Revista Societatii de Medicina Interna
Articolul face parte din revista :
Nr.1 din luna februarie 2009
Autor Florin Purcărea
Titlu articolTerapia antitrombotică
Cuvinte cheietromboză, terapie antiplachetarã, anticoagulante orale, anticoagulante parenterale.
Articol
Terapia antitrombotică
Purcărea Florin, Uşurelu Cătălin
Medici Rezidenţi, Clinica Medicină Internă, Spitalul Colţea
Rezumat
Terapia antitrombotică este un domeniu medical ce evoluează constant. Articolul de faţă abordează datele relevante în practica clinică curentă legate de terapia antitrombotică actuală cu agenţi antiplachetari şi anticoagulante, din punct de vedere al farmacologiei, farmacocineticii şi managementului perioperator al acestor droguri. Acest articol nu intenţionează să discute indicaţiile curente pentru iniţierea terapiei antitrombotice şi nici managementul specific în diversele afecţiuni.
Concluzii. Agenţii antitrombotici sunt de uz curent într-un număr de afecţiuni frecvente, intricate cu diverse alte patologii, conducând la faptul că buna cunoaştere a farmacologiei, farmacocineticii, indicaţiilor terapeutice curente şi managementului eficient al acestor medicamente este obligatorie pentru personalul medical şi, în particular, rezidentului de Medicină Internă, care trebuie să fie familiarizat cu afecţiunile din diverse specialităţi şi astfel să poata pune în balanţă beneficiile şi riscurile tratamentului antitrombotic în variate situaţii clinice.
Cuvinte cheie: tromboză, terapie antiplachetară, anticoagulante orale, anticoagulante parenterale.
Key words: thrombosis, anti-platelet therapy, oral anticoagulants, parenteral anticoagulants.
Boala trombotică şi tromboembolică, arterială sau venoasă, reprezintă un domeniu de mare actualitate pentru cercetarea clinică şi fundamentală actuală, datorită problemelor deosebite pe care le ridică în practica medicală curentă şi a costurilor substanţiale pe care le implică diagnosticul şi tratamentul acestui grup de afecţiuni. Interesul deosebit pentru cercetarea mecanismelor trombozei şi a tratamentului ei eficient există de foarte mult timp – Virchow descria încă din 1856 triada ce îi poartă numele – însă dezvoltarea de amploare din ultimii ani a tehnicilor din domeniul medicinii moleculare şi a studiilor de genetică a dus la înţelegerea superioară a mecanismelor şi factorilor ce guvernează echilibrul fiziologic dintre tromboză şi fibrinoliză, a modului în care o serie de evenimente perturbă această balanţă fină şi, de mare importanţă, a permis crearea unei întregi noi generaţii de molecule cu potenţial terapeutic care au fost sau sunt la ora actuală în studii clinice.
Morbiditatea şi mortalitatea ridicate, incidenţa mare a afecţiunilor trombotice şi tromboembolice, precum şi costurile de spitalizare şi tratament foarte mari înregistrate la aceşti pacienţi sunt factorii care motivează studiile clinice actuale şi care au condus la acumularea unui număr impresionant de date şi la studierea până în prezent a unei cifre semnificative de molecule cu potenţial terapeutic.
Acest volum foarte mare de date, dintre care unele contradictorii, necesită o abordare atentă şi o sistematizare greu de realizat, încât interpretarea lor corectă şi actualizarea acestor numeroase cunoştinţe este tot mai dificilă pentru practician. În ajutorul clinicianului, situat în mijlocul acestui „torent” de date noi şi studii clinice, vin în prezent ghidurile de recomandare ale forumurilor acreditate din Europa şi America de Nord, care traşează o serie de recomandări cu caracter general cu privire la indicaţiile şi modalităţile terapeutice în boala trombotică şi tromboembolică. Avantajul ghidurilor în practica clinică curentă este deosebit de important într-o lume medicală în care nimeni nu mai poate fi la curent cu tot, dar, nu trebuie uitate nici neajunsurile lor – recomandările din ghid sunt foarte uniforme în comparaţie cu patologia cel mai adesea polimorfă a bolnavilor, aceasta obligând la atenta judecată a fiecărui caz.
La pacienţii cu afecţiuni trombotice iniţierea tratamentului antitrombotic eficient în timp cât mai scurt, monitorizarea acestuia şi modificarea dozelor terapeutice, atât pe parcursul perioadei de spitalizare cât şi în faza de tratament ambulator, sunt etapele esenţiale care trebuie să poată fi efectuate eficient de către clinician şi chiar de către medicul rezident de Medicină Internă. Controlul atent al tratamentului antitrombotic este uneori dificil, dar deosebit de important dacă ţinem seama că riscul de sângerare sub terapie antitrombotică poate fi foarte ridicat, asocierea altor afecţiuni medicale sau chirurgicale putând mării substanţial acest risc, pe de o parte, şi că riscul unui nou eveniment trombotic sau tromboembolic la un pacient tratat poate fi, de asemenea, crescut. Echilibrarea balanţei risc -beneficiu poate fi, astfel, uneori, deosebit de dificilă.
În acest articol am căutat să evidenţiem o serie de aspecte importante pentru clinician şi pentru medicul rezident de Medicină Internă, legate de farmacologia şi farmacokinetica agenţilor antiagreganţi şi anticoagulantelor parenterale şi orale în uz curent şi de managementul terapiei antitrombotice în situaţiile clinice întâlnite în mod obişnuit în secţiile de Medicină Internă. Vor fi comentate pe scurt aspectele legate de terapia antitrombotică şi trombolitică în cadrul unor afecţiuni, precum sindroamele coronariene acute (cu sau fără supradenivelare de ST), tromboembolismul pulmonar acut sau accidentul vascular cerebral ischemic, pe baza considerentului că aceste afecţiuni beneficiază de tratament optim în secţiile de terapie intensivă, cardiologie sau neurologie, sub îndrumarea specialiştilor din aceste domenii. Deşi o parte dintre drogurile discutate nu sunt disponibile pe piaţa produselor farmaceutice din România am considerat utilă discuţia acestora datorită ghidurilor actuale de terapie antitrombotică şi numărului mare de studii clinice şi articole care le menţionează.
Agenţii antiplachetari
Rolul plachetelor în hemostaza primară este bine cunoscut şi descris în fiziopatologia clasică şi aceasta a determinat de-a lungul timpului căutarea unor strategii de inhibare a funcţiilor trombocitare. Odată ce mecanismele care stau la baza aderării, activării şi agregării plachetare au devenit mai bine înţelese a putut fi posibilă dezvoltarea unor molecule cu capacitatea de a interfera cu funcţiile trombocitare.
La sediul leziunilor endoteliale, la scurt timp de la producere, plachetele se acumulează în număr mare, aderă, se activează şi se agregă local generând, astfel, trombusul plachetar cu obstrucţia secundară, totală sau numai parţială, a fluxului sanguin distal, care conduce la ischemie şi, eventual, necroza ţesutului deservit de vasul în cauză. Concomitent cu obstrucţia fluxului sangvin, plachetele eliberează citokine, în special tromboxan A2 (TX-A2), sintetizate din acidul arahidonic pe calea ciclooxigenazelor (există două ciclooxigenaze – COX 1 şi COX 2; tot pe aceasta cale sunt sintetizate în celulele endoteliale prostaciclina şi diverse prostaglandine [PG]: D2, E2, F2α). Citokinele sintetizate şi eliberate din trombocit prin această cale biologică sunt implicate, pe lângă procesul de tromboză şi în inflamaţie, explicând legatura strânsă şi interdependentă dintre cele două procese.
Agenţii antiplachetari acţionează la diferite niveluri cheie în procesul de activare şi agregare plachetară, împiedicând hemostaza primară. Cel mai comun şi folosit antiagregant în practica curentă este aspirina, dar într-o serie de situaţii clinice particulare şi alte categorii de droguri, cum sunt inhibitorii receptorilor ADP sau antagoniştii de glicoproteină IIb-IIIa, joacă un rol important (1). Dipiridamolul are actualmente numai o indicaţie limitată în patologia cerebrovasculară (2).
1. Aspirina este cel mai utilizat agent antiplachetar, eficienţa ei fiind dovedită de numeroase studii clinice. Administrată la pacienţii cu risc crescut cardio- şi cerebrovascular ea reduce incidenţa evenimentelor vasculare fatale cu până la 15% şi scade cu până la 30% riscul de evenimente vasculare non-fatale. Antiagregarea plachetară cu aspirină s-a dovedit utilă în prevenţia evenimentelor trombotice la pacienţii cu risc într-o serie întreagă de afecţiuni cardiovasculare şi cerebrovasculare. Studiile clinice au demonstrat, însă, o reducere a riscului de accidente vasculare şi un beneficiu substanţial mai mare pentru unele dintre aceste afecţiuni decât pentru altele, această diferenţă fiind pusă pe seama importanţei TXA2 în fiziopatologia respectivelor contexte clinice. Spre deosebire de valoarea în profilaxia secundară, în profilaxia primară, totuşi, aspirina s-a dovedit eficientă numai în prevenţia infarctului miocardic non-fatal, având efecte reduse pe prevenţia evenimentelor vasculare fatale (1).
Mecanismul de acţiune al aspirinei se bazează pe inactivarea ireversibilă a COX1 plachetare (plachetele au un timp mediu de viaţă de 8-10 zile), lucru care are loc chiar la doze terapeutice reduse şi care duce la inhibarea sintezei de TXA2. COX1 plachetară este implicată în sinteza TXA2 ce induce agregabiliate plachetară şi vasoconstricţie, în timp ce ciclooxigenazele endoteliale, mai ales COX2, produc, în special prostaciclină, vasodilatatoare şi cu rol de tromboprotecţie. În doze mari aspirina inhibă atât COX1 cât şi COX2, aceasta din urmă explicând efectele antiinflamatorii ale aspirinei. Inactivarea COX2 scade, însă, şi sinteza de prostaciclină endotelială şi, astfel, se explică riscul cardiovascular crescut al drogurilor ce inhibă COX2. AINS tradiţionale inhibă şi ele COX1, dar reversibil şi, datorită timpului de înjumătăţire scurt, efectele lor sunt slabe şi de scurtă durată (excepţie fac indobufenul şi naproxenul, care la doze antiinflamatorii obişnuite realizează o inhibiţie a COX1 similară cu aspirina în doze mici). Din aceste motive antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) nu pot fi folosite ca antiagregante plachetare. Coxibii (inhibitorii selectivi de COX2) şi o parte din AINS tradiţionale cresc moderat riscul cardiovascular, probabil datorită incapacităţii lor de a inhiba COX1 şi generarea de TXA2 (3, 4).
În afara efectelor demonstrate de inhibare a COX1, aspirinei i-au fost atribuite şi o serie de mecanisme antiagregante independente, de blocare a sintezei de TXA2, dar datele referitoare la acestea sunt insuficiente. Dintre aceste efecte amintim: activarea fibrinolizei, diminuarea stresului parietal („sheer stress”), efecte de tip antivitamina K, scăderea ratei de formare a trombinei şi acetilarea factorilor de coagulare plasmatici – toate aceste efecte fiind dependente de doza administrată. În lipsa unor date consistente putem să considerăm că efectul antiagregant al aspirinei se bazează, în principal, pe inhibarea COX1, care are loc la doze terapeutice reduse.
Aspirina orală se absoarbe repede, cu un vârf circulator în 30-40 de minute şi dispare rapid din circulaţie, dar inhibarea COX1 este ireversibilă şi se menţine pe toată durata de viaţă a trombocitului. Mai mult, sunt inhibate şi o parte din COX1 megacariocitare, astfel afectând parţial şi trombocitele ce se formează din megacariocit şi urmează a fi eliberate în circulaţie. Efectul antiagregant apare rapid, la o oră de la administrare. Totuşi, trebuie ştiut că formele tamponate şi cele cu eliberare întârziată au o biodisponibilitate redusă şi realizează o antiagregare eficace abia în 3-4 h, lucru ce poate fi prevenit dacă tabletele sunt mestecate. Un pH gastric ridicat împiedică absorbţia aspirinei. Funcţia plachetară revine la normal în 7 zile de la întreruperea administrării aspirinei, odată cu înlăturarea din circulaţie a trombocitelor (durata medie de viaţă a trombocitului este de 7-8 zile).
Doza optimă de aspirină este încă o temă de dezbatere. Nu există nicio dovadă care să arate că dozele reduse (50-100 mg) sunt mai puţin eficiente decât dozele ridicate (650-1500 mg) şi, mai mult, s-a observat că efectul de inhibare a COX1 apare chiar şi la doze de numai 30 mg/zi (1). De asemenea, dozele mari, datorită faptului că inhibă COX2 şi scad produţia de prostaciclină, pot să crească riscul de evenimente cardiovasculare. În plus, creşterea dozei peste 300 mg măreşte substanţial riscul de efecte adverse gastrointestinale. Efectul antitrombotic al aspirinei nu pare să fie dependent de doză, pentru doze de 30-1300 mg/zi, datorită saturaţiei rapide chiar la aceste doze mici a COX1 plachetare şi, de aceea, trebuie folosită doza cea mai mică de aspirină care s-a dovedit eficientă pentru afecţiunea în cauză (Tabelul 1).
La o proporţie variabilă de pacienţi aflaţi în tratament cu aspirină a fost raportată rezistenţa la terapie (în unele studii până la 1/4 aveau rezistenţă parţială la aspirină, în timp ce până la 1/3 dezvoltau rezistenţă în timpul tratamentului)(5). Rezistenţa la aspirină trebuie luată în considerare când, sub tratament corect, pacientul dezvoltă evenimente trombotice, nu se obţine mărirea timpului de sângerare, nu este redusă producţia de TXA2 (determinată pe baza dozării urinare a metabolitului său) sau nu sunt modificate testele de agregabilitate plachetară in vitro. Totuşi, deşi proporţia de pacienţi cărora li se atribuie rezistenţa la aspirină a fost considerată semnificativă, este greu de stabilit cine dezvoltă cu adevărat rezistenţă şi care pacienţi sunt, de fapt, non-complianţi la tratament. Rezistenţa la aspirină este explicabilă prin existenţa unor surse extraplachetare de TXA2 sau prin interferenţa aspirinei cu alte AINS COX2-neselective administrate concomitent (ibuprofen, naproxen), care intră în competiţie cu aspirina pentru situl de legare la nivelul COX1 (legarea AINS neselective de COX1 fiind reversibilă), diminuându-i efectul anti-TXA2 şi crescând riscul de tromboză. Acesta nu este şi cazul coxibilor care, datorită înaltei selectivităţi pentru COX2, nu intră în competiţie cu aspirina. Apariţia evenimentelor trombotice la pacienţii trataţi cu aspirină nu este surprinzătoare dacă se are în vedere numărul deosebit de mare al factorilor care influenţează şi/sau reglează balanţa tromboză – fibrinoliză, TXA2 fiind numai unul dintre aceştia.
Afecţiunea Doza minimă dovedită eficientă (mg)
Angină stabilă 75
Angină instabilă 75
Infarct miocardic acut 160
Hipertensiunea arterială 75
Bărbaţii cu risc cardiovascular 75
AIT şi AVC în antecedente 50
AVC acut 160
Stenoză carotidiană severă 75
Policitemia vera 100
Tabelul 1. Afecţiunile vasculare în care aspirina s-a dovedit eficientă şi dozele minime recomandate (1).
