Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.5 din luna noiembrie 2009

Descarca varianta pdf

Autor

Florin Mihălţan

Titlu articol

Vareniclina - un nou principiu, o noua provocare

Cuvinte cheie

Articol

VARENICLINA-UN NOU PRINCIPIU,O NOUĂ PROVOCARE

Florin Mihălţan1, Ruxandra Ulmeanu1
1Institutul de Pneumologie „M.Nasta”-Bucureşti

Rezumat
Un nou medicament, o nouă provocare. Vareniclina a fost descoperită în anul 2003. Se părea că ştiam totul despre efectele sale. Chiar şi aşa, toate studiile acestui ultim an au demonstrat că acest agent medicamentos mai are încă importante acţiuni şi că poate fi integrat în noile strategii pentru sprijinul sevrajului fumătorului. Autorii încearcă în acest articol să sublinieze noutăţile privind acest capitol de terapie

Abstract
Varenicline – a new principle,a new challenge
A new drug, a new challange.Varenicline was discovered in 2003. It seems that we know all about its effects. Even saw all the studies of this last year are demonstrating that this agent has still many important actions and can be integrated in new strategies for helping the smoker to quit. The authors are trying in this article to underline the novelties concerning this important chapter  of therapy.

Tabagismul este la ora actuală singura cauză de deces ce poate fi prevenită, această dependenţă de nicotină inducând o rată de mortalitate extrem de vizibilă prin conexiunile sale la multiple boli. Astfel, se estimează că doar în Uniunea Europeană 25% din toate cauzele de mortalitate prin cancer şi 15% din toate cauzele de deces pot fi atribuite cu dărnicie fumatului(1). Toate statele care au înteles corect că această pârghie profilactică care se cheamă politica de control a fumatului poate contribui la stăpânirea fenomenului au reuşit deja să se implice activ prin: măsuri legislative, activităţi de susţinere a sevrajului, politici în domeniul agriculturii, a taxării etc.
O alternativă interesantă prin eficacitatea sa este asigurarea asistenţei fumătorului, nu doar prin suport psihologic sau sfaturi minimale, dar şi printr-o ofertă generoasă de suport medicamentos. Aici căutările merg spre descoperirea medicamentului ideal. De doi ani, şi piaţa românească a beneficiat de o paletă largă de medicaţii dedicate acestui scop, ultima apariţie în panoplia aflată la dispoziţia medicului fiind vareniclina (Champix*).

Clasa de antagonişti parţiali de nicotină

Drumul parcurs până la descoperirea acestui medicament modern a fost extrem de lung. Întâi s-a încercat să se înţeleagă bazele neurochimice ale dependenţei de nicotină (Fagerstrom 2006) şi legătura dependenţă- mod de reflectare a efectelor drogului la nivel de receptor nicotinic neuronal (Benowitz 1999). La aceste cercetări s-au adăugat studii recente care au explorat potenţialul receptorilor acetilcolinici nicotinici neuronali (nAChRs) în competiţie cu unele intervenţii terapeutice (Hogg 2004) şi proprietăţile adictive ale nicotinei mediate mai ales prin acţiunea acestora ca agonişti pe 4_2 nAChRs care stimulează eliberarea de dopamină (Coe 2005). Vareniclina a fost descoperită plecându-se de la un compus alcaloid natural cytosină care s-a dovedit a fi un agonist parţial de 4_2 receptori (Papke 1994, Slater 2003).
Molecula de cytosina (TABEX) predecesorul a fost extrasă din Cytisus Laburnum (Golden Rain) şi a fost utilizată din 1960 în Bulgaria şi unele ţări din Europa Centrală şi de Est iar Vareniclina din 1997, ea fiind considerată un agonist parţial selectiv de receptori de nicotină(2).Pe lângă efectul de blocare parţială a receptorilor neuronali nicotinici heteromerici, se pare că vareniclina este şi un agonist total al receptorului heteromeric 7 (Mihalak 2006). A fost aprobată din 2006, pentru sprijinirea fumătorului dornic să întrerupă acest cerc vicios, de “Food and Drug Administration” (FDA) sub denumirea de Chantix şi de “European Medicines Evaluation Agency” sub denumirea de Champix, iar din iulie 2007 şi de “National Institute for Health and Clinical Excellence” (NICE).
Apărută mai târziu, această clasă de medicamente al cărui demn reprezentant s-a dovedit a fi vareniclina combină şi ajută astfel fumătorul prin două efecte :

•  pe de o parte, menţine nivele moderate de dopamină acţionând ca un agonist (încercând să stăpânească manifestările induse de sevraj);

• pe de altă parte, reduce satisfacţia realizată de fumat prin acţiunea sa ca antagonist .

