Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.6 din luna decembrie 2009

Descarca varianta pdf

Autor

Corina Pop

Titlu articol

Factorii de risc ai cancerului colorectal

Cuvinte cheie

cancer colorectal, factori de risc, polipoză colonică, boli inflamatorii intestinale, fumatul, obezitatea, sedentarismul, consumul de alcool

Articol

FACTORII DE RISC AI CANCERULUI COLORECTAL
Dr. Corina Pop, UMF “Carol Davila“ Bucureşti

Abstract

Colon cancer is the third most common cause of cancer and the third leading cause of cancer deaths in the civilized countries. Up to 6% of the population might develop this form of cancer and 500.000 people die every year because of it.
Although the causes of this disease are not entirely understood, it is known that several factors influence its occurrence. Risk factors for colorectal cancer include age, family history of colon polyps, inflammatory bowel disease and hereditary syndromes, smoking, obesity, sedentarism, alcohol consumption. Evidence is mounting that detecting this risk factors is a eficient way of selecting persons at high risk for colon cancer, that should undergo the screening mesures.
Key words: colon cancer, risk factors, colon polyps, inflammatory bowel disease, smoking, obesity, sedentarism, alcohol consumption.

Rezumat

Cancerul de colon ocupă locul trei ca frecvenţă şi ca mortalitate în ţările civilizate. Până la 6% din populaţie se poate confrunta pe parcursul vieţii cu această formă de cancer, care cauzează anual 500.000 de decese pe plan mondial.
Deşi cauzele care determină această afecţiune nu sunt încă sufiecient înţelese, s-a determinat  influenţa anumitor factori asupra apariţiei bolii. Factorii de risc pentru cancerul colorectal includ vârsta, istoricul familial de polipoză colonică, bolile inflamatorii intestinale, anumite sindroame ereditare, fumatul, obezitatea, sedentarismul, consumul de alcool. Din ce în ce mai multe dovezi sunsţin faptul că o bună cunoaştere a factorilor de risc reprezintă elementul esenţail al selectării persoanelor cu risc înalt de apariţie al cancerului colorectal, care ar trebui supuşi măsurilor de screening.

Cuvinte cheie: cancer colorectal, factori de risc, polipoză colonică, boli inflamatorii intestinale, fumatul, obezitatea, sedentarismul, consumul de alcool.

Cancerul colorectal reprezintă a treia cauză de moarte prin cancer în ţările civilizate. După incidenţa actuală a cancerului colorectal, până la 6% din populaţie poate fi afectată la un moment dat (riscul absolut) iar mortalitatea în lume este de aproximativ 3% cu tendinţă la scădere în ultimii ani ai secolului XX mai ales în ţările dezvoltate. Anual în lume 500.000 de oameni mor prin cancer colorectal, incidenţa şi mortalitatea acestei afecţiuni crescând cu vârsta. Diagnosticată înainte de 40 de ani, cauzele sunt rare, fiind legate numai de sindroamele genetice, în timp e incidenţa creşte important după vârsta de 60 de ani. Deşi raportul incidenţă/vârstă este mai mare la bărbaţi, numărul nou de cazuri şi mortalitatea sunt egale la cele două sexe datorită tendinţei femeilor de a trăi mai mult decât bărbaţii.

Tabel 1. Factori de risc şi protectori ai cancerului colorectal


Incidenţa cancerului colorectal este mai mare în toate ţările  dezvoltate. De la această constatare porneşte interesul cercetătorilor în a evidenţia importanţa unor factori de mediu în apariţia cancerului de colon.
Importanţa factorilor de mediu a fost dovedită nu numai prin variaţiile geografice ale incidenţei dar şi prin constatarea creşterii incidenţei în ţările în curs de dezvoltare (supuse “westernalizării”). De asemenea,  modificarea incidenţei (în sensul creşterii) la anumite grupuri de emigranţi  originari din ţări cu incidenţă scăzută în zonele de incidenţă crescută reprezintă un argument în implicarea factorilor de mediu în etiologia cancerului colorectal.