Efectele adverse ale terapiei cu aspirină sunt direct legate de creşterea riscului de sângerare. Riscul general de hemoragie este greu de apreciat, dar, în mod evident, tratamentul anticoagulant concomitent, defectele de hemostază, uremia cresc substanţial acest risc. Toxicitatea gastro-intestinală a aspirinei, efectul advers cel mai des întâtlnit, este direct proporţională cu doza administrată. Această toxicitate depinde la rândul său de existenţa prealabilă a ulceraţiilor sau a infecţiei cu H. Pylori şi chiar doze de 30-50 mg zilnic pot produce hemoragii severe în acest caz (risc comparabil cu cel al administrării altor antiplachetare sau a tratamentului anticoagulant în acelaşi context clinic) (6). Riscul de hemoragie digestivă scade cu 40% când doza zilnică este de 75 mg în loc de 300 mg. Este important de precizat că aspirina tamponată are risc de hemoragie digestivă superioară aproape egal cu aspirina obişnuită la doze sub 325 mg, în timp ce la doze peste 325 mg riscul aspirinei tamponate este chiar mai mare (risc relativ 5,8 versus 7) (7). Abordarea corectă a acestor situaţii clinice constă, în primul rând, în determinarea sediului hemoragiei (cel mai frecvent sângerarea se produce de la nivelul mucoasei gastrice sau duodenale, dar sediul hemoragiei poate fi oriunde la nivelul tubului digestiv) şi apoi în administrarea concomitentă a unui inhibitor de pompă de protoni şi căutarea şi eradicarea infecţiei cu H.Pylori. Dintre numeroşii inhibitori de pompă protonică cunoscuţi Esomeprazolul s-a dovedit superior celorlalţi în acest context clinic. Incidenţa sângerărilor la pacienţii cu ulcer gastric tratat în prealabil, în două studii ce au comparat clopidogrel versus aspirină plus esomeprazol a fost de 8,6 % faţă de 0,7%, respectiv de 13,6% faţă de 0%, net în favoarea combinaţiei aspirină – inhibitor de pompă protonică (8).
Tratamentul susţinut cu aspirină creşte de 2-2,5 ori riscul de sângerări majore extracraniene. Riscul de hemoragie intracraniană, deşi există, este redus (sub 1 la 1000 de pacienţi trataţi pe an). Funcţia renală şi controlul TA nu sunt afectate de tratamentul concomitent cu aspirină, aceasta neinfluentând COX2 constitutivă renală, responsabilă de sinteza locală de prostaglandine cu rol în modularea fluxului sanguin arteriolar (9).
În concluzie, administrarea unui tratament de durată cu Aspirină presupune evaluarea corecta a pacienţilor şi tratarea acelora la care beneficiul obţinut prin reducerea riscului de tromboză depăşeşte substanţial riscul hemoragic (raportul risc/beneficiu justifică folosirea terapiei). Monitorizarea pacienţilor pentru hemoragii digestive este mandatorie, iar profilaxia lor prin administrarea inhibitorilor de pompă protonică trebuie luată în considerare la cei ce urmează tratament de lungă durată.
2.Dipiridamolul este un drog vasodilatator şi antiagregant cu biodisponibilitate variabilă. Efectul său antiagregant este explicabil parţial prin inhibarea fosfodiesterazei şi acumularea AMPc în plachete, dar mecanismul complet nu este clar. La ora actuală indicaţiile sale terapeutice sunt limitate. O nouă formă farmaceutică, cu biodisponibilitate îmbunătăţită, în asociere cu Aspirina a fost comparată cu Aspirina singură la pacienţi cu istoric de accident ischemic tranzitor (AIT) sau accident vascular cerebral (AVC) de mici dimensiuni, demonstrând superioritatea combinaţiei în prevenţia evenimentelor vasculare majore la acest grup de pacienţi (2, 10). Totuşi, acest efect benefic nu a fost observat şi pentru alte tipuri de afectare vasculară. Cel mai frecvent efect advers înregistrat după administrare este cefaleea.
3.Tienopiridinele. Ticlopidina şi Clopidogrelul acţionează ca antiagregante prin inhibarea receptorilor ADP plachetari. Activitatea biologică a tienopiridinelor apare după metabolizarea hepatică în compuşii activi, care interacţionează cu plachetele. Importanţa lor deosebită în practica curentă se regăseşte la pacienţii coronarieni care urmează angioplastie cu implantare de stent intracoronar. În afara compuşilor amintiţi există în prezent în studii clinice un număr in creştere de derivaţi tienopiridinici.
Ticlopidina la dozele obişnuite de 250 mg, o dată sau de două ori pe zi, atinge un vârf plasmatic în primele 1-3 h de la administrare, dar efectul sau antiagregant se instalează lent (chiar până la 2 săptămâni de la începerea tratamentului), făcând-o nepotrivită pentru a fi folosită în situaţiile acute. Ticlopidina s-a dovedit superioară aspirinei la pacienţii cu AIT sau AVC minor în antecedente şi este cel puţin la fel de eficientă ca Aspirina la pacienţii post infarct miocardic acut (IM). Dintre reacţiile adverse cunoscute se numără: hipercolesterolemia, neutropenia (incidenţa neutropeniei < 2400 neutrofile/mm 3 fiind de 2,4% şi < 450 neutrofile/mm3 de 0,8% respectiv), anemia aplastică, trombocitopenia şi, rar, purpura trombotică trombocitopenică. Datorită, însă, costurilor ei ridicate comparativ cu Aspirina şi reacţiilor adverse numeroase Ticlopidina este indicată atunci când aspirina este contraindicată sau nu este tolerată şi, odata cu apariţia Clopidogrelului, Ticlopidina nu mai reprezintă indicaţie de primă intenţie la pacienţii stentaţi post IM.
Clopidogrelul, spre deosebire de Ticlopidină are un efect antiagregant care se instalează mai rapid şi este dependent de doză. Metabolitul activ hepatic al Clopidogrelului alterează receptorul P2Y12 plachetar, responsabil de agregarea plachetară. Mutaţiile la nivelul genei acestui receptor duc la pierderea funcţiei lui biologice şi provoacă o alterare a funcţie plachetare similară cu cea indusă de Clopidogrel. Nu este clar în ce măsură alterarea funcţiei hepatice, competiţia cu alte substraturi pentru subunitatea citocromului P450 responsabilă de transformarea Clopidogrelului în forma activă sau variabilitatea genetică a acestei subunităţi a citocromului P450 modifică efectul antiagregant al Clopidogrelului (11, 12). Doza de întreţinere pentru tratamentul cu Clopidogrel este de 75 mg zilnic, atingându-se nivelul terapeutic optim în 4-7 zile, în timp ce în situaţiile acute doza de încărcare este de 300 - 600 mg, iar efectul se instalează relativ rapid (în circa 30 de minute). Cu o doză de încărcare de 600 mg efectul antiplachetar complet se atinge în 2 h, mai rapid decât cu doza de 300 mg, în timp ce creşterea dozei de încărcare la 900 mg nu conduce la un efect antiagregant superior celei de 600 mg. Funcţia plachetară revine la normal în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului.
Efectul advers major al Clopidogrelului este hemoragia, în primul rând din tractul digestiv superior. Riscul hemoragic este influenţat de leziunile subiacente preexistente, Clopidogrelul nefiind toxic pentru mucoasa gastrică (8). Alte efecte adverse sunt rash-ul şi diareea. Terapia antiplachetară duală Clopidogrel şi Aspirină în sindroamele coronariene acute este superioară aspirinei singure, dar frecvenţa hemoragiilor digestive este uşor crescută cu această asociere terapeutică (13, 14, 15).
Datorită variabilităţii mari a răspunsului la Clopidogrel, s-a presupus existenţa rezistenţei la drog, care a fost cercetată într-o serie de studii clinice, unele dintre acestea estimând existenţa rezistenţei chiar la până la 30% din cazurile tratate. Atorvastatina şi Simvastatina administrate concomitent cu Clopidogrel par să scadă eficienţa acestuia, probabil prin competiţie pentru subunitatea CYP3A4 a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea acestor droguri, dar datele sunt insuficiente. Ca şi în cazul Aspirinei testarea de rutină pentru rezistenţă la tratament nu este indicată, fiind grevată de absenţa unui test bine definit. Cercetarea rezistenţei la Clopidogrel rămâne rezervată numai în situaţii speciale.
4.Antagoniştii receptorului glicoproteic IIb-IIIa. Receptorul GP IIb-IIIa reprezintă calea finală comună în mecanismul agregării plachetare şi, astfel, a devenit o ţintă terapeutică actuală importantă. Agregabilitatea plachetară dispare când sunt antagonizaţi peste 80% din receptorii IIb-IIIa de pe suprafaţa trombocitului. Antagoniştii acestor receptori au un efect antitrombotic puternic, care se instalează foarte rapid, dar este de scurtă durată, motiv pentru care calea de administrarea este intravenoasă (iv), de obicei cu un bolus iniţial pentru a satura rapid receptorii IIb-IIIa, urmat de o infuzie continuă care să menţina efectul antiagregant iniţial. Proprietăţile lor farmacologice îi indică la pacienţii cu risc înalt de evenimente trombotice care urmează angioplastie.
Abciximab este un anticorp monoclonal antagonist al receptorului IIb-IIIa, administrat în bolus IV iniţial 0,25 mg/kg la pacienţii cu risc înalt ce urmează PCI. Efectul antiagregant se instalează foarte rapid, fiind dependent de doză, atinge un vârf de activitate antiagregantă în primele 2 h de la administrare şi dispare de obicei în 24 h. După bolus concetraţia plasmatică scade rapid datorită legării de receptorii IIb-IIIa. Efectul antiagregant puternic se poate menţine pe o durată de 12 h, administrând drogul continuu iv cu viteză de 10 µg/minut (0,125 µg/kg/min). Principalul efect advers îl constituie hemoragiile majore şi, tot ca efect advers major, s-a înregistrat trombocitopenia secundară administrării (până la sub 50.000 trombocite/ mm3 la 1-2% din cazuri), care se poate instala în primele 2 h de la iniţierea tratamentului. Din aceste motive se recomandă determinarea numărului trombocitelor la 2-3 h de la iniţierea tratamentului. Datorită formării de anticorpi anti-abciximab după administrarea iniţială, la refolosirea lui există riscul de apariţie de fenomene alergice sau de soc anafilactic.
Tirofibanul acţionează tot prin blocarea receptorului IIb-IIIa, dar intră mai rapid în acţiune, iar timpul de sângerare se normalizează în 4 h de la oprirea infuziei. Riscul de sângerare după administrare este crescut la cei cu insuficienţă renală severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/minut). Dintre antagoniştii receptorului IIb-IIIa Eptifibatid este compusul ce intră cel mai repede în acţiune, cu un vârf plasmatic la 5 minute de la debutul infuziei şi dispare complet din plasmă în decurs de o oră de la oprirea administrării, de aceea uneori sunt necesare mai multe bolusuri succesive. Insuficienţa renală cronică creşte semnificativ riscul de hemoragii majore prin acumularea drogului. Datorită faptului că acţiunea este foarte rapidă şi compusul saturează receptorii IIb-IIIa cu o rată de 50/1, în cazul hemoragiilor, transfuzia de plachete poate fi ineficientă.
Pentru toţi compuşii amintiţi riscul de hemoragii majore creşte odată cu folosirea lor în combinaţii terapeutice cu anticoagulante (heparină) sau alţi agenţi antiplachetari (clopidogrel şi aspirină).
Anticoagulantele
Anticoagulantele acţionează în a doua etapă a formării cheagului, împiedicând la diferite niveluri cascada coagulării. Din punct de vedere al clasificării lor ele pot fi împărţite după calea de administrare în anticoagulante parenterale, destinate obţinerii unei anticoagulări rapide în situaţii de urgenţă şi anticoagulante orale, al căror efect anticoagulant se instalează mai lent şi care sunt utile în tratamentul intraspitalicesc şi ambulator. Diferenţele dintre diverse clase medicamentoase vor fi discutate în continuare.
Anticoagulantele parenterale
Mecanismul de acţiune al acestor clase este legat de inhibarea indirectă, prin legare de cofactori plasmatici, sau directă a trombinei – cale comună în procesul coagulării. Din primul grup fac parte heparina nefracţionată, heparinele cu greutate moleculară mică, fondaparinux şi danaparoid (lipsite de acţiune anticoagulantă intrinsecă, ele sunt dependente de legarea de antitrombină ca şi cofactor), în timp ce al doilea grup include hirudina şi derivaţii de hirudină, bivaluridinul şi argatrobanul (16).
Heparina nefracţionată este o moleculă polizaharidică sulfatată, cu lungime variabilă a lanţurilor moleculare şi un număr variabil de situri pentazaharidice biologic active, care permit legarea de antitrombină (AT). Heparina acţionează ca anticoagulant prin mecanisme diferite în funcţie de lungimea lanţurilor (greutate moleculară) şi numărul de resturi pentazaharidice. AT legată de heparină este transformată dintr-un inhibitor trombinic cu acţiune lentă, într-unul cu acţiune rapidă. Complexul format prin legarea heparinei de AT are activitate inhibitorie asupra factorilor coagulării IXa, Xa, XIa, XIIa şi trombină, deşi trombina şi factorul Xa sunt cel mai pregnant influenţaţi de acest efect (trombina este de 10 ori mai sensibilă la acţiunea heparinei cu greutate moleculară mare decât factorul Xa). Pentru a inactiva trombina, heparina se leagă simultan de aceasta şi de AT, acest lucru necesitând o lungime minimă a lanţului molecular al heparinei, care să conţină cel puţin 18 unităţi pentazaharidice. Pe de altă parte, pentru inhibarea factorului Xa este suficientă numai legarea de AT, deci o lungime mai mică a lanţului molecular şi o greutate moleculară mai redusă (astfel se explică efectul anti-Xa al heparinelor fracţionate) (17).
Independent de prezenţa unităţilor pentazaharidice heparina activează la concentraţii mai ridicate faţă de cele obişnuite terapeutice şi cofactorul 2 al heparinei printr-un mecanism dependent de sarcina electrică, inhibând şi pe această cale trombina. La concentraţii cu mult mai mari heparina se leagă de factorul IXa şi împiedică generarea de factor Xa, dar astfel de concentraţii sunt greu de atins în practică.
Calea de administrare pentru heparină este exclusiv parenterală – infuzie intravenoasă sau administrarea subcutanată, cea din urmă necesitând doze mai mari pentru a obţine acelaşi efect datorită unei biodisponibilităţi mai reduse. În plasmă heparina se leagă în proporţie variabilă de proteinele plasmatice, ceea ce explică variabilitatea efectului său anticoagulant la subiecţii testaţi şi posibila rezistenţă la heparină. Eliminarea heparinei se face pe două căi: mai întâi ea este preluată rapid şi degradată de celulele endoteliale şi macrofage, dar această etapă este limitată de saturarea rapidă a situsurilor celulare de legare ale moleculelor de heparină, urmând ca restul să fie eliminat renal. Aceste mecanisme de clearance explică variabilitatea dependentă de doză a intensităţii şi duratei efectului anticoagulant (dozele mici au clearance rapid prin mecanismul celular, în timp ce dozele mari saturează repede mecanismul celular urmând o fază mai lentă de eliminare renală).