Plecându-se de la cytisină, s-a ajuns ulterior la această vareniclină, un agonist parţial de receptor de nicotină, care în prezent este deja folosit pe scară largă în Europa de Est şi Centrală. De aici până la realizarea studiilor pe scară largă nu a fost decât un pas. După primul realizat în 2006 au urmat altele şi s-a ajuns ulterior până la analize Cochrane(2).
 

Rezultatele analizelor comparative (Cochrane) Vareniclină versus alte medicamente

Majoritatea analizelor comparative au mers pe evaluarea ratei abstinenţei la 6 luni de la debutul medicaţiei. Folosindu-se cea mai riguroasă definiţie a abstinenţei, autorii(2) au găsit 7 studii comparând vareniclina cu placebo, 3 având şi un braţ experimental cu bupropionă, unul de analiză a prevenţiei recidivelor (comparând vareniclina cu placebo), un studiu care analiza vareniclina versus substituenţii de nicotină(2).
Riscul relativ pentru abstinenţă continuă la 6 luni sau mai mult pentru vareniclină versus placebo a fost de 2,33 (95%, interval de confidenţă 1,95-2,80), iar riscul relativ pentru vareniclină versus bupropion la un an a fost de 1,52 (95% cu interval de confidenţă de 1,22-1,88)(2).

Pe de altă parte, analiza vareniclină versus subtituenţii de nicotină a demonstrat la un an un risc relativ de 1,31 (95% cu un interval de confidenţă de 1,01-1,71)(2). În cadrul analizei Cochrane s-a mai remarcat, la cele două studii care au folosit un regim standard de vareniclină pe perioadă lungă (peste 12 săptămâni), o toleranţă foarte bună la distanţă(2). Efectul advers major a fost greaţa (la un nivel uşor spre moderat) şi ulterior estompată în timp. Studii post marketing ulterioare au sugerat o asociere cu stări depresive, agitaţie sau comportament suicidar, fapt care a dus la o analiză suplimentară din partea FDA legată de securitatea terapiei. Concluziile acestui studiu Cochrane sunt importante, ele semnalând o creştere a șanselor de sevraj pe termen lung de 2-3 ori versus tentative de întrerupere a fumatului neasistate medicamentos, o superioritate a acestui medicament versus Bupropion, dar mai modeste beneficii când este vorba de comparaţia cu substituenţii de nicotină. Autorii semnalau la acel moment 2008 necesitatea reverificării efectelor adverse şi necesitatea testării eficacităţii şi a efectelor adverse la fumătorii cu diferite comorbidităţi sau legate de riscurile în caz de sarcină.

De atunci însă lucrurile au progresat şi s-au înmulţit studiile comparative, dar au apărut şi altele care şi-au propus cu totul şi cu totul alte noi obiective.

Astfel, în privinţa comparaţiei cu subtituenţii de nicotină(3) un studiu multicentric (Belgia, Franţa, Olanda, Marea Britanie şi SUA) din 2008 al lui Aubin şi colab. folosind 12 săptămâni de vareniclină versus 10 săptămâni standard de administrare transdermală de subtituent de nicotină (21 mg per zi primele 7 zile şi apoi 7 mg per zi) a demonstrat că “self-reported continuous abstinence rate (CAR)” pentru ultimele 4 săptămâni de terapie a fost semnificativ mai mare pentru vareniclină (55,9% versus 43,2%); la fel şi în privinţa CAR la sfârşitul săptămânii 52 (26,1% vs 20,3%). În plus, s-a ajuns la o reducere semnificativă a fenomenelor de “craving” şi de sevraj (p-0,001) comparativ cu substituenţii de nicotină.