Obezitatea,activitatea fizică,insulina

Studiile prospective dovedesc o legatură între obezitate şi apariţia cancerului colorectal.Astfel creşterea indicelui de masă corporală determină creşterea riscului de apariţie al bolii,legătura mai stransă în cazul bărbaţilor faţă de femei. Recent, studiile dovedesc o legatură între dispoziţia obezităţii-dispoziţie viscerală-şi apariţia bolii independent de indicele de masă corporală.
În sens contrar este dovedită legătura între activitatea fizică şi cancerul colonic.Creşterea activităţii fizice determină scăderea riscului de apariţie al bolii deşi legătura nu a putut fii dovedită şi în cazul cancerului rectal.
Chiar dacă nu se poate cuantifica gradul de efort fizic care ar determina scăderea riscului,toate studiile efectuate pe diverse grupe de populaţie au dovedit o incidenţă scăzută a cancerului de colon la cei cu activitate fizică moderată şi crescută.Deşi activitatea fizică este deseori asociată cu un anumit stil de viaţă(dietă,controlul greutăţii,consum moderat de alcool) care ar putea interveni în scăderea riscului,legatura inversă între efortul fizic şi apariţia cancerului de colon este independentă.
Argumentele consistente privind legătura între obezitate, sedentarism şi riscul apariţiei cancerului de colon conduc la ipoteza că hiperinsulinismul determinat de creşterea rezistenţei la insulină ar reprezenta mecanismul favorizant în cazul acestor pacienţi.Ipoteza este susţinută şi de studiile care încearca să stabilească o legatură între apariţia diabetului de tip 2 şi creşterea riscului apariţiei cancerului de colon.
Alături de hiperinsulinism se pare că ar putea interveni în mecanismul de oncogeneză  creşterea concentraţiei  factorului de creştere insulin-like;în sprijinul acestei teorii vine legătura între adenomul hipofizar secretant de hormon de creştere(care determină la adult acromegalia) şi apariţia tumorilor colonice(prin creşterea proliferării epiteliale la nivelul mucoasei intestinale).

Dieta

Zaharuri, grăsimi, carne

A fost deja stabilit rolul obezităţii în apariţia cancerului de colon. Obezitatea implică un consum caloric exagerat al unora dintre componentele esenţiale ale dietei-glucide, grăsimi, proteine. Totuşi nu este cert încă dacă componentele principale ale dietei sunt ele însele factori de risc pentru neoplazia colonică sau numai consumul în exces al unora dintre ele ar determina creşterea riscului de cancer de colon.
În cazul consumului de glucide lucrurile par mai clare datorită relaţiei consum exagerat-hiperinsulinism -creşterea rezistenţei la insulină-creşterea nivelului seric al factorului de creştere asemănător insulinei (insulin-like)- creşterea riscului de apariţie al cancerului de colon. În cazul grăsimilor însă nu s-a putut încă dovedi dacă ele participă ca factor de risc numai prin creşterea conţinutului caloric al dietei sau reprezintă în sine un factor de risc independent.
O altă temă de controverse o reprezintă consumul de carne roşie şi rolul acesteia în apariţia cancerului de colon. Deşi rezultatele studiilor sunt oarecum contradictorii, recomandarea generală este de a limita consumul de carne roşie, chiar dacă mecanismul prin care aceasta participă ca factor de risc nu este precizat. Se pare că unul dintre mecanisme ar putea fi formarea de amine aromatice mutagene în timpul procesului de pregătire a cărnii (prin prăjire sau coacere).
Cu totul altfel stau lucrurile în cazul consumului de carne albă- pui, peşte şi a produselor de carne sărace în grăsimi. Acestea nu numai că nu intervin ca factori de risc ai cancerului de colon dar au şi un rol protector, probabil datorită metioninei din conţinut sau asocierii cărnii albe într-o dietă echilibrată. De aceea,indiferent de mecanism, tendinţa este de a înlocui carnea roşie cu alte surse de proteine.