Dozarea iniţială a heparinei trebuie să ţină cont de faptul că administrarea pe cale intravenoasă este mai eficientă decât cea subcutanată, ultima necesitând şi doze mai mari. Pentru tratamentul şi prevenirea recurenţelor în tromboembolismul venos (TEV) administrarea iv presupune un bolus iniţial de 5000 U/kg urmat de infuzie 1000 U/oră sau ajustat în funcţie de greutate 80 U/kg în bolus şi infuzie de 18 U/kg/oră ulterior. Administrarea ajustată în funcţie de greutate este superioară dozelor fixe. Dacă se optează pentru administrarea subcutanată, două variante sunt posibile: fie bolus iniţial IV 5000 U, fie administrarea subcutanată (SC) a 333 U/kg, ambele variante urmate de administrarea SC a câte 250 U/kg/zi (16, 18). Dozele eficiente recomandate în sindoamele coronariene acute (SCA) fără supradenivelare de ST sunt mai mici decât cele necesare pentru prevenţia recurenţelor bolii venoase tromboembolice şi, ajustat la greutate corporală, se recomandă 60-70 U/kg bolus iniţial şi infuzie cu 12-15 U/kg/oră. În SCA cu supradenivelare de ST în care se suprapune şi tratamentul fibrinolitic dozele sunt şi mai mici (60 U/kg bolus iniţial şi infuzie cu 12 U/kg/oră).
Monitorizarea heparinei se face determinand aPTT şi ajustând viteza de infuzie conform cu diferite nomograme astfel încât să poată fi menţinut un aPTT terapeutic, între 46-70 secunde sau de 1,5 - 2,5 ori valoarea normală (Tabelul 2) (19). Limitele aPTT terapeutic corespund unei activităţi anti-Xa de 0,3-0,7 unităţi anti factor Xa/ml.
aPTT Modificare dozei/vitezei de perfuzie
<35 sec 80U/kg bolus, creste viteza cu 4 U/kg/h
35-45 sec 40 U/kg bolus, creste viteza cu 2 U/kg/h
46-70 sec Nu se modifică
71-90 sec Scade viteza cu 2 U/kg/h
>90 sec Stop perfuzie 1h, apoi scade viteza cu 3U/kg/h
Tabelul 2. Nomograma de ajustare a vitezei/dozei de heparină în funcţie de aPTT.
În ciuda tratamentului cu dozele recomandate unii pacienţi sunt rezistenţi la heparină, mai multe mecanisme fiind incriminate: legarea crescută de proteinele plasmatice, clearance ridicat, deficit de AT sau exces de fibrinogen sau factor VIII (18). Pentru a depaşi rezistenţa sunt necesare de obicei doze ridicate de heparină; este preferabilă în aceste condiţii monitorizarea activităţii anti-Xa faţă de monitorizarea aPTT.
Efectul advers major al heparinei este hemoragia (20). Antidotul heparinei folosit în hemoragiile necontrolate este sulfatul de protamină – 1 mg de protamin sulfat inactivează aproximativ 100 U heparină, formând cu aceasta o sare stabilă. Pentru că timpul de înjumătăţire al heparinei este de 60-90 de minute, la administrarea protamin sulfatului la un pacient cu infuzie continuă trebuie să se ia în calcul numai doza din ultimele ore (de exemplu la o rată de infuzie de 1250 U/oră corespund 30 mg de antidot). O infuzie de antidot prelungită este necesară când administrarea heparinei s-a făcut subcutanat. La administrarea de protamină poate să apară hipotensiune şi bradicardie şi o atenţie deosebită trebuie acordată la pacienţii care au primit anterior insulină combinată cu protamină, au avut o vasectomie sau sunt alergici la peşte (protamina este un derivat proteic din sperma de peşte), la ei putând să apară reacţii anafilactice. Aceşti pacienţi, la care se suspectează risc alergic, ar trebui să primească concomitent cu protamina antihistaminice şi corticoizi.
Alte două efecte secundare importante ale tratamentului cu heparină sunt osteoporoza (heparina activează osteoclastele) şi trombocitopenia indusă de heparină (TIH). Rareori heparina este responsabilă de reacţii adverse cutanate şi alopecie şi poate creşte tranzitor nivelul transaminazelor, fără a produce, însă, leziuni hepatice.
Trombocitopenia indusă de heparină este o reacţie autoimună mediată de anticorpi, majoritatea din clasa IgG, îndreptaţi împotriva unui epitop modificat al factorului plachetar 4. Legarea acestor anticorpi de suprafaţa trombocitară duce la activarea şi distrugerea plachetelor, care sunt îndepărtate rapid din circulaţie, explicând trombocitopenia. Plachetele activate furnizează, însă o suprafaţă optimă pentru iniţierea cascadei coagulării şi generarea de trombină, conducând la apariţia de tromboze arteriale şi venoase (21).
La pacienţii cu risc de TIH se recomandă monitorizarea numărului trombocitelor înainte şi după iniţierea tratamentului, la fiecare 2-3 zile, din ziua a 4-a până în ziua a 14-a de tratament sau până la oprirea heparinei; la cei care dezvoltă simptome inflamatorii, cardiovasculare sau neurologice în primele 30 minute de la debutul infuziei trebuie evaluat numărul de plachete. Dacă numărul trombocitelor scade cu cel puţin 50% din valoarea de bază trebuie suspectat TIH. Tratamentul TIH constă în oprirea heparinei şi folosirea unui alt anticoagulant non-heparinic (danaparoid, lepirudin, argatroban, fondaparinux). Ulterior, tratamentul cu anticoagulante orale nu trebuie început până când numărul trombocitelor nu este de cel puţin 150.000/mm3 (21).
Heparinele fracţionate (HGMM) sunt molecule obţinute prin depolimerizarea moleculelor de heparină, având o lungime a lanţurilor egală cu aproape o treime din cele ale heparinei şi o greutate moleculară evident mai mică. Raportul risc-beneficiu al HGMM este superior heparinei şi utilitatea lor se regăseşte în terapia TEV şi SCA cu sau fără supradenivelare de ST. Există mai multe varietăţi de HGMM aprobate de Food and Drug Administration (FDA), dar pentru că metodele de depolimerizare conduc la molecule diferite, HGMM nu sunt interschimbabile între ele. Pentru afecţiuni diferite sunt indicate HGMM diferite. Cele mai folosite HGMM sunt: dalteparina (Fragmin), enoxaparina (Clexane/Lovenox), nadroparina (Fraxiparin), tinzaparina (Innohep), danaparoid (Orgaran), reviparin (Clivarin).
Calea de administrare este subcutanată. HGMM leagă antitrombina în mod similar heparinei dar, datorită numărului redus de unităţi pentazaharidice din molecula mai scurtă nu pot lega şi inactiva trombina similar heparinei, păstrând, în schimb, activitatea anti-Xa. Datorită legării slabe de proteinele plasmatice şi de celule (endotelii, macrofage, plachete, etc) au un răspuns anticoagulant mult mai previzibil, dau mai rar TIH şi osteoporoză. Timpul de înjumătăţire este mai lung decât al heparinei (3-6 ore), atingând un vârf al acţiunii anti-Xa la 3-5 ore de la administrarea subcutanată, aceasta permiţând administrarea în două doze SC zilnice. Eliminarea lor se face, în principal, pe cale renală, existând risc de hemoragie la cei cu insuficienţă renală, acest grup de pacienţi necesitând ajustarea dozelor.
Dozele de administrare sunt fixe sau reglate în funcţie de greutate pentru profilaxie şi ajustate în funcţie de greutate în scop terapeutic. Monitorizarea de rutină nu este recomandată, cu excepţia gravidelor şi a celor cu insuficienţă renală. Pentru monitorizare se foloseşte determinarea nivelului anti-Xa. La obezi ajustarea dozelor se va face în funcţie de greutate. La cei cu insuficienţă renală severă (cearance al creatininei [ClCr] < 30 ml/minut) este preferată heparina faţă de HGMM; dacă totuşi se folosesc HGMM la ClCr < 30 ml/minut doza (terapeutică sau profilactică) se înjumătăţeşte şi nivelele anti-Xa trebuie monitorizate.
Principalul efect advers este hemoragia dar, faţă de heparină, pentru HGMM, nu există un antidot. Protamina nu inactivează complet activitatea anti-Xa a HGMM, totuşi în caz de sângerare următoarea abordare este recomandată: dacă HGMM a fost administrată în ultimele 8 h se administrează protamină 1 mg pentru 100 unităţi anti-Xa şi ulterior se poate administra încă o doză de 0,5 mg/100 U anti-Xa dacă sângerarea continuă. Dacă timpul de la ultima doză de HGMM este peste 8 h se pot folosi şi doze mai mici de protamină (20).
Incidenţa TIH este de 3 ori mai mică în cazul HGMM faţă de heparină. Riscul de osteopenie este mai scăzut decât cel asociat folosirii heparinei. Uneori HGMM poate produce necroză cutanată la locul de injectare.
Fondaparinux este un analog sintetic al fracţiunii pentazaharidice din heparină şi HGMM ce leagă AT, dar cu afinitate mult crescută. Administrarea subcutanată duce la absorbţia rapidă şi legarea specifică de AT, cu activitate anti-Xa ridicată, fără a inhiba, însă, şi trombina (22). Timpul de înjumătăţire de 17-21 de ore şi minima variabilitate în biodisponibilitate permit administrarea o data pe zi şi în doză fixă - 2,5 mg pentru tromboprofilaxie iar ca doza terapeutică : 5 mg sub 50 kg, 7,5 mg între 50-100 kg sau 10 mg la pacienţii cu greutate de peste 100 kg. În SCA doza zilnică fixă recomandată este de 2,5 mg. Nu necesită monitorizarea activităţii anti-Xa. Eliminarea renală îl face contraindicat la pacienţii cu ClCr < 30 ml/minut. La cei cu ClCr < 50 ml/min se poate folosi pentru tromboprofilaxie numai 50% din doza recomandată.
Efectul advers principal este sângerarea, iar protamina nu are efect în cazul fondaparinoux. Fondaparinux nu induce trombocitopenie autoimună şi, din acest motiv, a fost folosit în tratamentul TIH, precum şi în alte situaţii în care heparina şi HGMM au produs efecte adverse. Osteopenia nu a fost demostrată pentru fondaparinux. Datorită lipsei de date este contraindicat în sarcină.
Danaparoid este un amestec de condroitin, heparan şi dermatan sulfat cu efect anti-Xa. Indicaţia actuală se limitează la pacienţii cu TIH. Timpul de înjumătăţire este lung şi nu există antidot pentru acest compus.
Inhibitorii direcţi de trombină
Faţă de anticoagulantele precedente care necesitau prezenţa cofactorului plasmatic AT, aceste molecule au acţiune intrinsecă antitrombinică prin legarea şi inhibarea activităţii enzimatice a trombinei. Hirudina este un peptid natural sintetizat de lipitori, ale cărui variante sintetice recombinate sunt lepirudina şi desirudina, folosite în tratamentul TIH. Acestea formează un complex stabil cu trombina. Pentru monitorizarea lor se determină aPTT cu menţinerea între 1,5-2,5, dar datorită eliminării renale doza trebuie redusă când ClCr este între 30-60 ml/min şi sunt contraindicate în insuficienţa renală severă cu ClCr <30ml/min. Ambele pot induce formarea de anticorpi şi pot avea risc de anafilaxie la reutilizare. Bivaluridina este un analog sintetic al hirudinei cu acţiune similară, care leagă reversibil trombina. Argatroban este degradat hepatic şi indicat în tratamentul HIT. Timpul de înjumătăţire al acestor compuşi este relativ scurt (16).
Toţi inhibitorii direcţi cresc INR-ul, şi mai ales argatrobanul, de aceea trecerea de la terapia parenterală cu aceşti compuşi la anticoagulantele orale poate pune probleme legate de monitorizarea INR şi este de preferat determinarea nivelului de factor X pentru a ajusta doza de antagonist al vitaminei K (16).
Anticoagulantele orale
Antagoniştii vitaminei K (AVK)
Vitamina K (VK) este implicată în gama-carboxilarea la nivel hepatic a factorilor coagulării II, VII, IX şi X, proces dependent de conversia vitaminei într-un compus activ (epoxidul vitamniei K). Warfarina (cel mai folosit antagonist al vitaminei, indisponibil în România) şi acenocumarolul (Sintrom, Trombostop) blochează procesul de conversie al vitaminei în compusul activ, împiedicând carboxilarea factorilor coagulării amintiţi şi explicând astfel efectul anticoagulant, dar totodată interferând şi cu factorii anticoagulanţi endogeni – scade nivelele de proteină C şi S – având astfel şi un efect procoagulant. Efectul anticoagulant este, însă, cel predominant (23).
Warfarina şi acenocumarolul se absorb rapid din tractul digestiv în circulaţie; fiecare are câte doi izomeri racemici, R şi S (izomerul S al warfarinei este mai potent ca R şi invers în cazul acenocumarolului, R mai potent ca S), şi sunt metabolizaţi prin complexul citocrom P450 în ficat. Datorită diferenţelor genetice, absorbţiei diferite şi unui număr mare de factori exogeni, există o mare variabilitate a metabolizării şi biodisponibilităţii drogului şi a intensităţii efectului său anticoagulant. Defectele genetice ale unităţii P450 responsabile de metabolizare duc la creşterea timpului de înjumătăţire al anticoagulantului, iar modificările în gena oxid-reductazei vitaminei K o pot face rezistentă la warfarină. Disfuncţia hepatică potenţează efectele AVK prin adăugarea unui deficit de sinteză al factorilor coagulării.
Efectul anticoagulant al AVK apare în două zile, dar efectul antitrombotic complet apare abia după 5-6 zile de tratament, deoarece el depinde în cea mai mare măsură de scăderea nivelului protrombinei (protrombina are timpul de înjumătăţire cel mai lung, comparativ cu factorii VII şi X). Aceasta explică de ce trecerea de la anticoagularea parenterală la cea orală cu AVK necesită o perioadă de suprapunere de câteva zile (aproximativ 4 zile) a celor două terapii, până la instalarea efectului antitrombotic al AVK.
Un număr mare de droguri interacţionează cu AVK, în principal datorită interferenţei cu citocromul P450, dar şi prin alte mecanisme, modificându-le efectul anticoagulant (Tabelul 3) (24).
Sindroamele de malabsorbţie şi dieta modifică farmacocinetica AVK. Suplimentele alimentare şi produsele naturiste, ginseng, ceaiul verde, care conţin vitamină K scad intensitatea efectului anticoagulant. Dieta bogată în vegetale verzi, ce conţin philoquinone are efect similar. Antibioticele care distrug flora intestinală producătoare de vitamina K cresc efectele AVK. Febra şi sindroamele hipercatabolice amplifică, prin metabolismul crescut al vitaminei K, efectul anticoagulant.