Şi în privinţa comparaţiei sau combinaţiei cu bupropionul au apărut alte dovezi. Astfel, prin administrarea concomitentă de 1mg de două ori de vareniclină şi de bupropion SR 150 mg de două ori pe zi timp de 12 săptămâni asociate şi terapiei comportamentale, prevalenţa abstinenţei timp de 7 zile (pe baza declaraţiei pacientului dar şi a măsurătorilor de CO) a fost foarte mare la 3 luni şi la 6 luni (71% şi respectiv 58%). Cele mai frecvente efecte adverse au fost: tulburări ale somnului (26%) şi greaţă (24%), fără a se raporta vreo tentativă de suicid. Este de fapt o primă pledoarie pentru combinaţie versus monoterapie(4).

Comparaţia Vareniclină versus alte medicaţii prin prisma beneficii-riscuri

Unii autori au încercat ceva mai mult decât o analiză rece a ratei de sevraj a Vareniclinei în comparaţie cu alte medicamente. Ei au făcut o evaluare şi o cântărire concomitentă şi a potenţialelor beneficii, dar şi a posibilelor riscuri(5). Pentru aceasta au trecut în revistă 10 studii randomizate şi un studiu de cohortă cu valoare retrospectvă (în total aproape 8000 de participanţi dintre care 5112 au primit vareniclină). Ei au constatat că şansele de sevraj se dublează la 6 luni (sau mai mult) folosind doza maximă recomandată de vareniclină faţă de placebo (cu un risc relativ de 2,38), dar şi folosirea a 1 mg este utilă (risc relativ de 1,88). Vareniclina a redus semnificativ “cravingul” şi simptomele de sevraj, cele mai frecvente efecte adverse fiind greaţa (care a apărut sub o formă uşoară sau medie la 30-40% dintre cei trataţi); ea a diminuat în timp ducând la terapie discontinuă la 0,6-7,6% din pacienţi. Alte efecte adverse au fost insomnia, visele anormale şi cefalea. Efectele adverse severe au fost rare, fără a exista asocieri cu decese pe perioada terapiei sau a supravegherii ulterioare.
În februarie 2008 după ce s-au realizat studii postmarketing, FDA a ridicat o serie de semne de întrebare legate de o posibilă asociere între folosirea medicamentului şi riscul de schimbare a comportamentului (agitaţie, depresie, tendinţe suiccidare, tulburări de comportament). Acest lucru a atras o schimbare în prospect, unde de fapt se atrage atenţia asupra posibilităţii de întrerupere a medicaţiei dacă se observă ceva din cele enunţate mai sus). Cu toate acestea, se consideră că de fapt aceste modificări de comportament sunt mai repede datorate sevrajului nicotinic sau că ele pot fi observate la cei care iau medicaţia în continuare şi fumează concomitent. Noutatea este că se avertizează pacienţii şi familia asupra monitorizării simptomelor neuropsihiatrice, schimbărilor de comportament, agitaţiei, sindroamelor depresive, tendinţelor suicidare care trebuie imediat raportate medicului curant.
Şi alte asociaţii de monitorizare a efectelor adverse precum “US Institute for Safe Medication Practices” (o organizaţie non-profit şi neguvernamentală) au atras atenţia asupra avertizării celor care iau vareniclină şi conduc maşini şi alte vehicule care impun atenţie şi control, deşi nu s-a reuşit să se facă o legătură între incidenţa unor astfel de evenimente şi această medicaţie. “Australian National Prescribing Service Limited” a cerut de asemenea ca în prospectul medicamentului să existe o avertizare, în mod special pentru pacienţii cu afecţiuni psihiatrice sau convulsii.
Întotdeauna apariţia unei medicaţii pentru sevraj atrage atenţia şi nu cred că ziariştii neavizaţi pot înţelege fenomenul sevrajului extrem de corect. Spectaculosul atunci când este vorba de sevraj şi suiccid este pus în evidenţă cu mult interes de multe ziare. Acest lucru s-a întâmplat cu bupropionul dar şi cu vareniclina şi la noi în ţară, uitându-se că fumatul are un efect cauzal suiccidar mediat de boli mentale(6). Foulds a observat plecând de la elemente precum: rata suicidară din SUA de 1/200 la nefumători versus 1/100 la fumători, existenţa a 45 de milioane de fumători în această ţară ca şi a doar 2 milioane de fumători care au luat vareniclină (adică aproximativ jumătate sau o treime din cei care au tentative de sevraj), că, în timp, odată cu extinderea numărului de prescripţii, probabil această rată de suiccid va creşte fără a se putea face o corelaţie cauzală cu medicamentul(7).
Pentru că profilul de siguranţă al vareniclinei a ţinut capul de afiş în ultimul an în multe ţări, Society for Research on Nicotine and Tobacco a postat o listă de discuţii propunându-şi astfel să facă o analiză a efectelor adverse neuropsihiatrice pe aproximativ 2.700 de pacienţi(8) la care intenţionează să adauge în cercetări epidemiologice ulterioare „Columbia Suicide Severity Rating Scale” pentru a face mai corect o distincţie între efectele adverse asociate sevrajului nicotinic şi cele legate de folosirea medicamentului. Alte intenţii de viitor pentru a face distincţia în privinţa ratei efecteleor adverse sunt legate de studierea unor subpopulaţii (depresivi, etilici, schizofrenici)(9). De fapt, în Marea Britanie unde funcţionează un card galben pentru raportarea efectelor adverse s-au anunţat până în iunie 2008 7.384 reacţii adverse(10) pentru vareniclină (2.286 afecţiuni psihiatrice, 1.587 digestive şi 1.029 afecţiuni sistem nervos). S-au mai raportat 22 decese (incluzând 8 sinucideri) la care s-au adăugat 14 tentative de suicid şi 187 de înclinaţii spre suiccid), toate în condiţiile în care în Anglia în 2007 au fost peste 450.000 de prescripţii de vareniclină(10). Agenţia britanică însă atrage atenţia că raportarea unui efect nu înseamnă obligatoriu că este dovedit efectul ca aparţinând medicamentului.