Fibre
Multă vreme a fost considerat o axiomă enunţul conform căruia consumul crescut de fibre din legume şi fructe este protector pentru cancerul de colon. Studiile din ultimii 15 ani nu au putut însă să demonstreze acest lucru. Nu se poate dovedi nici o legatură directă între consumul de legume, fructe, fibre şi scăderea riscului apariţiei cancerului colorectal.
Se poate însă stabili o legătură indirectă între o dietă săracă în fibre,legume,fructe dar hipercalorică şi bogată în hidraţi de carbon şi grăsimi animale-cu alte cuvinte o dietă de tip american/jankfood-şi creşterea riscului apariţiei neoplaziei colonice.

Calciu
În încercarea de a găsi suplimente nutritive cu rol protector împotriva apariţiei cancerului,s-a discutat rolul protector al calciului asupra mucoasei intestinului gros prin legarea sărurilor biliare şi formarea de complexe insolubile cu acizii graşi, reducând în acest fel timpul de contact al factorilor de proliferare cu mucoasa colonică.
Unele studii au încercat să demonstreze că administrarea unei cantităţi importante de calciu/zi ar determina scăderea riscului în cazul apariţiei cancerului de colon.
Alte studii au avut în vedere legătura între consumul suplimentar de calciu şi scăderea riscului apariţiei polipilor adenomatoşi.
Însă singura concluzie ştiinţifică este aceea că evitarea unei  diete sărace în calciu ar putea minimiza riscul de cancer colonic şi nu este sigura asocierea între administrarea unei cantităţi crescute de calciu /zi şi scăderea riscului.

Antioxidanţi
Sursa principală de substanţe antioxidante-cele mai importante fiind vitamina C, vitamina E, seleniu, carotenoizii-o reprezintă legumele şi fructele.
După cum am mai precizat, nu s-a putut stabili rolul benefic al unei diete bogate în legume şi fructe în scăderea riscului cancerului de colon deşi o astfel de dietă are cu siguranţă numeroase avantaje în prevenţia altor afecţiuni.
În legatură cu administrarea de seleniu nu s-a putut înca face o hartă a zonelor sărace în seleniu şi nici nu s-a stabilit o relaţie directă între o dietă săracă în seleniu şi riscul apariţiei cancerului colorectal.

Acidul folic
Forme diferite de folat endogen participă la sinteza ADN.Datorită rolului acidului folic în metilarea,sinteza şi repararea ADN-ului,este oarecum dovedit că administrarea de suplimente de folat în dietă ar putea determina scăderea riscului apariţiei neoplaziei colonice.

Alcoolul
Este dovedit de numeroase studii că alcoolul în cantităţi mari reprezintă un factor de risc pentru cancerul de colon însă nu este sigur mecanismul de acţiune.Una din ipoteze se referă la intervenţia alcoolului că antifolat şi în metabolismul metioninei ale căror roluri  în carcinogeneză au fost deja stabilite.

Fumatul
Până nu de mult nu era stabilită o legatură certă între fumat şi apariţia cancerului  colorectal.
Însă ofensiva antifumat a determinat cercetătorii să înainteze în a demonstra rolul fumatului în apariţia oricărei neoplazii.
Astfel studiile au demonstrat legătura între fumat şi cancerul de colon/rect şi chiar au stabilit că anual  în Statele Unite ale Americi 7000 de decese  prin cancer  colorectal sunt atribuite fumatului.

Aspirina şi antiinflamatoarele nesteroidiene
Este dovedit de către  numeroase studii rolul benefic al unora dintre antiinflamatoarele nesteroidiene şi al aspirinei în prevenţia cancerului colorectal.Mai mult, s-a încercat utilizarea unor AINS în unele forme de polipoză familială iar rezultatele nu sunt dezamăgitoare.
Ibuprofen,indometacin,sulindac şi în ultimul timp inhibitorii de COX2-celecoxib,sunt AINS recomandate ca potentiale chemopreventive în cancerul colorectal.
Mecanismul de acţiune prin care AINS pot determina scăderea riscului de apariţie al cancerului colorectal cu până la 50% este acela al inhibării cicloxigenazei.
Aspirina este preferată în unele studii deşi nu s-a putut evidenţia o diferenţă între clasele de AINS şi aspirină în privinţa efectului protector asupra mucoasei colonice.
Însă este evident că deşi s-a dovedit rolul  acestei clase în prevenţia cancerului de colon,nu se recomandă utilizarea lor numai pentru acest beneficiu (prevenţia primară la risc general) având în vedere efectele adverse importante.
Este de amintit că între costurile patologiei iatrogene AINS sunt pe primul loc.

