Revista Societatii de Medicina Interna

Articolul face parte din revista :
  Nr.5 din luna iunie 2008

Descarca varianta pdf

Autor

Leonida Gherasim

Titlu articol

Trombofilia ereditară şi tromboembolismul venos Date actuale

Cuvinte cheie

acest articol nu are cuvinte cheie

Articol

Trombofilia ereditară şi tromboembolismul venos
Date actuale

Acad. Prof Dr Leonida Gherasim

Trombofilia este definită în termeni generali ca o tulburare biologică asociată cu creşterea tendinţei de TEV (tromboembolism venos). Defectele trombofilice se pot însoţi, de asemenea, de manifestări obstetricale (avorturi spontane repetate, întârziere în creşterea fătului, preeclampsie, sindrom HELLP) sau purpură fulminantă neonatală 1.
Trombofilia este o condiţie patologică relativ recent identificată şi introdusă în cercetarea şi practica medicală; termenul a fost introdus în 1998 ca MeSH (Medical Subject Headings). Cercetările ulterioare au identificat 2 tipuri de trombofilii: ereditare şi câştigate. Primele sunt legate de tulburări produse de factori trombofilici ereditari care fie reduc nivelul inhibitorilor cascadei coagulării, fie cresc nivelul sau funcţia factorilor de coagulare 2.
Principalii factori trombofilici ereditari sunt sintetizaţi în Tabelul I.

Rezistenţa la proteina C (PC) activată
Factorul V Leiden (FVL)
Mutaţia genei protrombinei (G20210A)
Deficitul de antitrombină
Deficitul de proteină C (PC)
Deficitul de proteină S (PS)
Creşterea F VIII a
Hiperhomocisteinemie
Tabelul I. Factori trombofilici ereditari asociaţi cu hipercoagulabilitate.

Trombofiliile câştigate apar în boli cu mecanism imun sau în neoplazii. În sindromul antifosfolipidic, prezenţa anticoagulantului lupic sau a anticorpilor anti-cardiolipin se asociază cu predispoziţia la TEV, tromboze arteriale şi complicaţii ale sarcinii. Riscul trombotic este, de asemenea, mare în neoplaziile hematologice şi non-hematologice. Celulele neoplazice produc factori cu activitate procoagulantă, ca de ex. TF (tissue factor) şi cancer procoagulant (CP) 3.
Trombofiliile ereditare ocupă însă un loc special printre factorii de risc tromboembolic. Studiul lor s-a extins de la testele comune sau sofisticate ale cercetării cascadei coagulării, la cercetări de biologie moleculară. Sub aspect practic, amploarea implicării fiecărui factor trombofilic în riscul trombotic şi mijloacele de tromboprofilaxie şi tratament, au constituit direcţiile de cercetare clinică.
Descrierea factorilor trombofilici ereditari a început cu deficitul de antitrombină (1965) la o familie cu episoade recurente de TEV şi nivele reduse de AT. Au urmat, descrierea deficitului de proteină C (PC) în 1981, a deficitului de proteină S (PS) în 1984, a rezistenţei la proteina C activată (factorul V Leiden) în 1994, şi a mutaţiei genei protrombinei (G20210A) în 1996 2. În aproximativ un deceniu, trombofiliile ereditare au devenit un subiect special de studii şi cercetări, cu aplicaţii directe în terapeutică. Prezentul referat încearcă să facă o sinteză a datelor disponibile privind trombofilia ereditară şi TEV.

Relaţiile trombofiliei cu TEV reprezintă numai o parte a rolului pe care-l ocupă aceasta în patologia trombotică. Sindroamele coronariene acute sau accidentele cerebrovasculare – în special la persoanele tinere, patologia obstetricală, unele ”atipii” în profilaxia şi tratamentul antitrombotic sunt numai câteva din domeniile de patologie în care cercetarea factorilor trombofilici ereditari reprezintă o componentă de bază a diagnosticului şi tratamentului corect al tromboembolismului.