Administrarea AVK se face per os, în doză unică zilnică. Dacă la un pacient cu INR în limite normale se doreşte anticoagularea rapidă se suprapune administrarea de heparină/HGMM cu o doză iniţială de acenocumarol de până la 8-12 mg sau de warfarină de 5-10 mg, dozele următoare fiind ajustate în funcţie de INR. Anticoagulantul parenteral se opreşte când INR-ul se află în intervalul terapeutic timp de două zile consectiv. La vârstnici (persoane peste 60 de ani), malnutriţi, cei cu disfuncţie hepatică sau insuficienţă cardiacă, cu risc hemoragic mare, după chirurgie majoră sau care primesc concomitent droguri ce cresc sensibilitatea la AVK, dozele iniţiale de AVK trebuie reduse (doza iniţială de warfarină ≤ 5 mg).
Potenţează efectul anticoagulant Scad efectul anticoagulant
Aspirina, amiodarona, diltiazem, propafenona, propranolol, simvastatin (probabil), fenofibrat; Telmisartan (posibil);
Fenilbutazona, piroxicam, acetaminofen (slab), tramadol (probabil), salicilaţii (> 1,5 g /zi); Mesalazina, sulfasalazina, azatioprina;
Cefalosporine de generaţia II, III, ciprofloxacina, biseptol, metronidazol; Barbituricele, carbamazepina;
Cimetidina, omeprazol (slab), fenitoina, steroizii anabolizanţi, mango, uleiul de peşte; Avocado, ceai verde (cantităţi mari);
Tabelul 3. Interacţiuni ale AVK cu diverse droguri şi substanţe.
Dacă efectul anticoagulant nu este necesar imediat se poate începe direct tratamentul cu AVK. La cei cu deficite cunoscute de proteină C sau S sau alte defecte similare este necesară iniţial suprapunerea tratamentului anticoagulant parenteral (heparină) cu administrarea AVK pe o perioadă de câteva zile, până la atingerea INR ţintă, pentru a evita efectul procoagulant iniţial al AVK (18).
Variabilitatea genetică a clearanceului AVK (gena CYP2C9 – codează subunitatea citocrom P450 responsabilă de metabolizare) şi a acţiunii anticoagulante (gena VKORC1 – determină rezistenţa sau sensibilitatea la acţiunea AVK) obligă la determinarea individuală a INR-ului pentru ajustarea dozelor. Impactul variabilităţii genetice este mai ridicat în cazul warfarinei decât pentru acenocumarol şi rămâne de stabilit în ce măsură datele genetice ar putea permite ajustarea suplimentară a dozelor pentru atingerea INR ţintă (25).
Nu se poate defini un INR ţintă general valabil pentru orice situaţie clinică, dar limitele cele mai acceptate sunt între 2 şi 3, valori la care AVK scad semnificativ riscul de tromboză, iar riscul hemoragic este minim. La pacienţii cu anticoagulant lupic, cu răspuns la terapie, INR considerat terapeutic este 2-3 dar, în eventualitatea apariţiei evenimentelor tromboembolice recurente în ciuda menţinerii INR între aceste valori, este necesară stabilirea unei ţinte terapeutice între 2,5-3,5.
În consecinţă, dozele de AVK trebuie monitorizate. Intraspitalicesc monitorizarea iniţială se face zilnic după primele 2-3 doze, până când se obţine INR în interval terapeutic 2-3 zile consecutiv, ulterior INR-ul se poate determina de 2-3 ori săptămânal şi apoi chiar mai rar. Dacă anticoagularea se începe ambulator este necesară monitorizarea zilnică iniţială apoi, odată cu atingerea şi menţinerea INR terapeutic, dozările se pot programa o dată la 4 săptămâni. La cei la care răspunsul la dozele stabilite este variabil sunt necesare determinări mai frecvente ale INR. Pentru menţinerea unei anticoagulări corespunzătoare este obligatorie complianţa pacientului, care trebuie educat în acest sens. Exista programe educaţionale în care pacienţii sunt instruiţi să îşi monitorizeze singuri INR şi să îşi poată regla doza de anticoagulant.
Când INR depăşeşte limita superioară a intervalului ţintă, riscul hemoragic este crescut. Cauzele sunt multiple, putând fi legate de utilizarea de droguri ce interferă cu AVK, de metabolismul variabil al AVK şi aportul variabil de vitamina K sau de noncomplianţa la schema terapeutică. Totuşi cauza cea mai comună este supradozarea terapeutică. Un istoric al pacientului ce cuprinde antecedente hemoragice, AVC, comorbidităţi importante (insuficienţă renală, hipertensiune, etc) asociază un risc sporit de hemoragii. Vârsta înaintată nu este o contraindicaţie de AVK, dar monitorizarea mai atenta este mandatorie.
Atitudinea terapeutică în condiţiile supradozajului depinde de valoarea INR şi prezenţa sau absenţa hemoragiilor după cum este descris în Tabelul 4 (20, 23).
INR Hemoragie activă Atitudinea terapeutică
3-5 Absentă se scade doza sau se omite o doză până la INR terapeutic. Dacă creşterea este minimă sau asociată unei condiţii tranzitorii nu se modifică doza zilnică
5-9 Absentă se omit 1-2 doze. Dacă există risc înalt de hemoragii se pot administra oral 1-2,5 mg vitamina K (la nevoie reversia INR se poate obţine mai rapid în 24 h cu o doza de maxim 5 mg vitamina K)
≥ 9 Absentă intrerupe AVK şi se dau oral 2,5-5 mg vitamina K (o scădere importantă este de aşteptat în 1-2 zile). La nevoie se suplimentează doza de vitamina K
- Severă STOP AVK, infuzie IV lenta 10 mg vitamina K. Dacă este necesar se administrează plasmă proaspată congelată, concetrat de factori de coagulare, factor VIIa
- Ameninţătoare de viaţă STOP AVK, plasmă proaspată congelată, concetrat de factori de coagulare, factor VIIa şi infuzie IV 10 mg vitamina K, repetat la nevoie
Tabelul 4. Abordarea pacientului cu INR peste limita terapeutică şi/sau hemoragie.
În toate situaţiile de mai sus se recomandă determinarea mai frecventă a INR până la atingerea valorilor terapeutice. Se preferă vitamina K oral faţă de administrarea subcutanată, şi trebuie ştiut că administrarea IV poate genera reacţii anafilactice. Dozele mari de vitamina K pot induce rezistenţă la AVK până la o săptămână de la administrare.
Managementul INR-urilor subterapeutice constă în mărirea dozei totale săptămânale cu 10-20%.
Alte complicaţii ale tratamentului cu warfarină sunt fenomenele trombotice ce conduc la necroza tegumentară şi gangrenă, dar acestea sunt rare. Intervalul de apariţie al acestor complicaţii este între a 3-a şi a 8-a zi de la debutul tratamentului, iar cauza este neclară (pare să fie asociată cu scăderea nivelului de proteină C şi S după cum a fost menţionat mai sus), ele putând, însă, atrage atenţia asupra unor defecte trombofilice ereditare – deficitul de proteina C sau S (18).
Abordarea perioperatorie a pacienţilor cu tratament antitrombotic
O problemă dificilă, în special pentru chirurgi, o reprezintă pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante orale sau antiagregante care necesită o intervenţie chirurgicală majoră. La acest grup managementul tratamentului antitrombotic este dificil şi poate ridica o serie de probleme importante. Datele din literatură referitoare la aceste situaţii clinice nu sunt suficient de numeroase, dar există o serie de recomandări ce trebuie urmate.
Pacienţii în tratament cu anticoagulante orale care urmează să fie operaţi ar trebui să întrerupă tratamentul cu 5 zile anterior operaţiei, şi să îl reia la 12-24 h după intervenţie dacă hemostaza permite acest lucru. Dacă înaintea intervenţiei INR este încă ≥ 1,5 se poate administra o doză mica de 1-2 mg de vitamina K oral.
La pacienţii cu tratament pentru fibrilaţie atrială, tromboembolism venos sau cu valve mecanice cardiace este necesară stratificarea iniţială a riscului tromboembolic, aceşti pacienţi necesitând tranziţia de la tratamentul anticoagulant oral la o formă de tratament parenteral, heparină sau HGMM (ultima fiind preferată primei). Dacă riscul aferent este considerat ridicat recomandarea este ca întreruperea AVK să fie urmată de iniţierea tratamentului parenteral cu HGMM subcutanat sau heparină în infuzie iv la doze terapeutice. Dacă riscul este moderat se pot folosi dozele terapeutice de HGMM sau heparină sau doze mici de HGMM, în timp ce la pacienţii cu risc scăzut sunt suficiente doze mici de HGMM. Anterior intervenţiei chirurgicale se opreşte heparina (cu 4 ore înaintea operaţiei), respectiv HGMM (ultima doză cu 24 de ore anterior şi preferabil ca aceasta să fie numai jumătate din doza obişnuită), urmând ca ele să fie reluate după actul chirurgical cu condiţia hemostazei adecvate. În cazul intervenţiilor minore sau procedurilor invazive anticoagulantul parenteral se poate relua direct la doza terapeutică la 24 h după intervenţie, în timp ce după chirurgie majoră sau cu risc hemoragic ridicat reintroducerea HGMM sau a heparinei se face la 48-72 h la doza terapeutică (se pot administra în acest interval de 48-72 h doze mici dacă hemostaza permite). Reintroducerea HGMM şi heparinei se face de preferat în funcţie de hemostaza postoperatorie mai degrabă decât dupa un orar fix (26).
La cei aflaţi în tratament cu aspirină sau clopidogrel, fără risc cardiovascular ridicat, întreruperea antiagregantelor ar trebui să se facă cu 7-10 zile anterior intervenţiei şi tratamentul să fie reluat după 24 h de la terminarea operaţiei. Totuşi, la pacienţii cu risc cardiovascular ridicat, fără stenturi intracoronariene, aspirina va fi continuată perioperator iar clopidogrelul se va întrerupe cu cel puţin 5 zile şi, de preferat 10 zile, preoperator (26).
La pacienţii cu stenturi coronariene de tip BMS (bare metal stent) în primele 6 săptămâni de la montare sau cu stenturi farmacologic active în primele 12 luni de la montare se recomandă continuarea aspirinei şi clopidogrelului perioperator.
Dacă intervenţia chirurgicală este o urgenţă coagularea trebuie readusă rapid în limite normale. Dacă pacientul urma tratament cu AVK se poate administra anteoperator plasmă proaspată congelată sau 2,5-5 mg iv lent vitamina K, iar dacă urma un tratament antiagregant se poate realiza o transfuzie de trombocite.
Pentru pacienţii la care sunt necesare numai proceduri minim invazive din sfera stomatologică, dermatologică sau operaţia de cataractă aspirina şi anticoagulantul oral nu se întrerup, în timp ce clopidogrelul se va întrerupe cu cel puţin 5 zile şi de preferat 10 zile preoperator (26).
Evoluţia constantă a tehnicii şi progresele în înţelegerea mecanismelor trombozei au permis descoperirea şi studiul unui număr mare de noi molecule potenţial utile în terapia antitrombotică, multe aflate actual în studii de faza a II-a sau a III-a. Astfel, ne aflăm în faţa unei noi generaţii de droguri ale căror eficienţă şi efecte adverse rămân să fie stabilite. Noii agenţi antiplachetari în curs de evaluare ţintesc antagonizarea TXA2, inhibarea receptorilor ADP şi receptorilor plachetari de trombină. Dintre noii antagonişti ai receptorilor ADP se remarcă inhibitorii competitivi ai P2Y12, incluzând în acest grup prasugrel (tienopiridină cu potenţă superioară clopidogrelului) şi AZD6140 – administrate oral şi cangrelor adminstrat parenteral. Un progres semnificativ în tratamentul cu anticoagulante îl reprezintă inhibitorii direcţi de factor Xa cu administrare orală - rivaroxaban, apixaban - care oferă, pe lângă o cale comodă de administrare un alt avantaj semnificativ, eliminând necesitatea monitorizării stricte din cazul AVK. În studii clinice se află şi noi inhibitori direcţi de trombină - dabigatran şi pegmusirudin (27).
Totuşi, în ciuda apariţiei unor noi opţiuni terapeutice, ele nu pot încă să înlocuiască în schemele de tratament curente anticoagulantele „tradiţionale”, larg folosite, cu profil farmacologic bine studiat şi cu efecte adverse bine cunoscute. Utilitatea incontestabilă a acestora din urmă şi larga lor disponibilitate şi folosinţă obligă la cunoaşterea cât mai atentă a modului de administrare, monitorizare a efectului terapeutic şi a urmăririi eventualelor efecter adverse.
Bibliografie
1. Patrono C, Baigent C, Hirsh J. Antiplatelet Drugs, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008; 133:199-233.
2. Diener H, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention Study: II. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143:1–13.
3. Catella-Lawson F, Reilly M, Kapoor S. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345:1809–1817.
4. FitzGerald G, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345:433–442.
5. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-outs. J Thromb Haemost 2003; 1:1710–1713.
6. Rodriguez G, Cattaruzzi C, Troncon M, et al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998; 158:33–39.
7. Kelly J, Kaufman D, Jurgelon J, et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348:1413–1416.
8. Chan F, Ching J, Hung L, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005; 352:238–244.
9. Mene P, Pugliese F, Patrono C. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on human hypertensive vascular disease. Semin Nephrol 1995; 15:244–252.
10. Muller T, Su C, Weisenberger H, et al. Dipyridamole alone or combined with low-dose acetylsalicylic acid inhibits platelet aggregation in human whole blood ex vivo. Br J Clin Pharmacol 1990; 30:179–186.
11. Wilkinson G. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med 2005; 352:2211–2221.
12. Tabassome S, Verstuyft C, Murielle MK et al. Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events. N Engl J Med online : http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa0808227v1.pdf.
13. Sabatine M, Cannon C, Gibson C, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179–1189.
14. Chen Z, Jiang L, Chen Y, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction : randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:1607–1621.
15. Bhatt D, Fox K, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354:1706–1717.
16. Hirsh J, Bauer K, Donati M. Parenteral Anticoagulants, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;141-159.
17. Opie L, Gersh B. Drugs for the heart, 6th Ed. Saunders, 2004; 290-292.
18. Gherasim L. Trombofilia ereditara si tromboembolismul venos. Date actuale. Medicina Interna 2008; 5:57-65.
19. Raschke R, Gollihare B, Peirce J. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996; 156:1645–1649.
20. Sam Schulman, Rebecca J. Beyth, Clive Kearon. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant and Thrombolytic Treatment, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;257-298.
21. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A et al. Treatment and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;340-380.
22. Boneu B, Necciari J, Cariou R. Pharmacokinetics and tolerance of the natural pentasaccharide (SR90107/ORG31540) with high affinity to antithrombin III in man. Thromb Haemost 1995; 74:1468–1473.
23. Ansell J, Hirsh J, Hylek E. Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;160-198.
24. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005; 165:1095–1106.
25. Higashi M, Veenstra DL, Wittkowsky AK. Influence of CYP2C9 genetic variants on the risk of over anticoagulation and of bleeding events during warfarin therapy. JAMA 2002;287:1690–1698.
26. Douketis JD, Berger P, Dunn A et al. The Perioperative Management of Antithrombotic Therapy, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;299-339.
27. Weitz J, Hirsh J, Meyer M et al. New Antithrombotic Drugs, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;234-256.