Substituţia hormonală menopauzală
Femeile care folosesc terapie de substituţie în timpul menopauzei au o scădere a riscului de apariţiei al cancerului colorectal cu până la 50%.Totuşi nu se poate  recomanda folosirea tabletelor hormonale numai pentru prevenţia cancerului colorectal ştiidu-se efectele acestei medicaţii asupra altor organe şi sisteme.
Concluzia desprinsă din aceste studii este aceea că în cazul cancerului colorectal există resurse importante de prevenţie primară legate în general de schimbarea stilului de viaţă si de o alimentaţie echilibrată, fără excese.
Factori de risc genetici

Hipermetilarea ADN
Cancerul de colon reprezintă una dintre cele mai studiate tumori solide în privinţa modificărilor moleculare implicate în tumorogeneză.Acest lucru se datorează pe de o parte frecvenţei  deosebite a bolii şi usurinţei de a studia leziunile preinvazive-polipii adenomatosi, iar pe de altă parte posibilităţii de a izola şi studia genele mutante în cazul pacienţilor cu sindroame ereditare predispozante la cancer colorectal-ex. polipoza familială ereditară,cancerul ereditar nepolipozic.
Toate aceste argumente conduc la concluzia că această afecţiune-cancerul colorectal- este o afecţiune genetică.
Sunt cel putin 4 domenii ale modificărilor epigenetice implicate şi studiate în cancerul colonic.
Primul domeniu se referă la pierderea metilării în regiuni specifice  ale genomului (care în mod normal sunt metilate) şi creşterea nivelului metilcitosinei.Aceasta este prima modificare genică descrisă în cancer.
Al doilea plan de cercetare este cel al enzimelor implicate în metilare :ADN-metiltransferaza 1 şi mai recent ADN-
-metiltransferaza 3.Studiile recente confirmă ipoteza conform căreia activitatea metiltransferazelor reprezintă elementul central în dezvoltarea neoplaziei colonice.
În al treilea rând mutaţiile genei p53 se pare că se datorează proprietăţilor mutagene ale metilcitosinei.
Şi în ultimul plan, mai recent ,studierea zonelor hipermetilate bogate în citosin-guanin dinucleotide numite insule CpG.
 Aceste insule ar juca un rol cheie în progresia bolii dovedind importanţa hipermetilării în acest proces.
Genele implicate în procesul de tumorogeneză sunt cele asupra cărora are loc modificarea de metilare.Gena p16 care are rol în supresia tumorală este una din cele mai studiate în cancer în general şi în cancerul colonic în special.Frecvenţa metilării acestei gene în neoplazia colonică este deosebită-până la 40% din cazuri.Metilarea genei p16 este frecvent asociată cu particularităţi histologice sau clinice în stadii avansate ale tumorilor colonice situate în special în colonul drept.
O altă genă deosebit de studiată în ultimul timp este MLH1.Aceasta are rol de a repara greşelile rezultate din replicarea ADN şi s-a dovedit a fii o gena mutantă în cazul pacienţilor cu cancer nepolipozic ereditar.Pierderea acestei funcţii determină frecvente mutaţii la nivelul microsateliţilor numite instabilitate a microsateliţilor urmate de metilarea genei MLH1, proces decisiv după cum am aratat în tumorogeneză.

