu abolirea reflexelor osteotendinoase bilateral, hipoestezie distală a membrelor. Datele clinice sugerează o poliradiculonevrită acută. Următorul pas constă în efectuarea puncţiei lombare, cu obţinerea unui lichid clar, normotensiv, cu celule absente. Bilanţul biologic, în acest moment, relevă: leucocitoză, proteina C reactivă mult crescută, hipopotasemie uşoară (K-3.1 mEq/l), proteine totale, albumină, CK, LDH în limite normale, markeri virali hepatici negativi, anticorpi antiHIV absenţi, uroculturi negative, hemocultura în lucru. Ne întrebăm asupra cauzei poliradiculonevritei: inflamatorie (sindrom Guillan-Barre, boli autoimune), metabolică (mixedem, porfiria, uremia), toxică endogenă, infecţioasă (boala Lyme). Ţinând cont de debutul bolii cu dureri abdominale, emisia de urină hipercromă decidem dozarea porfirinelor urinare din urina colectată în 24 de ore.

 

Tabelul 1. Dozarea porfirinelor urinare

Porfirine	Valori normale
Acid δ-aminolevulinic	45	1-7
Porfobilinogen	1.06 mg/dl	<0.15
Porfobilinogen /24h	21 mg/24 h	<2
Uroporfirinogen	597 µg/24 h	≤ 60
Porfirine totale	1543 µg/24 h	≤ 220
Coproporfirine	946 µg/24 h	< 160

În acest moment, este revizuită medicaţia pacientei, excluzându-se medicamentele trigger ale crizei de porfirie, cu administrarea de soluţii glucozate şi analgezice opioide. În ceea ce priveşte tipul de porfirie, coroborând datele clinice şi paraclinice, înclinăm spre o porfirie acută intermitentă.

Din nefericire, evoluţia este nefavorabilă, marcată de apariţia tetraplegiei după trei zile de la instalarea tulburărilor neurologice, ulterior a tulburărilor de deglutiţie şi a insuficienţei respiratorii acute. Pacienta este intubată şi ventilata mecanic. Se administrează şi hemina, timp de cinci zile, ca tratament etiopatogenic. După două săptămâni, se practică traheostoma de necesitate şi ventilaţie pe sonda traheală). Evoluţia este grevată de apariţia infecţiilor nosocomiale, cu creşterea în hemoculturi a stafilococului auriu, respectiv a acinetobacterului în secreţia de la nivelul cateterului venos central. Se modifică tratamentul antibiotic, ţinând cont de antibiogramă şi de medicaţia permisă la pacienţii cu porfirie. După patru săptămâni de tratament, se obţine sterilizarea culturilor. Ulterior, pacienta recuperează parţial deficitul motor, fiind capabilă să respire spontan, însă la scurt timp dezvoltă o fistula eso-traheală (orificiu de fistulă de aproximativ 5 mm situat la circa 3 cm sub nivelul canulei de traheostomă). Se reintroduce medicaţia antibiotică (amikacină şi metronidazol), se montează gastrostoma de alimentaţie şi se repoziţionează balonaşul canulei de traheostomă sub nivelul fistulei. În cea de a 76-a zi din momentul internării se constată exitusul prin stop cardiac prin asistolă pe suport ventilator.

Cel de al doilea caz este al unui pacient de 49 ani care se prezintă la camera de garda pentru dureri în etajul abdominal superior iradiate posterior, greaţă, vărsături şi transpiraţii reci. Din antecedentele personale patologice reţinem colecistectomie în urmă cu 10 ani, o suspiciune de pancreatită acută, neconfirmată însă de analizele de laborator, spitalizări repetate pentru colici abdominale asociate cu emisia de urină hipercroma, refractare la medicaţia antialgică şi antispastică uzuală. Pacientul este fumător şi consumator de alcool în cantităţi moderate. De notat sunt şi antecedentele heredocolaterale şi anume colici abdominale frecvente în cazul bunicii, mama colecistectomizată pentru colecistită alitiazică, iar fiica adolescentă cu colici abdominale repetate. Examenul obiectiv arată abdomen suplu, mobil cu respiraţia, sensibil la palpare în etajul superior, în rest fără modificări.