Purcărea Florin, Uşurelu Cătălin
Medici Rezidenţi, Clinica Medicină Internă, Spitalul Colţea
Rezumat
Terapia antitrombotică este un domeniu medical ce evoluează constant. Articolul de faţă abordează datele relevante în practica clinică curentă legate de terapia antitrombotică actuală cu agenţi antiplachetari şi anticoagulante, din punct de vedere al farmacologiei, farmacocineticii şi managementului perioperator al acestor droguri. Acest articol nu intenţionează să discute indicaţiile curente pentru iniţierea terapiei antitrombotice şi nici managementul specific în diversele afecţiuni.
Concluzii. Agenţii antitrombotici sunt de uz curent într-un număr de afecţiuni frecvente, intricate cu diverse alte patologii, conducând la faptul că buna cunoaştere a farmacologiei, farmacocineticii, indicaţiilor terapeutice curente şi managementului eficient al acestor medicamente este obligatorie pentru personalul medical şi, în particular, rezidentului de Medicină Internă, care trebuie să fie familiarizat cu afecţiunile din diverse specialităţi şi astfel să poata pune în balanţă beneficiile şi riscurile tratamentului antitrombotic în variate situaţii clinice.
Cuvinte cheie: tromboză, terapie antiplachetară, anticoagulante orale, anticoagulante parenterale.
Key words: thrombosis, anti-platelet therapy, oral anticoagulants, parenteral anticoagulants.
Boala trombotică şi tromboembolică, arterială sau venoasă, reprezintă un domeniu de mare actualitate pentru cercetarea clinică şi fundamentală actuală, datorită problemelor deosebite pe care le ridică în practica medicală curentă şi a costurilor substanţiale pe care le implică diagnosticul şi tratamentul acestui grup de afecţiuni. Interesul deosebit pentru cercetarea mecanismelor trombozei şi a tratamentului ei eficient există de foarte mult timp – Virchow descria încă din 1856 triada ce îi poartă numele – însă dezvoltarea de amploare din ultimii ani a tehnicilor din domeniul medicinii moleculare şi a studiilor de genetică a dus la înţelegerea superioară a mecanismelor şi factorilor ce guvernează echilibrul fiziologic dintre tromboză şi fibrinoliză, a modului în care o serie de evenimente perturbă această balanţă fină şi, de mare importanţă, a permis crearea unei întregi noi generaţii de molecule cu potenţial terapeutic care au fost sau sunt la ora actuală în studii clinice.
Morbiditatea şi mortalitatea ridicate, incidenţa mare a afecţiunilor trombotice şi tromboembolice, precum şi costurile de spitalizare şi tratament foarte mari înregistrate la aceşti pacienţi sunt factorii care motivează studiile clinice actuale şi care au condus la acumularea unui număr impresionant de date şi la studierea până în prezent a unei cifre semnificative de molecule cu potenţial terapeutic.
Acest volum foarte mare de date, dintre care unele contradictorii, necesită o abordare atentă şi o sistematizare greu de realizat, încât interpretarea lor corectă şi actualizarea acestor numeroase cunoştinţe este tot mai dificilă pentru practician. În ajutorul clinicianului, situat în mijlocul acestui „torent” de date noi şi studii clinice, vin în prezent ghidurile de recomandare ale forumurilor acreditate din Europa şi America de Nord, care traşează o serie de recomandări cu caracter general cu privire la indicaţiile şi modalităţile terapeutice în boala trombotică şi tromboembolică. Avantajul ghidurilor în practica clinică curentă este deosebit de important într-o lume medicală în care nimeni nu mai poate fi la curent cu tot, dar, nu trebuie uitate nici neajunsurile lor – recomandările din ghid sunt foarte uniforme în comparaţie cu patologia cel mai adesea polimorfă a bolnavilor, aceasta obligând la atenta judecată a fiecărui caz.
La pacienţii cu afecţiuni trombotice iniţierea tratamentului antitrombotic eficient în timp cât mai scurt, monitorizarea acestuia şi modificarea dozelor terapeutice, atât pe parcursul perioadei de spitalizare cât şi în faza de tratament ambulator, sunt etapele esenţiale care trebuie să poată fi efectuate eficient de către clinician şi chiar de către medicul rezident de Medicină Internă. Controlul atent al tratamentului antitrombotic este uneori dificil, dar deosebit de important dacă ţinem seama că riscul de sângerare sub terapie antitrombotică poate fi foarte ridicat, asocierea altor afecţiuni medicale sau chirurgicale putând mării substanţial acest risc, pe de o parte, şi că riscul unui nou eveniment trombotic sau tromboembolic la un pacient tratat poate fi, de asemenea, crescut. Echilibrarea balanţei risc -beneficiu poate fi, astfel, uneori, deosebit de dificilă.
În acest articol am căutat să evidenţiem o serie de aspecte importante pentru clinician şi pentru medicul rezident de Medicină Internă, legate de farmacologia şi farmacokinetica agenţilor antiagreganţi şi anticoagulantelor parenterale şi orale în uz curent şi de managementul terapiei antitrombotice în situaţiile clinice întâlnite în mod obişnuit în secţiile de Medicină Internă. Vor fi comentate pe scurt aspectele legate de terapia antitrombotică şi trombolitică în cadrul unor afecţiuni, precum sindroamele coronariene acute (cu sau fără supradenivelare de ST), tromboembolismul pulmonar acut sau accidentul vascular cerebral ischemic, pe baza considerentului că aceste afecţiuni beneficiază de tratament optim în secţiile de terapie intensivă, cardiologie sau neurologie, sub îndrumarea specialiştilor din aceste domenii. Deşi o parte dintre drogurile discutate nu sunt disponibile pe piaţa produselor farmaceutice din România am considerat utilă discuţia acestora datorită ghidurilor actuale de terapie antitrombotică şi numărului mare de studii clinice şi articole care le menţionează.
Agenţii antiplachetari
Rolul plachetelor în hemostaza primară este bine cunoscut şi descris în fiziopatologia clasică şi aceasta a determinat de-a lungul timpului căutarea unor strategii de inhibare a funcţiilor trombocitare. Odată ce mecanismele care stau la baza aderării, activării şi agregării plachetare au devenit mai bine înţelese a putut fi posibilă dezvoltarea unor molecule cu capacitatea de a interfera cu funcţiile trombocitare.
La sediul leziunilor endoteliale, la scurt timp de la producere, plachetele se acumulează în număr mare, aderă, se activează şi se agregă local generând, astfel, trombusul plachetar cu obstrucţia secundară, totală sau numai parţială, a fluxului sanguin distal, care conduce la ischemie şi, eventual, necroza ţesutului deservit de vasul în cauză. Concomitent cu obstrucţia fluxului sangvin, plachetele eliberează citokine, în special tromboxan A2 (TX-A2), sintetizate din acidul arahidonic pe calea ciclooxigenazelor (există două ciclooxigenaze – COX 1 şi COX 2; tot pe aceasta cale sunt sintetizate în celulele endoteliale prostaciclina şi diverse prostaglandine [PG]: D2, E2, F2α). Citokinele sintetizate şi eliberate din trombocit prin această cale biologică sunt implicate, pe lângă procesul de tromboză şi în inflamaţie, explicând legatura strânsă şi interdependentă dintre cele două procese.
Agenţii antiplachetari acţionează la diferite niveluri cheie în procesul de activare şi agregare plachetară, împiedicând hemostaza primară. Cel mai comun şi folosit antiagregant în practica curentă este aspirina, dar într-o serie de situaţii clinice particulare şi alte categorii de droguri, cum sunt inhibitorii receptorilor ADP sau antagoniştii de glicoproteină IIb-IIIa, joacă un rol important (1). Dipiridamolul are actualmente numai o indicaţie limitată în patologia cerebrovasculară (2).
1. Aspirina este cel mai utilizat agent antiplachetar, eficienţa ei fiind dovedită de numeroase studii clinice. Administrată la pacienţii cu risc crescut cardio- şi cerebrovascular ea reduce incidenţa evenimentelor vasculare fatale cu până la 15% şi scade cu până la 30% riscul de evenimente vasculare non-fatale. Antiagregarea plachetară cu aspirină s-a dovedit utilă în prevenţia evenimentelor trombotice la pacienţii cu risc într-o serie întreagă de afecţiuni cardiovasculare şi cerebrovasculare. Studiile clinice au demonstrat, însă, o reducere a riscului de accidente vasculare şi un beneficiu substanţial mai mare pentru unele dintre aceste afecţiuni decât pentru altele, această diferenţă fiind pusă pe seama importanţei TXA2 în fiziopatologia respectivelor contexte clinice. Spre deosebire de valoarea în profilaxia secundară, în profilaxia primară, totuşi, aspirina s-a dovedit eficientă numai în prevenţia infarctului miocardic non-fatal, având efecte reduse pe prevenţia evenimentelor vasculare fatale (1).
Mecanismul de acţiune al aspirinei se bazează pe inactivarea ireversibilă a COX1 plachetare (plachetele au un timp mediu de viaţă de 8-10 zile), lucru care are loc chiar la doze terapeutice reduse şi care duce la inhibarea sintezei de TXA2. COX1 plachetară este implicată în sinteza TXA2 ce induce agregabiliate plachetară şi vasoconstricţie, în timp ce ciclooxigenazele endoteliale, mai ales COX2, produc, în special prostaciclină, vasodilatatoare şi cu rol de tromboprotecţie. În doze mari aspirina inhibă atât COX1 cât şi COX2, aceasta din urmă explicând efectele antiinflamatorii ale aspirinei. Inactivarea COX2 scade, însă, şi sinteza de prostaciclină endotelială şi, astfel, se explică riscul cardiovascular crescut al drogurilor ce inhibă COX2. AINS tradiţionale inhibă şi ele COX1, dar reversibil şi, datorită timpului de înjumătăţire scurt, efectele lor sunt slabe şi de scurtă durată (excepţie fac indobufenul şi naproxenul, care la doze antiinflamatorii obişnuite realizează o inhibiţie a COX1 similară cu aspirina în doze mici). Din aceste motive antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) nu pot fi folosite ca antiagregante plachetare. Coxibii (inhibitorii selectivi de COX2) şi o parte din AINS tradiţionale cresc moderat riscul cardiovascular, probabil datorită incapacităţii lor de a inhiba COX1 şi generarea de TXA2 (3, 4).
În afara efectelor demonstrate de inhibare a COX1, aspirinei i-au fost atribuite şi o serie de mecanisme antiagregante independente, de blocare a sintezei de TXA2, dar datele referitoare la acestea sunt insuficiente. Dintre aceste efecte amintim: activarea fibrinolizei, diminuarea stresului parietal („sheer stress”), efecte de tip antivitamina K, scăderea ratei de formare a trombinei şi acetilarea factorilor de coagulare plasmatici – toate aceste efecte fiind dependente de doza administrată. În lipsa unor date consistente putem să considerăm că efectul antiagregant al aspirinei se bazează, în principal, pe inhibarea COX1, care are loc la doze terapeutice reduse.
Aspirina orală se absoarbe repede, cu un vârf circulator în 30-40 de minute şi dispare rapid din circulaţie, dar inhibarea COX1 este ireversibilă şi se menţine pe toată durata de viaţă a trombocitului. Mai mult, sunt inhibate şi o parte din COX1 megacariocitare, astfel afectând parţial şi trombocitele ce se formează din megacariocit şi urmează a fi eliberate în circulaţie. Efectul antiagregant apare rapid, la o oră de la administrare. Totuşi, trebuie ştiut că formele tamponate şi cele cu eliberare întârziată au o biodisponibilitate redusă şi realizează o antiagregare eficace abia în 3-4 h, lucru ce poate fi prevenit dacă tabletele sunt mestecate. Un pH gastric ridicat împiedică absorbţia aspirinei. Funcţia plachetară revine la normal în 7 zile de la întreruperea administrării aspirinei, odată cu înlăturarea din circulaţie a trombocitelor (durata medie de viaţă a trombocitului este de 7-8 zile).
Doza optimă de aspirină este încă o temă de dezbatere. Nu există nicio dovadă care să arate că dozele reduse (50-100 mg) sunt mai puţin eficiente decât dozele ridicate (650-1500 mg) şi, mai mult, s-a observat că efectul de inhibare a COX1 apare chiar şi la doze de numai 30 mg/zi (1). De asemenea, dozele mari, datorită faptului că inhibă COX2 şi scad produţia de prostaciclină, pot să crească riscul de evenimente cardiovasculare. În plus, creşterea dozei peste 300 mg măreşte substanţial riscul de efecte adverse gastrointestinale. Efectul antitrombotic al aspirinei nu pare să fie dependent de doză, pentru doze de 30-1300 mg/zi, datorită saturaţiei rapide chiar la aceste doze mici a COX1 plachetare şi, de aceea, trebuie folosită doza cea mai mică de aspirină care s-a dovedit eficientă pentru afecţiunea în cauză (Tabelul 1).
La o proporţie variabilă de pacienţi aflaţi în tratament cu aspirină a fost raportată rezistenţa la terapie (în unele studii până la 1/4 aveau rezistenţă parţială la aspirină, în timp ce până la 1/3 dezvoltau rezistenţă în timpul tratamentului)(5). Rezistenţa la aspirină trebuie luată în considerare când, sub tratament corect, pacientul dezvoltă evenimente trombotice, nu se obţine mărirea timpului de sângerare, nu este redusă producţia de TXA2 (determinată pe baza dozării urinare a metabolitului său) sau nu sunt modificate testele de agregabilitate plachetară in vitro. Totuşi, deşi proporţia de pacienţi cărora li se atribuie rezistenţa la aspirină a fost considerată semnificativă, este greu de stabilit cine dezvoltă cu adevărat rezistenţă şi care pacienţi sunt, de fapt, non-complianţi la tratament. Rezistenţa la aspirină este explicabilă prin existenţa unor surse extraplachetare de TXA2 sau prin interferenţa aspirinei cu alte AINS COX2-neselective administrate concomitent (ibuprofen, naproxen), care intră în competiţie cu aspirina pentru situl de legare la nivelul COX1 (legarea AINS neselective de COX1 fiind reversibilă), diminuându-i efectul anti-TXA2 şi crescând riscul de tromboză. Acesta nu este şi cazul coxibilor care, datorită înaltei selectivităţi pentru COX2, nu intră în competiţie cu aspirina. Apariţia evenimentelor trombotice la pacienţii trataţi cu aspirină nu este surprinzătoare dacă se are în vedere numărul deosebit de mare al factorilor care influenţează şi/sau reglează balanţa tromboză – fibrinoliză, TXA2 fiind numai unul dintre aceştia.
Afecţiunea Doza minimă dovedită eficientă (mg)
Angină stabilă 75
Angină instabilă 75
Infarct miocardic acut 160
Hipertensiunea arterială 75
Bărbaţii cu risc cardiovascular 75
AIT şi AVC în antecedente 50
AVC acut 160
Stenoză carotidiană severă 75
Policitemia vera 100
Tabelul 1. Afecţiunile vasculare în care aspirina s-a dovedit eficientă şi dozele minime recomandate (1).