Cancerul nepolipozic ereditar si sindroamele polipozice ereditare
25% din cazurile de cancer colorectal apar în contextul unui istoric familial de neoplazii colorectale.
Cancerul colorectal nepolipozic, polipoza adenomatoasă familială, sindromul polipozic juvenil şi sindromul
Peutz-Jeghers sunt cele mai importante afecţiuni ereditare care participă ca factori de risc în neoplazia colonică.
Sindromul Turcot, polipoza familială atenuată,sindromul Gardner,sindromul Muir-Torre reprezintă subtipuri ale principalelor afecţiuni ereditare avănd însă manifestări clinice particulare.
Descoperirea etiologiei genetice ale acestor afecţiuni a reprezentat un moment important de întelegere şi cunoaştere  al neoplaziei colonice,deschizând o nouă era în prevenţia şi tratamentul cancerului colorectal familial.

Tabelul 2. Caracteristicile principalelor sindroame ereditare care pot determina cancer colorectal

Cancerul colorectal nepolipozic ereditar

Unul din cei mai importanţi factori de risc pentru neoplazia colonică este reprezentat de cel mai frecvent sindrom ereditar- 5-7% din totalitatea sindroamelor care pot determina cancer colorectal-sindromul nepolipozic ereditar.
Acest sindrom este caracterizat prin apariţia precoce a cancerului colorectal,leziunile fiind predominant la nivelul colonului stâng (60-70% din cazuri proximal de flexură splenică) precum şi o  predilecţie pentru tumori metacrone sau sincrone colonice şi caracterizat deasemenea  de prezenţa unor tumori extracolonice .Instabilitatea microsateliţilor reflectând o deficienţă în reparaţia ADN secundar unei mutaţii la nivelul genei MLH1 este observată la 90% din pacienţi.Riscul de apariţie al cancerului colonic de-a lungul vieţii la aceşti pacienţi este de 80%.
Criteriile de diagnostic  pentru cancerul colorectal ereditar nepolipozic

Criteriile Amsterdam II
•    Trei sau mai multe rude cu cancer-colorectal,endometru,pelvis,intestine subţire,uretral iar una dintre rude este de gradul I faţă de celelalte două
•    Cancer la două generaţii ale aceleiaşi familii
•    Cel puţin un caz diagnosticat înainte de 50 de ani
•    Cancer de colon diagnosticat sub 45 de ani
•    Adenoame >2cm diagnosticate sub 40 de ani
•    Multiple formaţiuni colonice sincrone/metacrone
•    Alte cancere primare extracolonice  diagnosticate

Nota:toate criteriile sunt obligatorii.PAF se exclude

Polipoza adenomatoasă familială

Polipoza adenomatoasă familială reprezintă o afecţiune ereditară autosomal dominantă caracterizată prin apariţia a mii de polipi adenomatoşi tipic mai mici de un centimetru peste tot la nivelul colonului.Polipii pot fii ocazional acompaniaţi şi de manifestări extracolonice ex osteoame,tumori desmoide,chiste sebacee,pigmentare retiniană,polipi ai tractului gastrointestinal superior şi cancer periampular( sindrom Gardner) sau tumori cerebrale(sindrom Turcot).Pacienţii cu polipoză adenomatoasă familială prezintă la naştere mucoasă colonică de aspect normal polipii  începând să apară din decada 2-3.Dacă nu se efectueză intervenţie chirurgicală precoce cancerul colorectal este aproape o certitudine de la 40 de ani.
Polipoza adenomatoasă familială este asociată cu deleţia cromozomului 5q21( cunoscut ca gena APC) în celulele neoplazice şi cele normale  eveniment care va  determina proliferarea anormală a epiteliului colonic-marca procesului de tumorogeneză.
Polipoza familială atenuată caracterizată printr-un  număr mai mic de polipi numai la nivelul colonului proximal şi un risc mai atenuat de apariţie al cancerului colonic se datorează deleţiei numai unor anumite părţi ale cromosomului 5q21.