Alte dovezi, alte beneficii recent demonstrate

A.    Vareniclina şi potenţialul său de prevenţie a recidivelor

Se ştie că multe încercări se fac pentru a preveni recidivele. S-a încercat în acest sens să se vadă şi cu ajutorul Vareniclinei cum se pot identifica şi influenţa acei fumători (printr-o terapie prelungită) care sub acest tratament reușesc să întrerupă dar mult mai tarziu decât ziua propusă, standard, în cadrul celor 3 luni de tratament(11). Pentru cei 1208 pacienţi abstinenţi pentru cel puţin ultima săptămână din cele 12 de tratament cu vareniclină ale studiului, s-au folosit ulterior randomizat fie 3 luni de medicaţie în plus sau placebo. Autorii au constatat că acolo unde se prelungeşte intervalul până la întreruperea iniţială în cele 3 luni de vareniclină, în primele 12 luni care urmează, se ajunge la o scădere a ratei de succes. Astfel, cei care au întrerupt fumatul în a 11-a săptămână din cele 12 săptămâni iniţiale, versus cei care au întrerupt în prima săptămână, au avut la sfârşitul celor 52 de săptămâni o rată de sevraj de 5,7% versus 54,9% în lotul celor cu sevraj precoce. Acest lucru confirmă că cei care nu reuşesc să întrerupă în prima săptămână pot beneficia mai mult de o extensie a terapiei cu Vareniclină (risc relativ de 1,7 versus 1,1) (p la limita semnificaţiei-0,0494). Teoretic, este posibil ca pe viitor să ne gândim la o prelungire a terapiei cu vareniclină chiar şi până la un an, având în vedere că rata de recidivă la cei cu întreruperi tardive poate ajunge pe parcursul primului an la 70%(11). Sigur, trebuie luată însă în calcul şi diminuarea complianţei la distanţă legată de costurile unei terapii prelungite dacă pacientul trebuie să plătească acest tratament.

B.    Efectul “antidepresant –like”

În ultimul timp, sunt descoperite în medicina experimentală (pe suşe de şoarece - testul înotului forţat) şi alte efecte ale vareniclinei precum activitatea “like” similară unui antidepresiv. Acest lucru se explică prin faptul că reducerea de către vareniclină a activităţii receptorului acetilcolinic α4β2 nicotinic (agonistă şi antagonistă) poate potenţa efectul antidepresiv al medicamentului şi creşte răspunsul antidepresiv al inhibitorilor selectivi”reuptake” de serotonină(12).