Efectele adverse ale terapiei cu aspirină sunt direct legate de creşterea riscului de sângerare. Riscul general de hemoragie este greu de apreciat, dar, în mod evident, tratamentul anticoagulant concomitent, defectele de hemostază, uremia cresc substanţial acest risc. Toxicitatea gastro-intestinală a aspirinei, efectul advers cel mai des întâtlnit, este direct proporţională cu doza administrată. Această toxicitate depinde la rândul său de existenţa prealabilă a ulceraţiilor sau a infecţiei cu H. Pylori şi chiar doze de 30-50 mg zilnic pot produce hemoragii severe în acest caz (risc comparabil cu cel al administrării altor antiplachetare sau a tratamentului anticoagulant în acelaşi context clinic) (6). Riscul de hemoragie digestivă scade cu 40% când doza zilnică este de 75 mg în loc de 300 mg. Este important de precizat că aspirina tamponată are risc de hemoragie digestivă superioară aproape egal cu aspirina obişnuită la doze sub 325 mg, în timp ce la doze peste 325 mg riscul aspirinei tamponate este chiar mai mare (risc relativ 5,8 versus 7) (7). Abordarea corectă a acestor situaţii clinice constă, în primul rând, în determinarea sediului hemoragiei (cel mai frecvent sângerarea se produce de la nivelul mucoasei gastrice sau duodenale, dar sediul hemoragiei poate fi oriunde la nivelul tubului digestiv) şi apoi în administrarea concomitentă a unui inhibitor de pompă de protoni şi căutarea şi eradicarea infecţiei cu H.Pylori. Dintre numeroşii inhibitori de pompă protonică cunoscuţi Esomeprazolul s-a dovedit superior celorlalţi în acest context clinic. Incidenţa sângerărilor la pacienţii cu ulcer gastric tratat în prealabil, în două studii ce au comparat clopidogrel versus aspirină plus esomeprazol a fost de 8,6 % faţă de 0,7%, respectiv de 13,6% faţă de 0%, net în favoarea combinaţiei aspirină – inhibitor de pompă protonică (8).
Tratamentul susţinut cu aspirină creşte de 2-2,5 ori riscul de sângerări majore extracraniene. Riscul de hemoragie intracraniană, deşi există, este redus (sub 1 la 1000 de pacienţi trataţi pe an). Funcţia renală şi controlul TA nu sunt afectate de tratamentul concomitent cu aspirină, aceasta neinfluentând COX2 constitutivă renală, responsabilă de sinteza locală de prostaglandine cu rol în modularea fluxului sanguin arteriolar (9).
În concluzie, administrarea unui tratament de durată cu Aspirină presupune evaluarea corecta a pacienţilor şi tratarea acelora la care beneficiul obţinut prin reducerea riscului de tromboză depăşeşte substanţial riscul hemoragic (raportul risc/beneficiu justifică folosirea terapiei). Monitorizarea pacienţilor pentru hemoragii digestive este mandatorie, iar profilaxia lor prin administrarea inhibitorilor de pompă protonică trebuie luată în considerare la cei ce urmează tratament de lungă durată.
2.Dipiridamolul este un drog vasodilatator şi antiagregant cu biodisponibilitate variabilă. Efectul său antiagregant este explicabil parţial prin inhibarea fosfodiesterazei şi acumularea AMPc în plachete, dar mecanismul complet nu este clar. La ora actuală indicaţiile sale terapeutice sunt limitate. O nouă formă farmaceutică, cu biodisponibilitate îmbunătăţită, în asociere cu Aspirina a fost comparată cu Aspirina singură la pacienţi cu istoric de accident ischemic tranzitor (AIT) sau accident vascular cerebral (AVC) de mici dimensiuni, demonstrând superioritatea combinaţiei în prevenţia evenimentelor vasculare majore la acest grup de pacienţi (2, 10). Totuşi, acest efect benefic nu a fost observat şi pentru alte tipuri de afectare vasculară. Cel mai frecvent efect advers înregistrat după administrare este cefaleea.
3.Tienopiridinele. Ticlopidina şi Clopidogrelul acţionează ca antiagregante prin inhibarea receptorilor ADP plachetari. Activitatea biologică a tienopiridinelor apare după metabolizarea hepatică în compuşii activi, care interacţionează cu plachetele. Importanţa lor deosebită în practica curentă se regăseşte la pacienţii coronarieni care urmează angioplastie cu implantare de stent intracoronar. În afara compuşilor amintiţi există în prezent în studii clinice un număr in creştere de derivaţi tienopiridinici.
Ticlopidina la dozele obişnuite de 250 mg, o dată sau de două ori pe zi, atinge un vârf plasmatic în primele 1-3 h de la administrare, dar efectul sau antiagregant se instalează lent (chiar până la 2 săptămâni de la începerea tratamentului), făcând-o nepotrivită pentru a fi folosită în situaţiile acute. Ticlopidina s-a dovedit superioară aspirinei la pacienţii cu AIT sau AVC minor în antecedente şi este cel puţin la fel de eficientă ca Aspirina la pacienţii post infarct miocardic acut (IM). Dintre reacţiile adverse cunoscute se numără: hipercolesterolemia, neutropenia (incidenţa neutropeniei < 2400 neutrofile/mm 3 fiind de 2,4% şi < 450 neutrofile/mm3 de 0,8% respectiv), anemia aplastică, trombocitopenia şi, rar, purpura trombotică trombocitopenică. Datorită, însă, costurilor ei ridicate comparativ cu Aspirina şi reacţiilor adverse numeroase Ticlopidina este indicată atunci când aspirina este contraindicată sau nu este tolerată şi, odata cu apariţia Clopidogrelului, Ticlopidina nu mai reprezintă indicaţie de primă intenţie la pacienţii stentaţi post IM.
Clopidogrelul, spre deosebire de Ticlopidină are un efect antiagregant care se instalează mai rapid şi este dependent de doză. Metabolitul activ hepatic al Clopidogrelului alterează receptorul P2Y12 plachetar, responsabil de agregarea plachetară. Mutaţiile la nivelul genei acestui receptor duc la pierderea funcţiei lui biologice şi provoacă o alterare a funcţie plachetare similară cu cea indusă de Clopidogrel. Nu este clar în ce măsură alterarea funcţiei hepatice, competiţia cu alte substraturi pentru subunitatea citocromului P450 responsabilă de transformarea Clopidogrelului în forma activă sau variabilitatea genetică a acestei subunităţi a citocromului P450 modifică efectul antiagregant al Clopidogrelului (11, 12). Doza de întreţinere pentru tratamentul cu Clopidogrel este de 75 mg zilnic, atingându-se nivelul terapeutic optim în 4-7 zile, în timp ce în situaţiile acute doza de încărcare este de 300 - 600 mg, iar efectul se instalează relativ rapid (în circa 30 de minute). Cu o doză de încărcare de 600 mg efectul antiplachetar complet se atinge în 2 h, mai rapid decât cu doza de 300 mg, în timp ce creşterea dozei de încărcare la 900 mg nu conduce la un efect antiagregant superior celei de 600 mg. Funcţia plachetară revine la normal în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului.
Efectul advers major al Clopidogrelului este hemoragia, în primul rând din tractul digestiv superior. Riscul hemoragic este influenţat de leziunile subiacente preexistente, Clopidogrelul nefiind toxic pentru mucoasa gastrică (8). Alte efecte adverse sunt rash-ul şi diareea. Terapia antiplachetară duală Clopidogrel şi Aspirină în sindroamele coronariene acute este superioară aspirinei singure, dar frecvenţa hemoragiilor digestive este uşor crescută cu această asociere terapeutică (13, 14, 15).
Datorită variabilităţii mari a răspunsului la Clopidogrel, s-a presupus existenţa rezistenţei la drog, care a fost cercetată într-o serie de studii clinice, unele dintre acestea estimând existenţa rezistenţei chiar la până la 30% din cazurile tratate. Atorvastatina şi Simvastatina administrate concomitent cu Clopidogrel par să scadă eficienţa acestuia, probabil prin competiţie pentru subunitatea CYP3A4 a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea acestor droguri, dar datele sunt insuficiente. Ca şi în cazul Aspirinei testarea de rutină pentru rezistenţă la tratament nu este indicată, fiind grevată de absenţa unui test bine definit. Cercetarea rezistenţei la Clopidogrel rămâne rezervată numai în situaţii speciale.
4.Antagoniştii receptorului glicoproteic IIb-IIIa. Receptorul GP IIb-IIIa reprezintă calea finală comună în mecanismul agregării plachetare şi, astfel, a devenit o ţintă terapeutică actuală importantă. Agregabilitatea plachetară dispare când sunt antagonizaţi peste 80% din receptorii IIb-IIIa de pe suprafaţa trombocitului. Antagoniştii acestor receptori au un efect antitrombotic puternic, care se instalează foarte rapid, dar este de scurtă durată, motiv pentru care calea de administrarea este intravenoasă (iv), de obicei cu un bolus iniţial pentru a satura rapid receptorii IIb-IIIa, urmat de o infuzie continuă care să menţina efectul antiagregant iniţial. Proprietăţile lor farmacologice îi indică la pacienţii cu risc înalt de evenimente trombotice care urmează angioplastie.
Abciximab este un anticorp monoclonal antagonist al receptorului IIb-IIIa, administrat în bolus IV iniţial 0,25 mg/kg la pacienţii cu risc înalt ce urmează PCI. Efectul antiagregant se instalează foarte rapid, fiind dependent de doză, atinge un vârf de activitate antiagregantă în primele 2 h de la administrare şi dispare de obicei în 24 h. După bolus concetraţia plasmatică scade rapid datorită legării de receptorii IIb-IIIa. Efectul antiagregant puternic se poate menţine pe o durată de 12 h, administrând drogul continuu iv cu viteză de 10 µg/minut (0,125 µg/kg/min). Principalul efect advers îl constituie hemoragiile majore şi, tot ca efect advers major, s-a înregistrat trombocitopenia secundară administrării (până la sub 50.000 trombocite/ mm3 la 1-2% din cazuri), care se poate instala în primele 2 h de la iniţierea tratamentului. Din aceste motive se recomandă determinarea numărului trombocitelor la 2-3 h de la iniţierea tratamentului. Datorită formării de anticorpi anti-abciximab după administrarea iniţială, la refolosirea lui există riscul de apariţie de fenomene alergice sau de soc anafilactic.
Tirofibanul acţionează tot prin blocarea receptorului IIb-IIIa, dar intră mai rapid în acţiune, iar timpul de sângerare se normalizează în 4 h de la oprirea infuziei. Riscul de sângerare după administrare este crescut la cei cu insuficienţă renală severă (cu un clearance al creatininei < 30 ml/minut). Dintre antagoniştii receptorului IIb-IIIa Eptifibatid este compusul ce intră cel mai repede în acţiune, cu un vârf plasmatic la 5 minute de la debutul infuziei şi dispare complet din plasmă în decurs de o oră de la oprirea administrării, de aceea uneori sunt necesare mai multe bolusuri succesive. Insuficienţa renală cronică creşte semnificativ riscul de hemoragii majore prin acumularea drogului. Datorită faptului că acţiunea este foarte rapidă şi compusul saturează receptorii IIb-IIIa cu o rată de 50/1, în cazul hemoragiilor, transfuzia de plachete poate fi ineficientă.
Pentru toţi compuşii amintiţi riscul de hemoragii majore creşte odată cu folosirea lor în combinaţii terapeutice cu anticoagulante (heparină) sau alţi agenţi antiplachetari (clopidogrel şi aspirină).
Anticoagulantele
Anticoagulantele acţionează în a doua etapă a formării cheagului, împiedicând la diferite niveluri cascada coagulării. Din punct de vedere al clasificării lor ele pot fi împărţite după calea de administrare în anticoagulante parenterale, destinate obţinerii unei anticoagulări rapide în situaţii de urgenţă şi anticoagulante orale, al căror efect anticoagulant se instalează mai lent şi care sunt utile în tratamentul intraspitalicesc şi ambulator. Diferenţele dintre diverse clase medicamentoase vor fi discutate în continuare.
Anticoagulantele parenterale
Mecanismul de acţiune al acestor clase este legat de inhibarea indirectă, prin legare de cofactori plasmatici, sau directă a trombinei – cale comună în procesul coagulării. Din primul grup fac parte heparina nefracţionată, heparinele cu greutate moleculară mică, fondaparinux şi danaparoid (lipsite de acţiune anticoagulantă intrinsecă, ele sunt dependente de legarea de antitrombină ca şi cofactor), în timp ce al doilea grup include hirudina şi derivaţii de hirudină, bivaluridinul şi argatrobanul (16).
Heparina nefracţionată este o moleculă polizaharidică sulfatată, cu lungime variabilă a lanţurilor moleculare şi un număr variabil de situri pentazaharidice biologic active, care permit legarea de antitrombină (AT). Heparina acţionează ca anticoagulant prin mecanisme diferite în funcţie de lungimea lanţurilor (greutate moleculară) şi numărul de resturi pentazaharidice. AT legată de heparină este transformată dintr-un inhibitor trombinic cu acţiune lentă, într-unul cu acţiune rapidă. Complexul format prin legarea heparinei de AT are activitate inhibitorie asupra factorilor coagulării IXa, Xa, XIa, XIIa şi trombină, deşi trombina şi factorul Xa sunt cel mai pregnant influenţaţi de acest efect (trombina este de 10 ori mai sensibilă la acţiunea heparinei cu greutate moleculară mare decât factorul Xa). Pentru a inactiva trombina, heparina se leagă simultan de aceasta şi de AT, acest lucru necesitând o lungime minimă a lanţului molecular al heparinei, care să conţină cel puţin 18 unităţi pentazaharidice. Pe de altă parte, pentru inhibarea factorului Xa este suficientă numai legarea de AT, deci o lungime mai mică a lanţului molecular şi o greutate moleculară mai redusă (astfel se explică efectul anti-Xa al heparinelor fracţionate) (17).
Independent de prezenţa unităţilor pentazaharidice heparina activează la concentraţii mai ridicate faţă de cele obişnuite terapeutice şi cofactorul 2 al heparinei printr-un mecanism dependent de sarcina electrică, inhibând şi pe această cale trombina. La concentraţii cu mult mai mari heparina se leagă de factorul IXa şi împiedică generarea de factor Xa, dar astfel de concentraţii sunt greu de atins în practică.
Calea de administrare pentru heparină este exclusiv parenterală – infuzie intravenoasă sau administrarea subcutanată, cea din urmă necesitând doze mai mari pentru a obţine acelaşi efect datorită unei biodisponibilităţi mai reduse. În plasmă heparina se leagă în proporţie variabilă de proteinele plasmatice, ceea ce explică variabilitatea efectului său anticoagulant la subiecţii testaţi şi posibila rezistenţă la heparină. Eliminarea heparinei se face pe două căi: mai întâi ea este preluată rapid şi degradată de celulele endoteliale şi macrofage, dar această etapă este limitată de saturarea rapidă a situsurilor celulare de legare ale moleculelor de heparină, urmând ca restul să fie eliminat renal. Aceste mecanisme de clearance explică variabilitatea dependentă de doză a intensităţii şi duratei efectului anticoagulant (dozele mici au clearance rapid prin mecanismul celular, în timp ce dozele mari saturează repede mecanismul celular urmând o fază mai lentă de eliminare renală).