Sindromul polipozic juvenil

Sindromul polipozic juvenil reprezintă o afecţiune genetică rară-1/100000 de naşteri caracterizat prin creşterea riscului de cancer colorectal în condiţiile apariţiei unor polipi la nivelul tractului gastrointestinal cu predominanţă la nivelul colonului.Polipii juvenili sunt genetic şi histologic distincţi faţă de polipii adenomatoşi din polipoza adenomatoasă familială.Aceşti polipi nu sunt cu adevarat hamartomatoşi pentru că nu reprezintă proliferări ale musculaturii netede ;la examinarea histologică doar unii dintre polipi au caracter de adenom astfel încât riscul de apariţie al cancerului colorectal este mai mic faţă de sindroamele descrise anterior însă riscul este de 12 ori mai mare faţă de populaţia generală.

Sindromul Peutz-Jeghers

Sindromul Peutz-Jeghers reprezintă o afecţiune autosomal dominantă rară(1/200000 de naşteri) caracterizată prin apariţia la nivelul intestinului/tractului gastrointestinal a numeroşi polipi hamartomatoşi,hiperpigmentare cutanată şi un risc crescut de apariţie al cancerului colonic sau a altor neoplazii extraintestinale-sân,endometru,pancreas,plămân. Fetele cu sindrom Peutz-Jeghers pot prezenta tumori ale colului uterin sau ovariene iar băieţii cu această afecţiune au risc de apariţia unor tumori testiculareale celulelor Sertoli.

Boala inflamatorie intestinală
Cele două entităţi ale bolii inflamatorii intestinale colita ulcerativă şi boala Crohn prezintă un interes deosebit în aprecierea riscului de apariţie al cancerului de colon.
Prevenţia cancerului colorectal în boala inflamatorie intestinală necesită înţelegerea factorilor care contribuie pozitiv sau negativ la riscul de cancer în aceste condiţii.
Prevalenţa cancerului colorectal la pacienţii cu colită ulcerativă este estimată la 3% până la 5% la cei cu pancolită iar incidenţa este de 3 la 1000 de pacienţi pe an.Factorii care cresc riscul de apariţie  al cancerului colorectal la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală sunt :
•    Durata lungă a bolii
•    Extensie importantă la nivelul colonului
•    Istoric familial de cancer colorectal
•    Prezenta colangitei sclerozante
•    Debut  al bolii inflamatorii la vârstă mică
•    Activitatea bolii
Cel mai important factor de risc pare să fie cel legat de criteriul timp-durata colitei.
Deşi până la 7 ani de evoluţie a bolii riscul de cancer este minim,după 8 ani riscul creşte cumulativ-2%la 10 ani,8% la 20 de ani,18% la 30 de ani.
Deasemenea un alt criteriu important pare să fie extensia colitei,fiind o legătură direct proporţională între extensie şi risc.Mai mult decât atât, se pare că afectarea rectală practic nu prezintă risc de transformare iar afectarea întregului colon prezintă un risc de până la 15%.

Figura 1. Comparaţie între carcinogeneza cancerului colorectal sporadic şi  cancerul asociat cu BII

În contrast cu cele discutate la colita ulcerativă în cazul bolii Crohn rezultatele studiilor sunt contradictorii.Este însă deja dovedit că afectarea colonică în boala Cronh determină creşterea riscului de apariţie al cancerului colonic faţă de populaţia generală mai ales la cei cu un istoric vechi de boală.
Cancerul colorectal asociat bolii inflamatorii intestinale foloseşte ca mecanism genic aceeaşi instabilitate a microsateliţilor/instabilitate genică ca în cazul cancerului sporadic.Totuşi timpul de apariţie al modificărilor celulare este distinct.
Pierderea funcţiei genei APC este mult mai puţin frecventă în colita ulcerativă-cancer şi de obicei apare târziu în evoluţia spre carcinom
Pierderea funcţiei genei p53 apare precoce în calea de progresie spre displazie.Mutaţia genei p53 poate fii precedată de dezvoltarea unei aneuploidii.
Dacă aceste modificări apar şi în cazul boliiCrohn rămâne de stabilit.
Mai sunt şi alte mecanisme ale carcinogenezei care diferă faţă de cancerul colorectal sporadic-pierderea heterozigoţiei cromosomului 6 este un element caracteristic în cancerul colorectal asociat cu colita ulcerativă.Aceasta presupune prezenţa unei gene supresoare la nivelul cr 6 a cărei mutaţie se află în legătură cu dezvoltarea colitei ulcerative.
Cancerul colorectal reprezintă  o importantă şi uneori ameninţătoare consecinţă a prezenţei unei vechi boli inflamatorii intestinale.