C.    Folosirea medicamentului la adolescenţi

Vareniclina este aprobată doar pentru adulţii ≥18 de ani. Studierea profilului de siguranţă, a toleranţei la fumători adolescenţi(13) (de peste 3 ţigări pe zi) cu doze mari sau mici de vareniclină (adaptate la greutatea corporală) sau cu placebo, pentru o perioadă de 14 zile, au arătat că toleranţa este similară cu a adulţilor pentru cei ≥55 de kg, cu prezenţa unor efecte adverse care nu au impus întreruperea tratamentului. În cazul celor sub această greutate, se impune reducerea la jumătate a dozei.

D.    Utilizarea de dozaje flexibile

Dozarea respectând indicaţiile standard doar pe prima săptămână şi, ulterior, folosind doze fluctuante, flexibile de 0,5-2 mg/zi în săptămâna 2-12 a fost obiectul unui alt studiu(14). S-a demonstrat astfel că eficacitatea este superioară lotului cu placebo şi la doze mai mici, că există o tendinţă a pacienţilor de a scădea dozele, şi că acest regim flexibil este bine tolerat.

E.    Efectele în cazul celor cu sindroame depresive

Deoarece lipsesc multe din datele legate de de tulburările mai mari şi efectele adverse mai puternice la fumătorii cu istoric de afecţiuni psihiatrice, s-a încercat o comparaţie a stării pacienţilor, a prevalenţei, a intensităţii efectelor secundare şi a abstinenţei determinate de vareniclină la un lot de pacienţi cu depresii majore, comparativ cu altul fără astfel de afecţiuni. Aceste comparaţii s-au făcut la 2 zile şi la 3 luni de la data fixată de întrerupere a terapiei(15). S-a observat că toate efectele secundare (pe scala de stres, scorul de depresie) au fost moderate şi similare în ambele grupuri, cu excepţia unui surplus uşor la cei cu depresii în privinţa: confuziei, greţei şi tulburărilor de somn. Nici rata de sevraj nu a diferit între cele două loturi. De fapt, nu a existat o agravare a simptomelor neuropsihiatrice sau a ratei de sevraj la pacienţii cu sindroame depresive majore, aducându-se astfel o nouă dovadă că temerile legate de impactul acestei medicaţii nu sunt motivate.

Beneficiile economice ale vareniclinei

Britanicii, mai precis National Health Service (NHS), au avut curiozitatea să vadă care este impactul bugetar al medicamentului în primii 5 ani de la introducerea pe piaţă. Ei au constatat că impactul bugetar pe baza unui model de estimare a fost de £3,6 millioane în al doilea an după introducerea în farmacii (cu un interval de confidenţă de 95% - de la £0,63 la £7,2 milioane); modelul a prezis că introducerea pe piaţă a vareniclinei permite să existe 162,000 de tentative de sevraj încheiate cu succes şi cu 103,000 mai puţini fumători în cei 5 ani studiaţi comparativ cu o perioadă fără vareniclină. Toate acestea permit ca bugetul acestui serviciu naţional să crească în mod indirect cu aproximativ £3,6 milioane (0,05%)(16).

Concluzii

Toate studiile recente (metaanalize) 2008-2009 au demonstrat că:
- vareniclina creşte de 2-3 ori şansa de stopare a fumatului versus placebo;
- beneficiile sunt stabile la distanţă, în condiţiile în care se respectă toate indicaţiile din ghiduri (monitorizare, sfat minimal la fiecare consultaţie, fie faţă în faţă sau la telefon(5);
- încep să se strîngă dovezi că şi dozele mici (0,5 mg de două ori pe zi) pot scădea fenomenele de sevraj în primele săptămâni şi dubla şansa de sevraj comparabil cu substituenţii de nicotină sau bupropion(5);
- în cazul dozelor standard versus aceste două alte tipuri de medicaţii creşte şansa de sevraj cu aproximativ 50%(5);
- economiile la bugetul de sănătate sunt foarte importante prin utilizarea acestui medicament(16);
- tot mai multe argumente s-au strâns de-a lungul anilor în favoarea lipsei acelor conexiuni între apariţia unor efecte secundare majore sau a unei rate mai mari de decese în cazul utilizării acestei medicaţii moderne(15).
Toate acestea dovedesc că acest demn reprezentant al unei noi clase de substanţe utile pentru întreruperea fumatului este o provocare pentru sistemele medicale din toată lumea, fiind un demn deschizător de drumuri, alături de alte politici de control al tabagismului (spaţii fără fumat, taxare, pictograme etc.) pentru crearea acelei lumi ideale unde acest drog -nicotina- din fumul de ţigară va dispărea.