Dozarea iniţială a heparinei trebuie să ţină cont de faptul că administrarea pe cale intravenoasă este mai eficientă decât cea subcutanată, ultima necesitând şi doze mai mari. Pentru tratamentul şi prevenirea recurenţelor în tromboembolismul venos (TEV) administrarea iv presupune un bolus iniţial de 5000 U/kg urmat de infuzie 1000 U/oră sau ajustat în funcţie de greutate 80 U/kg în bolus şi infuzie de 18 U/kg/oră ulterior. Administrarea ajustată în funcţie de greutate este superioară dozelor fixe. Dacă se optează pentru administrarea subcutanată, două variante sunt posibile: fie bolus iniţial IV 5000 U, fie administrarea subcutanată (SC) a 333 U/kg, ambele variante urmate de administrarea SC a câte 250 U/kg/zi (16, 18). Dozele eficiente recomandate în sindoamele coronariene acute (SCA) fără supradenivelare de ST sunt mai mici decât cele necesare pentru prevenţia recurenţelor bolii venoase tromboembolice şi, ajustat la greutate corporală, se recomandă 60-70 U/kg bolus iniţial şi infuzie cu 12-15 U/kg/oră. În SCA cu supradenivelare de ST în care se suprapune şi tratamentul fibrinolitic dozele sunt şi mai mici (60 U/kg bolus iniţial şi infuzie cu 12 U/kg/oră).
Monitorizarea heparinei se face determinand aPTT şi ajustând viteza de infuzie conform cu diferite nomograme astfel încât să poată fi menţinut un aPTT terapeutic, între 46-70 secunde sau de 1,5 - 2,5 ori valoarea normală (Tabelul 2) (19). Limitele aPTT terapeutic corespund unei activităţi anti-Xa de 0,3-0,7 unităţi anti factor Xa/ml.
aPTT Modificare dozei/vitezei de perfuzie
<35 sec 80U/kg bolus, creste viteza cu 4 U/kg/h
35-45 sec 40 U/kg bolus, creste viteza cu 2 U/kg/h
46-70 sec Nu se modifică
71-90 sec Scade viteza cu 2 U/kg/h
>90 sec Stop perfuzie 1h, apoi scade viteza cu 3U/kg/h
Tabelul 2. Nomograma de ajustare a vitezei/dozei de heparină în funcţie de aPTT.
În ciuda tratamentului cu dozele recomandate unii pacienţi sunt rezistenţi la heparină, mai multe mecanisme fiind incriminate: legarea crescută de proteinele plasmatice, clearance ridicat, deficit de AT sau exces de fibrinogen sau factor VIII (18). Pentru a depaşi rezistenţa sunt necesare de obicei doze ridicate de heparină; este preferabilă în aceste condiţii monitorizarea activităţii anti-Xa faţă de monitorizarea aPTT.
Efectul advers major al heparinei este hemoragia (20). Antidotul heparinei folosit în hemoragiile necontrolate este sulfatul de protamină – 1 mg de protamin sulfat inactivează aproximativ 100 U heparină, formând cu aceasta o sare stabilă. Pentru că timpul de înjumătăţire al heparinei este de 60-90 de minute, la administrarea protamin sulfatului la un pacient cu infuzie continuă trebuie să se ia în calcul numai doza din ultimele ore (de exemplu la o rată de infuzie de 1250 U/oră corespund 30 mg de antidot). O infuzie de antidot prelungită este necesară când administrarea heparinei s-a făcut subcutanat. La administrarea de protamină poate să apară hipotensiune şi bradicardie şi o atenţie deosebită trebuie acordată la pacienţii care au primit anterior insulină combinată cu protamină, au avut o vasectomie sau sunt alergici la peşte (protamina este un derivat proteic din sperma de peşte), la ei putând să apară reacţii anafilactice. Aceşti pacienţi, la care se suspectează risc alergic, ar trebui să primească concomitent cu protamina antihistaminice şi corticoizi.
Alte două efecte secundare importante ale tratamentului cu heparină sunt osteoporoza (heparina activează osteoclastele) şi trombocitopenia indusă de heparină (TIH). Rareori heparina este responsabilă de reacţii adverse cutanate şi alopecie şi poate creşte tranzitor nivelul transaminazelor, fără a produce, însă, leziuni hepatice.
Trombocitopenia indusă de heparină este o reacţie autoimună mediată de anticorpi, majoritatea din clasa IgG, îndreptaţi împotriva unui epitop modificat al factorului plachetar 4. Legarea acestor anticorpi de suprafaţa trombocitară duce la activarea şi distrugerea plachetelor, care sunt îndepărtate rapid din circulaţie, explicând trombocitopenia. Plachetele activate furnizează, însă o suprafaţă optimă pentru iniţierea cascadei coagulării şi generarea de trombină, conducând la apariţia de tromboze arteriale şi venoase (21).
La pacienţii cu risc de TIH se recomandă monitorizarea numărului trombocitelor înainte şi după iniţierea tratamentului, la fiecare 2-3 zile, din ziua a 4-a până în ziua a 14-a de tratament sau până la oprirea heparinei; la cei care dezvoltă simptome inflamatorii, cardiovasculare sau neurologice în primele 30 minute de la debutul infuziei trebuie evaluat numărul de plachete. Dacă numărul trombocitelor scade cu cel puţin 50% din valoarea de bază trebuie suspectat TIH. Tratamentul TIH constă în oprirea heparinei şi folosirea unui alt anticoagulant non-heparinic (danaparoid, lepirudin, argatroban, fondaparinux). Ulterior, tratamentul cu anticoagulante orale nu trebuie început până când numărul trombocitelor nu este de cel puţin 150.000/mm3 (21).
Heparinele fracţionate (HGMM) sunt molecule obţinute prin depolimerizarea moleculelor de heparină, având o lungime a lanţurilor egală cu aproape o treime din cele ale heparinei şi o greutate moleculară evident mai mică. Raportul risc-beneficiu al HGMM este superior heparinei şi utilitatea lor se regăseşte în terapia TEV şi SCA cu sau fără supradenivelare de ST. Există mai multe varietăţi de HGMM aprobate de Food and Drug Administration (FDA), dar pentru că metodele de depolimerizare conduc la molecule diferite, HGMM nu sunt interschimbabile între ele. Pentru afecţiuni diferite sunt indicate HGMM diferite. Cele mai folosite HGMM sunt: dalteparina (Fragmin), enoxaparina (Clexane/Lovenox), nadroparina (Fraxiparin), tinzaparina (Innohep), danaparoid (Orgaran), reviparin (Clivarin).
Calea de administrare este subcutanată. HGMM leagă antitrombina în mod similar heparinei dar, datorită numărului redus de unităţi pentazaharidice din molecula mai scurtă nu pot lega şi inactiva trombina similar heparinei, păstrând, în schimb, activitatea anti-Xa. Datorită legării slabe de proteinele plasmatice şi de celule (endotelii, macrofage, plachete, etc) au un răspuns anticoagulant mult mai previzibil, dau mai rar TIH şi osteoporoză. Timpul de înjumătăţire este mai lung decât al heparinei (3-6 ore), atingând un vârf al acţiunii anti-Xa la 3-5 ore de la administrarea subcutanată, aceasta permiţând administrarea în două doze SC zilnice. Eliminarea lor se face, în principal, pe cale renală, existând risc de hemoragie la cei cu insuficienţă renală, acest grup de pacienţi necesitând ajustarea dozelor.
Dozele de administrare sunt fixe sau reglate în funcţie de greutate pentru profilaxie şi ajustate în funcţie de greutate în scop terapeutic. Monitorizarea de rutină nu este recomandată, cu excepţia gravidelor şi a celor cu insuficienţă renală. Pentru monitorizare se foloseşte determinarea nivelului anti-Xa. La obezi ajustarea dozelor se va face în funcţie de greutate. La cei cu insuficienţă renală severă (cearance al creatininei [ClCr] < 30 ml/minut) este preferată heparina faţă de HGMM; dacă totuşi se folosesc HGMM la ClCr < 30 ml/minut doza (terapeutică sau profilactică) se înjumătăţeşte şi nivelele anti-Xa trebuie monitorizate.
Principalul efect advers este hemoragia dar, faţă de heparină, pentru HGMM, nu există un antidot. Protamina nu inactivează complet activitatea anti-Xa a HGMM, totuşi în caz de sângerare următoarea abordare este recomandată: dacă HGMM a fost administrată în ultimele 8 h se administrează protamină 1 mg pentru 100 unităţi anti-Xa şi ulterior se poate administra încă o doză de 0,5 mg/100 U anti-Xa dacă sângerarea continuă. Dacă timpul de la ultima doză de HGMM este peste 8 h se pot folosi şi doze mai mici de protamină (20).
Incidenţa TIH este de 3 ori mai mică în cazul HGMM faţă de heparină. Riscul de osteopenie este mai scăzut decât cel asociat folosirii heparinei. Uneori HGMM poate produce necroză cutanată la locul de injectare.
Fondaparinux este un analog sintetic al fracţiunii pentazaharidice din heparină şi HGMM ce leagă AT, dar cu afinitate mult crescută. Administrarea subcutanată duce la absorbţia rapidă şi legarea specifică de AT, cu activitate anti-Xa ridicată, fără a inhiba, însă, şi trombina (22). Timpul de înjumătăţire de 17-21 de ore şi minima variabilitate în biodisponibilitate permit administrarea o data pe zi şi în doză fixă - 2,5 mg pentru tromboprofilaxie iar ca doza terapeutică : 5 mg sub 50 kg, 7,5 mg între 50-100 kg sau 10 mg la pacienţii cu greutate de peste 100 kg. În SCA doza zilnică fixă recomandată este de 2,5 mg. Nu necesită monitorizarea activităţii anti-Xa. Eliminarea renală îl face contraindicat la pacienţii cu ClCr < 30 ml/minut. La cei cu ClCr < 50 ml/min se poate folosi pentru tromboprofilaxie numai 50% din doza recomandată.
Efectul advers principal este sângerarea, iar protamina nu are efect în cazul fondaparinoux. Fondaparinux nu induce trombocitopenie autoimună şi, din acest motiv, a fost folosit în tratamentul TIH, precum şi în alte situaţii în care heparina şi HGMM au produs efecte adverse. Osteopenia nu a fost demostrată pentru fondaparinux. Datorită lipsei de date este contraindicat în sarcină.
Danaparoid este un amestec de condroitin, heparan şi dermatan sulfat cu efect anti-Xa. Indicaţia actuală se limitează la pacienţii cu TIH. Timpul de înjumătăţire este lung şi nu există antidot pentru acest compus.
Inhibitorii direcţi de trombină
Faţă de anticoagulantele precedente care necesitau prezenţa cofactorului plasmatic AT, aceste molecule au acţiune intrinsecă antitrombinică prin legarea şi inhibarea activităţii enzimatice a trombinei. Hirudina este un peptid natural sintetizat de lipitori, ale cărui variante sintetice recombinate sunt lepirudina şi desirudina, folosite în tratamentul TIH. Acestea formează un complex stabil cu trombina. Pentru monitorizarea lor se determină aPTT cu menţinerea între 1,5-2,5, dar datorită eliminării renale doza trebuie redusă când ClCr este între 30-60 ml/min şi sunt contraindicate în insuficienţa renală severă cu ClCr <30ml/min. Ambele pot induce formarea de anticorpi şi pot avea risc de anafilaxie la reutilizare. Bivaluridina este un analog sintetic al hirudinei cu acţiune similară, care leagă reversibil trombina. Argatroban este degradat hepatic şi indicat în tratamentul HIT. Timpul de înjumătăţire al acestor compuşi este relativ scurt (16).
Toţi inhibitorii direcţi cresc INR-ul, şi mai ales argatrobanul, de aceea trecerea de la terapia parenterală cu aceşti compuşi la anticoagulantele orale poate pune probleme legate de monitorizarea INR şi este de preferat determinarea nivelului de factor X pentru a ajusta doza de antagonist al vitaminei K (16).
Anticoagulantele orale
Antagoniştii vitaminei K (AVK)
Vitamina K (VK) este implicată în gama-carboxilarea la nivel hepatic a factorilor coagulării II, VII, IX şi X, proces dependent de conversia vitaminei într-un compus activ (epoxidul vitamniei K). Warfarina (cel mai folosit antagonist al vitaminei, indisponibil în România) şi acenocumarolul (Sintrom, Trombostop) blochează procesul de conversie al vitaminei în compusul activ, împiedicând carboxilarea factorilor coagulării amintiţi şi explicând astfel efectul anticoagulant, dar totodată interferând şi cu factorii anticoagulanţi endogeni – scade nivelele de proteină C şi S – având astfel şi un efect procoagulant. Efectul anticoagulant este, însă, cel predominant (23).
Warfarina şi acenocumarolul se absorb rapid din tractul digestiv în circulaţie; fiecare are câte doi izomeri racemici, R şi S (izomerul S al warfarinei este mai potent ca R şi invers în cazul acenocumarolului, R mai potent ca S), şi sunt metabolizaţi prin complexul citocrom P450 în ficat. Datorită diferenţelor genetice, absorbţiei diferite şi unui număr mare de factori exogeni, există o mare variabilitate a metabolizării şi biodisponibilităţii drogului şi a intensităţii efectului său anticoagulant. Defectele genetice ale unităţii P450 responsabile de metabolizare duc la creşterea timpului de înjumătăţire al anticoagulantului, iar modificările în gena oxid-reductazei vitaminei K o pot face rezistentă la warfarină. Disfuncţia hepatică potenţează efectele AVK prin adăugarea unui deficit de sinteză al factorilor coagulării.
Efectul anticoagulant al AVK apare în două zile, dar efectul antitrombotic complet apare abia după 5-6 zile de tratament, deoarece el depinde în cea mai mare măsură de scăderea nivelului protrombinei (protrombina are timpul de înjumătăţire cel mai lung, comparativ cu factorii VII şi X). Aceasta explică de ce trecerea de la anticoagularea parenterală la cea orală cu AVK necesită o perioadă de suprapunere de câteva zile (aproximativ 4 zile) a celor două terapii, până la instalarea efectului antitrombotic al AVK.
Un număr mare de droguri interacţionează cu AVK, în principal datorită interferenţei cu citocromul P450, dar şi prin alte mecanisme, modificându-le efectul anticoagulant (Tabelul 3) (24).
Sindroamele de malabsorbţie şi dieta modifică farmacocinetica AVK. Suplimentele alimentare şi produsele naturiste, ginseng, ceaiul verde, care conţin vitamină K scad intensitatea efectului anticoagulant. Dieta bogată în vegetale verzi, ce conţin philoquinone are efect similar. Antibioticele care distrug flora intestinală producătoare de vitamina K cresc efectele AVK. Febra şi sindroamele hipercatabolice amplifică, prin metabolismul crescut al vitaminei K, efectul anticoagulant.
Administrarea AVK se face per os, în doză unică zilnică. Dacă la un pacient cu INR în limite normale se doreşte anticoagularea rapidă se suprapune administrarea de heparină/HGMM cu o doză iniţială de acenocumarol de până la 8-12 mg sau de warfarină de 5-10 mg, dozele următoare fiind ajustate în funcţie de INR. Anticoagulantul parenteral se opreşte când INR-ul se află în intervalul terapeutic timp de două zile consectiv. La vârstnici (persoane peste 60 de ani), malnutriţi, cei cu disfuncţie hepatică sau insuficienţă cardiacă, cu risc hemoragic mare, după chirurgie majoră sau care primesc concomitent droguri ce cresc sensibilitatea la AVK, dozele iniţiale de AVK trebuie reduse (doza iniţială de warfarină ≤ 5 mg).