Importanţa tuturor factorilor de risc amintiţi nu este nicidecum una pur teoretică ci mai ales una de interes practic.
Tratamentul curativ al cancerului de colon prevede trei aspecte importante:
•    Tratamentul preventiv în cazul afecţiunilor genetice este esenţial-rezecţie chirurgicală
•    Prevenţia primară la grupele de risc din populaţia generală-risc general prin evitarea sau tratarea factorilor de risc de mediu
•    Terapia genică în cazul cancerului colorectal nu mai este astăzi de domeniul viitorului îndepărtat ci al prezentului în ţările civilizate;de aceea cunoaşterea mecanismului epigenic al tumorogenezei devine deosebit de importantă.

Bibliografie
1.    American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2004. Available at: http://www.cancer.org/downloads/STT/CAFF_finalPWSecured.pdf. Accessed August 4, 2004.
2.    Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61:759-767. Abstract
3.    Herrera L, Kakati S, Gibas L, Pietrzak E, Sandberg AA. Gardner syndrome in a man with an interstitial deletion of 5q. Am J Med Genet. 1986;25:473-476. Abstract
4.    Bodmer WF, Bailey CJ, Bodmer J, et al. Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature. 1987;328:614-616. Abstract
5.    Leppert M, Dobbs M, Scambler P, et al. The gene for familial polyposis coli maps to the long arm of chromosome 5. Science. 1987;238:1411-1413. Abstract
6.    Kinzler KW, Nilbert MC, Su LK, et al. Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21. Science. 1991;253:661-665. Abstract
7.    Nishisho I, Nakamura Y, Miyoshi Y, et al. Mutations of chromosome 5q21 genes in FAP and colorectal cancer patients. Science. 1991;253:665-669. Abstract
8.    Groden J, Thliveris A, Samowitz W, et al. Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell. 1991;66:589-600. Abstract
9.    Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, et al. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster region in the APC gene. Hum Mol Genet. 1992;1:229-233. Abstract
10.    Ichii S, Horii A, Nakatsuru S, et al. Inactivation of both APC alleles in an early stage of colon adenomas in a patient with familial adenomatous polyposis (FAP). Hum Mol Genet. 1992;1:387-390. Abstract
11.    Levy DB, Smith KJ, Beazer-Barclay Y, Hamilton SR, Vogelstein B, Kinzler KW. Inactivation of both APC alleles in human and mouse tumors. Cancer Res. 1994;54:5953-5958. Abstract
12.    Knudson AG. Antioncogenes and human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90:10914-10921. Abstract
13.    Aaltonen LA, Peltomaki P, Leach FS, et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer. Science. 1993;260:812-816. Abstract
14.    Kinzler KW, Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell. 1996;87:159-170. Abstract
15.    Spirio L, Olschwang S, Groden J, et al. Alleles of the APC gene: an attenuated form of familial polyposis. Cell. 1993;75:951-957. Abstract
16.    Ahlquist DA. Aggressive polyps in hereditary nonpolyposis colorectal cancer: targets for screening. Gastroenterology. 1995;108:1590-1592. Abstract
17.    Rijcken FE, Hollema H, Kleibeuker JH. Proximal adenomas in hereditary non-polyposis colorectal cancer are prone to rapid malignant transformation. Gut. 2002;50:382-386. Abstract
18.    Syngal S, Fox EA, Eng C, Kolodner RD, Garber JE. Sensitivity and specificity of clinical criteria for hereditary non-polyposis colorectal cancer associated mutations in MSH2 and MLH1. J Med Genet. 2000;37:641-645. Abstract
19.    Peltomaki P. DNA mismatch repair and cancer. Mutat Res. 2001;488;77-85. Abstract