Bibliografie

1.    Flash Eurobarometer-European Comission-Survey on Tobacco-Analytical report.-2009,march
2.    Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane-Database of Systematic Reviews 2008, Issue 3. Art. No.: CD006103. DOI: 10.1002/14651858.CD006103.pub3
3.    .H-J Aubin H.J.,Bobak A., Britton J.R., Oncken C.,Billing Jr C.B., Gong J.,Williams K.E.,K Reeves R.- Varenicline versus transdermal nicotine patch for
smoking cessation: results from a randomised openlabel trial- Thorax          2008;63:717–724. doi:10.1136/thx.2007.090647
4.    Jon O. Ebbert , Ivana T. Croghan , Amit Sood , Darrell R. Schroeder , J. Taylor Hays , & Richard D. Hurt- Varenicline and bupropion sustainedrelease combination therapy for smoking cessation- Nicotine & Tobacco Research Nicotine & Tobacco Research-Advance Access published February 25, 2009
5.    Kate Cahill, Lindsay Stead and Tim Lancaster- A Preliminary Benefit-Risk Assessment of Varenicline in Smoking CessationDrug Safety 2009; 32 (2): 119-135
6.    Kessler RC, Berglund PA, Borges G, et al. Smoking and suicidal behaviors in the National Comorbidity Survey-Replication. J Nerv Ment Dis 2007 May; 195 (5): 369-77
7.     Foulds J. Smoking and suicide [online]. Available from URL: http://www.healthline.com/blogs/smoking_cessation/ 2008/04/smoking-and-suicide.html [Accessed 2008 Jun 30]
8.    Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA).Drug analysis print_varenicline [online].Available from URL: http:// www.mhra.gov.uk/ home/groups/public/documents/sentineldocuments/dap_1214557774601.pdf[Accessed 2008 Jul 7]
9.     NHS prescription cost analysis England 200 [online]. Available fromURL: http://www.ic.nhs.uk/webfiles/publications/PCA%20publication/PCA%202007%20complete.pdf [Accessed 2008 Jul 8]
10.    Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Detailed drug analysis print interpretation guide [online]. Available from URL: http://www.mhra.gov.uk/ Safetyinformation/Howwemonitorthesafetyofproducts/ Medicines/TheYellowCardScheme/YellowCarddata/DetailedDrugAnalysis [Accessed 2008 Jul 7]
11.     Hajek P., Tønnesen Ph., Arteaga C., Russ C. &  Tonstad S-Varenicline in prevention of relapse to smoking: effect of quit pattern on response to extended treatment--Addiction,2009, 104, 1597–1602d
12.     Rollema H.,  Guanowsky  V., Yann S. Mineur Y.S., Alka Shrikhande A., W. Coe J.W,. Seymour P.A.,Picciotto M.R.- Varenicline has antidepressant-like activity in the forced swim test and augments sertraline's effect-European Journal of Pharmacology  (2009) , 605,114–1166
13.    Faessel H.,Ravva P.,Williams K.-Pharmacokinetics, safety and tolerability1of varenicline in healthy.,adolescent smokers:a mulicenter ,randomized,double blind,placebo-controlled,parallel-group study-Clinical Therapeutics 2009,31,1,177-189
14.    Niaura R.,Hays J.T,Jorenby D.E.,Leone F.T.,Pappas J.E.,Reeves K.R.,Williams K.E.,Billing Jr B.C.-The efficacy and safety of varenicline for smoking cessation using a flexible dosing strategy in adult smokers:a randomized controlled trial-Current Medical Research and Opinions 2008,24,7,1931.-1941
15.     McClure J.B.,  Swan G.E.,  Jack L., Catz, S.L.,Zbikowski, S.M., McAfee T.A., Deprey M.,Richards J., Javitz H- Mood, Side-effects and Smoking Outcomes Among Persons With and Without Probable Lifetime Depression Taking Varenicline- JGIM  2009 februarz,published online
16.     Taylor D.C.A.,, Chu P.1  Rosen V.M.,Baker C.L.,Thompson D.- Budgetary Impact of Varenicline in Smoking Cessation in the United Kingdom- International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) 2008,1098-3015/08