Potenţează efectul anticoagulant Scad efectul anticoagulant
Aspirina, amiodarona, diltiazem, propafenona, propranolol, simvastatin (probabil), fenofibrat; Telmisartan (posibil);
Fenilbutazona, piroxicam, acetaminofen (slab), tramadol (probabil), salicilaţii (> 1,5 g /zi); Mesalazina, sulfasalazina, azatioprina;
Cefalosporine de generaţia II, III, ciprofloxacina, biseptol, metronidazol; Barbituricele, carbamazepina;
Cimetidina, omeprazol (slab), fenitoina, steroizii anabolizanţi, mango, uleiul de peşte; Avocado, ceai verde (cantităţi mari);
Tabelul 3. Interacţiuni ale AVK cu diverse droguri şi substanţe.
Dacă efectul anticoagulant nu este necesar imediat se poate începe direct tratamentul cu AVK. La cei cu deficite cunoscute de proteină C sau S sau alte defecte similare este necesară iniţial suprapunerea tratamentului anticoagulant parenteral (heparină) cu administrarea AVK pe o perioadă de câteva zile, până la atingerea INR ţintă, pentru a evita efectul procoagulant iniţial al AVK (18).
Variabilitatea genetică a clearanceului AVK (gena CYP2C9 – codează subunitatea citocrom P450 responsabilă de metabolizare) şi a acţiunii anticoagulante (gena VKORC1 – determină rezistenţa sau sensibilitatea la acţiunea AVK) obligă la determinarea individuală a INR-ului pentru ajustarea dozelor. Impactul variabilităţii genetice este mai ridicat în cazul warfarinei decât pentru acenocumarol şi rămâne de stabilit în ce măsură datele genetice ar putea permite ajustarea suplimentară a dozelor pentru atingerea INR ţintă (25).
Nu se poate defini un INR ţintă general valabil pentru orice situaţie clinică, dar limitele cele mai acceptate sunt între 2 şi 3, valori la care AVK scad semnificativ riscul de tromboză, iar riscul hemoragic este minim. La pacienţii cu anticoagulant lupic, cu răspuns la terapie, INR considerat terapeutic este 2-3 dar, în eventualitatea apariţiei evenimentelor tromboembolice recurente în ciuda menţinerii INR între aceste valori, este necesară stabilirea unei ţinte terapeutice între 2,5-3,5.
În consecinţă, dozele de AVK trebuie monitorizate. Intraspitalicesc monitorizarea iniţială se face zilnic după primele 2-3 doze, până când se obţine INR în interval terapeutic 2-3 zile consecutiv, ulterior INR-ul se poate determina de 2-3 ori săptămânal şi apoi chiar mai rar. Dacă anticoagularea se începe ambulator este necesară monitorizarea zilnică iniţială apoi, odată cu atingerea şi menţinerea INR terapeutic, dozările se pot programa o dată la 4 săptămâni. La cei la care răspunsul la dozele stabilite este variabil sunt necesare determinări mai frecvente ale INR. Pentru menţinerea unei anticoagulări corespunzătoare este obligatorie complianţa pacientului, care trebuie educat în acest sens. Exista programe educaţionale în care pacienţii sunt instruiţi să îşi monitorizeze singuri INR şi să îşi poată regla doza de anticoagulant.
Când INR depăşeşte limita superioară a intervalului ţintă, riscul hemoragic este crescut. Cauzele sunt multiple, putând fi legate de utilizarea de droguri ce interferă cu AVK, de metabolismul variabil al AVK şi aportul variabil de vitamina K sau de noncomplianţa la schema terapeutică. Totuşi cauza cea mai comună este supradozarea terapeutică. Un istoric al pacientului ce cuprinde antecedente hemoragice, AVC, comorbidităţi importante (insuficienţă renală, hipertensiune, etc) asociază un risc sporit de hemoragii. Vârsta înaintată nu este o contraindicaţie de AVK, dar monitorizarea mai atenta este mandatorie.
Atitudinea terapeutică în condiţiile supradozajului depinde de valoarea INR şi prezenţa sau absenţa hemoragiilor după cum este descris în Tabelul 4 (20, 23).
INR Hemoragie activă Atitudinea terapeutică
3-5 Absentă se scade doza sau se omite o doză până la INR terapeutic. Dacă creşterea este minimă sau asociată unei condiţii tranzitorii nu se modifică doza zilnică
5-9 Absentă se omit 1-2 doze. Dacă există risc înalt de hemoragii se pot administra oral 1-2,5 mg vitamina K (la nevoie reversia INR se poate obţine mai rapid în 24 h cu o doza de maxim 5 mg vitamina K)
≥ 9 Absentă intrerupe AVK şi se dau oral 2,5-5 mg vitamina K (o scădere importantă este de aşteptat în 1-2 zile). La nevoie se suplimentează doza de vitamina K
- Severă STOP AVK, infuzie IV lenta 10 mg vitamina K. Dacă este necesar se administrează plasmă proaspată congelată, concetrat de factori de coagulare, factor VIIa
- Ameninţătoare de viaţă STOP AVK, plasmă proaspată congelată, concetrat de factori de coagulare, factor VIIa şi infuzie IV 10 mg vitamina K, repetat la nevoie
Tabelul 4. Abordarea pacientului cu INR peste limita terapeutică şi/sau hemoragie.
În toate situaţiile de mai sus se recomandă determinarea mai frecventă a INR până la atingerea valorilor terapeutice. Se preferă vitamina K oral faţă de administrarea subcutanată, şi trebuie ştiut că administrarea IV poate genera reacţii anafilactice. Dozele mari de vitamina K pot induce rezistenţă la AVK până la o săptămână de la administrare.
Managementul INR-urilor subterapeutice constă în mărirea dozei totale săptămânale cu 10-20%.
Alte complicaţii ale tratamentului cu warfarină sunt fenomenele trombotice ce conduc la necroza tegumentară şi gangrenă, dar acestea sunt rare. Intervalul de apariţie al acestor complicaţii este între a 3-a şi a 8-a zi de la debutul tratamentului, iar cauza este neclară (pare să fie asociată cu scăderea nivelului de proteină C şi S după cum a fost menţionat mai sus), ele putând, însă, atrage atenţia asupra unor defecte trombofilice ereditare – deficitul de proteina C sau S (18).
Abordarea perioperatorie a pacienţilor cu tratament antitrombotic
O problemă dificilă, în special pentru chirurgi, o reprezintă pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante orale sau antiagregante care necesită o intervenţie chirurgicală majoră. La acest grup managementul tratamentului antitrombotic este dificil şi poate ridica o serie de probleme importante. Datele din literatură referitoare la aceste situaţii clinice nu sunt suficient de numeroase, dar există o serie de recomandări ce trebuie urmate.
Pacienţii în tratament cu anticoagulante orale care urmează să fie operaţi ar trebui să întrerupă tratamentul cu 5 zile anterior operaţiei, şi să îl reia la 12-24 h după intervenţie dacă hemostaza permite acest lucru. Dacă înaintea intervenţiei INR este încă ≥ 1,5 se poate administra o doză mica de 1-2 mg de vitamina K oral.
La pacienţii cu tratament pentru fibrilaţie atrială, tromboembolism venos sau cu valve mecanice cardiace este necesară stratificarea iniţială a riscului tromboembolic, aceşti pacienţi necesitând tranziţia de la tratamentul anticoagulant oral la o formă de tratament parenteral, heparină sau HGMM (ultima fiind preferată primei). Dacă riscul aferent este considerat ridicat recomandarea este ca întreruperea AVK să fie urmată de iniţierea tratamentului parenteral cu HGMM subcutanat sau heparină în infuzie iv la doze terapeutice. Dacă riscul este moderat se pot folosi dozele terapeutice de HGMM sau heparină sau doze mici de HGMM, în timp ce la pacienţii cu risc scăzut sunt suficiente doze mici de HGMM. Anterior intervenţiei chirurgicale se opreşte heparina (cu 4 ore înaintea operaţiei), respectiv HGMM (ultima doză cu 24 de ore anterior şi preferabil ca aceasta să fie numai jumătate din doza obişnuită), urmând ca ele să fie reluate după actul chirurgical cu condiţia hemostazei adecvate. În cazul intervenţiilor minore sau procedurilor invazive anticoagulantul parenteral se poate relua direct la doza terapeutică la 24 h după intervenţie, în timp ce după chirurgie majoră sau cu risc hemoragic ridicat reintroducerea HGMM sau a heparinei se face la 48-72 h la doza terapeutică (se pot administra în acest interval de 48-72 h doze mici dacă hemostaza permite). Reintroducerea HGMM şi heparinei se face de preferat în funcţie de hemostaza postoperatorie mai degrabă decât dupa un orar fix (26).
La cei aflaţi în tratament cu aspirină sau clopidogrel, fără risc cardiovascular ridicat, întreruperea antiagregantelor ar trebui să se facă cu 7-10 zile anterior intervenţiei şi tratamentul să fie reluat după 24 h de la terminarea operaţiei. Totuşi, la pacienţii cu risc cardiovascular ridicat, fără stenturi intracoronariene, aspirina va fi continuată perioperator iar clopidogrelul se va întrerupe cu cel puţin 5 zile şi, de preferat 10 zile, preoperator (26).
La pacienţii cu stenturi coronariene de tip BMS (bare metal stent) în primele 6 săptămâni de la montare sau cu stenturi farmacologic active în primele 12 luni de la montare se recomandă continuarea aspirinei şi clopidogrelului perioperator.
Dacă intervenţia chirurgicală este o urgenţă coagularea trebuie readusă rapid în limite normale. Dacă pacientul urma tratament cu AVK se poate administra anteoperator plasmă proaspată congelată sau 2,5-5 mg iv lent vitamina K, iar dacă urma un tratament antiagregant se poate realiza o transfuzie de trombocite.
Pentru pacienţii la care sunt necesare numai proceduri minim invazive din sfera stomatologică, dermatologică sau operaţia de cataractă aspirina şi anticoagulantul oral nu se întrerup, în timp ce clopidogrelul se va întrerupe cu cel puţin 5 zile şi de preferat 10 zile preoperator (26).
Evoluţia constantă a tehnicii şi progresele în înţelegerea mecanismelor trombozei au permis descoperirea şi studiul unui număr mare de noi molecule potenţial utile în terapia antitrombotică, multe aflate actual în studii de faza a II-a sau a III-a. Astfel, ne aflăm în faţa unei noi generaţii de droguri ale căror eficienţă şi efecte adverse rămân să fie stabilite. Noii agenţi antiplachetari în curs de evaluare ţintesc antagonizarea TXA2, inhibarea receptorilor ADP şi receptorilor plachetari de trombină. Dintre noii antagonişti ai receptorilor ADP se remarcă inhibitorii competitivi ai P2Y12, incluzând în acest grup prasugrel (tienopiridină cu potenţă superioară clopidogrelului) şi AZD6140 – administrate oral şi cangrelor adminstrat parenteral. Un progres semnificativ în tratamentul cu anticoagulante îl reprezintă inhibitorii direcţi de factor Xa cu administrare orală - rivaroxaban, apixaban - care oferă, pe lângă o cale comodă de administrare un alt avantaj semnificativ, eliminând necesitatea monitorizării stricte din cazul AVK. În studii clinice se află şi noi inhibitori direcţi de trombină - dabigatran şi pegmusirudin (27).
Totuşi, în ciuda apariţiei unor noi opţiuni terapeutice, ele nu pot încă să înlocuiască în schemele de tratament curente anticoagulantele „tradiţionale”, larg folosite, cu profil farmacologic bine studiat şi cu efecte adverse bine cunoscute. Utilitatea incontestabilă a acestora din urmă şi larga lor disponibilitate şi folosinţă obligă la cunoaşterea cât mai atentă a modului de administrare, monitorizare a efectului terapeutic şi a urmăririi eventualelor efecter adverse.
Bibliografie
1. Patrono C, Baigent C, Hirsh J. Antiplatelet Drugs, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008; 133:199-233.
2. Diener H, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention Study: II. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143:1–13.
3. Catella-Lawson F, Reilly M, Kapoor S. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345:1809–1817.
4. FitzGerald G, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345:433–442.
5. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-outs. J Thromb Haemost 2003; 1:1710–1713.
6. Rodriguez G, Cattaruzzi C, Troncon M, et al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998; 158:33–39.
7. Kelly J, Kaufman D, Jurgelon J, et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348:1413–1416.
8. Chan F, Ching J, Hung L, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005; 352:238–244.
9. Mene P, Pugliese F, Patrono C. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on human hypertensive vascular disease. Semin Nephrol 1995; 15:244–252.
10. Muller T, Su C, Weisenberger H, et al. Dipyridamole alone or combined with low-dose acetylsalicylic acid inhibits platelet aggregation in human whole blood ex vivo. Br J Clin Pharmacol 1990; 30:179–186.
11. Wilkinson G. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med 2005; 352:2211–2221.
12. Tabassome S, Verstuyft C, Murielle MK et al. Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events. N Engl J Med online : http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa0808227v1.pdf.
13. Sabatine M, Cannon C, Gibson C, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179–1189.
14. Chen Z, Jiang L, Chen Y, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction : randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:1607–1621.
15. Bhatt D, Fox K, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354:1706–1717.
16. Hirsh J, Bauer K, Donati M. Parenteral Anticoagulants, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;141-159.
17. Opie L, Gersh B. Drugs for the heart, 6th Ed. Saunders, 2004; 290-292.
18. Gherasim L. Trombofilia ereditara si tromboembolismul venos. Date actuale. Medicina Interna 2008; 5:57-65.
19. Raschke R, Gollihare B, Peirce J. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996; 156:1645–1649.
20. Sam Schulman, Rebecca J. Beyth, Clive Kearon. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant and Thrombolytic Treatment, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;257-298.
21. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A et al. Treatment and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;340-380.
22. Boneu B, Necciari J, Cariou R. Pharmacokinetics and tolerance of the natural pentasaccharide (SR90107/ORG31540) with high affinity to antithrombin III in man. Thromb Haemost 1995; 74:1468–1473.
23. Ansell J, Hirsh J, Hylek E. Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;160-198.
24. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005; 165:1095–1106.
25. Higashi M, Veenstra DL, Wittkowsky AK. Influence of CYP2C9 genetic variants on the risk of over anticoagulation and of bleeding events during warfarin therapy. JAMA 2002;287:1690–1698.
26. Douketis JD, Berger P, Dunn A et al. The Perioperative Management of Antithrombotic Therapy, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;299-339.
27. Weitz J, Hirsh J, Meyer M et al. New Antithrombotic Drugs, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;234-256.
CONTACT
Prof. Dr. Ioan Bruckner
office@srmi.ro
Tel: 021-3113581
Secretar de redactie
Conf. Dr. Dan Isacoff
disacoff@gmail.com
0723.257.630
Secretariat organizatoric
Str. C-tin Noica, nr.134, Interfon 1, sector 6, Bucuresti
Tel : 021-3156511
Fax :021-3156537