20.    Markowitz S, Wang J, Myeroff L, et al. Inactivation of the type II TGF-beta receptor in colon cancer cells with microsatellite instability. Science. 1995;268:1336-1338. Abstract
21.    Parsons R, Myeroff LL, Liu B, et al. Microsatellite instability and mutations of the transforming growth factor beta type II receptor gene in colorectal cancer. Cancer Res. 1995;55:5548-5550. Abstract
22.    Souza RF, Appel R, Yin J, et al. Microsatellite instability in the insulin-like growth factor II receptor gene in gastrointestinal tumours. Nat Genet. 1996;14:255-257. Abstract
23.    Sakakibara T, Nakamura T, Yamamoto M, Matsuo M. Microsatellite instability in Japanese hereditary non-polyposis colorectal cancer does not induce mutation of a simple repeat sequence of the bax gene. Cancer Lett. 1998;124:193-197. Abstract
24.    Rampino N, Yamamoto H, Ionov Y, et al. Somatic frameshift mutations in the BAX gene in colon cancers of the microsatellite mutator phenotype. Science. 1997;275:967-969. Abstract
25.    Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology. 2000;119:1447-1453. Abstract
26.    Jenne DE, Reimann H, Nezu J, et al. Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase. Nat Genet. 1998;18:38-43. Abstract
27.    Hemminki A, Markie D, Tomlinson I, et al. A serine/threonine kinase gene defective in Peutz-Jeghers syndrome. Nature. 1998;391:184-187. Abstract
28.    Gruber SB, Entius MM, Petersen GM, et al. Pathogenesis of adenocarcinoma in Peutz-Jeghers syndrome. Cancer Res. 1998;58:5267-5270. Abstract
29.    Howe JR, Roth S, Ringold JC, et al. Mutations in the SMAD4/DPC4 gene in juvenile polyposis. Science. 1998;280:1086-1088. Abstract
30.    Olschwang S, Serova-Sinilnikova OM, Lenoir GM, Thomas G. PTEN germ-line mutations in juvenile polyposis coli. Nat Genet. 1998;18:12-14. Abstract
31.    Liaw D, Marsh DJ, Li J, et al. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet. 1998;16:64-67.
32.    Marsh DJ, Dahia PL, Zheng Z, et al. Germline mutations in PTEN are present in Bannayan-Zonana syndrome. Nat Genet. 1997;16:333-334. Abstract
33.    Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, et al. Familial colorectal cancer in Ashkenazim due to a hypermutable tract in APC. Nat Genet. 1997;17:79-83. Abstract
34.    Rozen P, Shomrat R, Strul H, et al. Prevalence of the I1307K APC gene variant in Israeli Jews of differing ethnic origin and risk for colorectal cancer. Gastroenterology. 1999;116:54-57. Abstract
35.    Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al. Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. N Engl J Med. 2003;348:791-799. Abstract
36.    Lipton L, Halford SE, Johnson V, et al. Carcinogenesis in MYH-associated polyposis follows a distinct genetic pathway. Cancer Res. 2003;63:7595-7599. Abstract
37.    Halford SE, Rowan AJ, Lipton L, et al. Germline mutations but not somatic changes at the MYH locus contribute to the pathogenesis of unselected colorectal cancers. Am J Pathol. 2003;162:1545-1548. Abstract
38.    Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM, et al. The use and interpretation of commercial APC gene testing for familial adenomatous polyposis. N Engl J Med. 1997;336:823-827. Abstract
39.    Umar A, Risinger JI, Hawk ET, Barrett JC. Testing guidelines for hereditary non-polyposis colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2004;4:153-158. Abstract
40.    Frazier ML, Su LK, Amos CI, Lynch PM. Current applications of genetic technology in predisposition testing and microsatellite instability assays. J Clin Oncol. 2000;18:70S-74S. Abstract