Paraclinic se constată citoliză hepatică uşoara (AST – 70 U/l, ALT – 278 U/l), colestază (fosfataza alcalină – 126 U/l, GGT – 274 U/l), retenţie azotată uşoară (uree – 55.2mg/dl), iar examenul sumar de urină evidenţiază leucociturie (100/µl). Electrocardiograma arată ritm sinusal, fără modificări ischemice sau tulburări de conducere. Radiografia pulmonară evidenţiază cord cu diametrul transvers mărit, iar ecografia abdominală nu sugerează o cauză pentru durerea abdominală. Explorarea endoscopică a tractului digestiv superior este fără modificări. Prin urmare, decidem internarea pacientului. În vederea stabilirii diagnosticului etiologic, se efectueazăa analiza markerilor virali hepatici, care exclud însă hepatita virală. Rezultatul uroculturii este negativ. Sub tratament simptomatic cu antispastice, antisecretorii şi soluţii glucozate se obţine doar o ameliorare tranzitorie a simptomelor. Prin urmare se efectuează examen CT abdominal care relevă ectazie de cale biliară principală, de altfel aspect normal postcolecistectomie. Întrucât s-au scurs câteva zile din momentul internării fără a fi stabilit un diagnostic, reluăm anamneza pacientului. Acesta confirmă apariţia colicilor abdominale după ingestia de alcool şi prezenţa urinei închise la culoare în timpul crizei. De asemenea, menţionează existenţa fotosensibilităţii cutanate. În acest moment, luăm în calcul ca diagnostice posibile porfiria, saturnismul.

 

Tabelul 2. Testarea porfirinelor urinare

Porfirine	Valori normale
Acid δ-aminolevulinic	0.15 mg/100ml	≤ 0.55 mg/100ml
Acid δ-aminolevulinic	4.3 mg/24h	1-7 mg/24h
Porfobilinogen	0.20 mg/100ml	0.15 mg/100ml
Porfobilinogen	0.80 mg/24h	≤2mg/24h
Porfirine totale	497 µg/24h	≤ 220 µg/24h
Uroporfirine	102 µg/24h	≤ 60 µg/24h
Coproporfirine	395 µg/24h	≤160 µg/24h

 

Ţinând cont de rezultatul dozării porfirinelor din urina colectată în 24 de ore şi de tabloul clinic, stabilim diagnosticul de porfirie. Nu putem preciza cu certitudine tipul de porfirie, neavând posibilitatea unei analize genetice însă, corelând datele clinice cu cele paraclinice, considerăm probabilă o porfirie variegata. Pacientul se externează cu recomandarea unui regim igieno-dietetic corespunzător şi evitarea medicamentelor cu potenţial de declanşare a crizei de porfirie.

 

Concluzii

 

Remarcăm dificultatea stabilirii diagnosticului, date fiind simptomele nespecifice care mimează boli obişnuite. De asemenea, remarcăm dramatismul primului caz, intervalul mare de timp scurs de la debutul simptomelor până la găsirea diagnosticului corect, elementul revelator fiind apariţia neuropatiei motorii progresive, care face din porfiria acută intermitentă o patologie ameninţătoare de viaţă.

În cel de al doilea caz, apreciem că internările anterioare pentru colici abdominale au fost, de fapt, crize de porfirie nediagnosticate. Istoricul familial de dureri abdominale sugerează o boală cu transmitere ereditară. Elementele care ar fi servit drept indicii în stabilirea diagnosticului, factorul declanşator (consumul de alcool) şi fotosensibilitatea cutanată au fost, practic, neglijate.

Deoarece porfiriile sunt o patologie rară, fără manifestări clinice specifice, pentru stabilirea diagnosticului este necesar un grad înalt de suspiciune din partea clinicianului şi un laborator unde să fie posibile dozările porfirinelor. Un diagnostic corect urmat de măsuri de profilaxie a crizelor de porfirie, previne tratamentele simptomatice inutile sau chiar dăunatoare. De asemenea, trebuie recomandat screening-ul familial pentru a descoperi această afecţiune şi a o trata corespunzător.

 

Bibliografie

1. Badminton M.N., Elder G.H.. Molecular mechanisms of dominant expressions in porphyria. J Inherit Metab Dis 28 (2005) 277-286

2. Harper P., Wahlin S.. Treatment options in acute porphyria, porphyria cutanea tarda and erythropoietic protoporphyria. Current Treatment Options in Gastroenterology 2007, 10:444-455

3. Harrison si colab., Porfiriile, Principiile medicinei interne, ed.14, vol.2, 2368-2375

4. D. Bartos, Ghid de medicina int