Prezentarea succintă a factorilor trombofilici ereditari

Deficitul de antitrombină (AT) este unul din factorii trombofilici ereditari cu riscul cel mai mare pentru tromboză. AT se leagă covalent şi inactivează trombina (F IIa) şi factorii Xa, IXa, XIa şi XIIa. Interacţiunea între antitrombină şi trombină este accelerată de aproximativ 1000 ori de heparină 4.
Deficitul de AT este rar în populaţia generală (aprox. 0,02%) dar se regăseşte la 0,5-7,5% din pacienţii cu TEV 2. Aproximativ 60% dintre pacienţii cu deficit ereditar – chiar uşor – dezvoltă un episod de tromboză până la vârsta de 60 ani.
Există 3 subtipuri de deficit de AT, produse de peste 250 mutaţii diferite. Aproape toate tipurile sunt heterozigote, tipul homozigot nefiind compatibil cu viaţa sau determinând un fenotip trombotic sever.
Deficitul de proteină C (PC) este rar, cu o prevalenţă de 0,2% în populaţia generală şi de 2,5-6% la pacienţii cu primul episod de TEV. Fiziologic, PC este activată de trombină; proteina C activată este un anticoagulant patent care inactivează factorii Va şi VIIIa, reacţie care are drept  cofactor proteina S. Majoritatea pacienţilor cu TEV şi deficit de PC heterozigot, au proteină C funcţională cu un nivel de aprox. 50%.
Există 2 subtipuri descrise de deficit de PC, datorită a mai mult de 150 mutaţii. Pacienţii care sunt homozigoţi pentru mutaţia care realizează absenţa completă a PC, dezvoltă condiţia patologică cunoscută ca purpură fulminantă neonatală. În cazul necrozei cutanate la warfarină, nivelul PC este sub 20% din normal.
Deficitul de proteină S. Proteina S (PS) este un cofactor necesar pentru inactivarea factorilor Va şi VIIIa de către proteina C activată. Prevalenţa deficitului de proteină S este mică în populaţia generală (0,026-0,13%), dar se întâlneşte la 1,3-5% dintre pacienţii cu TEV. Aprox. 1/3 din pacienţii cu deficit de proteină S dezvoltă TEV până la vârsta de 60 de ani.
Au fost identificate 3 subtipuri de deficit de PS. Deficitul de PS homozigot se asociază, ca şi în cazul deficitului de PC, de purpură fulminantă neonatală şi adesea de necroze cutanate la iniţierea tratamentului cu warfarină.
Rezistenţa la proteina C activată şi Factorul V Leiden. Factorul V Leiden este cauza cea mai frecventă de trombofilie ereditară, acoperind aproximativ 40-50% din cazuri. Factorul V Leiden heterozigot este prezent la 0-15% din populaţia normală, în 20% din cazurile cu TV, şi la aproximativ 40% din pacienţii investigaţi pentru trombofilie 1. Frecvenţa FVL variază cu etnicitatea şi distribuţia geografică: este relativ mare la caucazieni, dar rară la asiatici şi africani. Pacienţii cu FVL au un risc relativ mic pentru tromboză 2. Într-un studiu italian, aproximativ 6% dintre purtătorii de FVL au avut tromboembolism, majoritatea evenimentelor trombotice producându-se în perioade cu risc adiţional trombogen înalt (chirurgie) 5. În Physicians Health Study, a fost găsită o incidenţă de 12% a FVL heterozigot la pacienţii cu primul episod de TEV confirmat, faţă de 6% la grupul de control. FVL homozigot se găseşte la numai 0,2% din populaţia normală, dar riscul trombotic este înalt.
Mutaţia genei protrombinei G20210A, localizată pe cromozomul 11, se asociază cu creşterea nivelului bazal al protrombinei normal funcţionale. Persoanele cu această mutaţie au un nivel de protrombină  > 1,15 IU/L. Acest defect trombofilic se găseşte la 1-2% din populaţia asimptomatică, la 4-7% la pacienţii cu tromboză şi la 18% din familiile cu trombofilie 1.
Riscul relativ pentru TEV este scăzut: ar fi de 2-3 pentru mutaţia izolată şi ar fi de 20 de ori mai mare pentru combinaţia cu Factor V Leiden. Mutaţia genei protrombinei G20210A creşte riscul de infarct miocardic la femeile tinere. Majoritatea persoanelor cu această mutaţie nu au un episod de TV înainte de vârsta de 50 ani 2.
Creşterea factorului VIII a fost identificată recent ca factor de risc pentru tromboza venoasă şi, în special, pentru recurenţa TEV la pacienţii cu un prim episod idiopatic 6. De asemenea, creşterea persistentă a nivelului factorilor IX şi XI s-ar asocia cu un risc crescut de TEV.
Riscul trombotic pentru creşterea factorului VIII este similar celui semnalat pentru factorul V Leiden şi mutaţia genei protrombinei.
Hiperhomocisteinemia, congenitală sau câştigată, se asociază cu tromboze venoase şi arteriale. Hiperhomocisteinemia congenitală este mai frecvent datorată mutaţiei afectând gena cystathion-beta-reductazei (CBS) sau gena methylentetrahydrofolat reductazei (MTHFR).
Mutaţiile semnalate produc deficienţe complete ale enzimelor, hiperhomocisteinemie şi boală vasculară prematură. Predispoziţia la boală vasculară este amplificată dacă anomalia genei CBS coexistă cu alte defecte trombofilice 1,2,6 bis.
Mecanismele potenţiale pentru care hiperhomocisteinemia predispune la tromboze sunt incomplet precizate: activare endotelială, modificări în producţia endotelială de NO, proliferarea celulelor musculare netede 2.
Relaţiile dintre TEV şi hiperhomocisteinemia congenitală sunt rar evocate în practică.

Riscul de TEV în trombofilie

Riscul de TEV, relativ sau absolut, la pacienţii cu trombofilii ereditare, este variabil raportat. Datele disponibile au limite foarte largi şi provin din studii retrospective şi prospective la pacienţi cu diverse defecte trombofilice cu sau fără TEV, comparativ cu  populaţia fără trombofilie.
În Tabelul II sunt sintetizate prevalenţele trombofiliilor ereditare şi riscul relativ asociat pentru TEV 1.


Tipul trombofiliei    Prevalenţa %    
RR
    În populaţia generală    La pacienţii cu TEV    
Deficit de AT    0,07-0,16    1,3    20
Deficit de proteină C    0,2-0,4    3,5    10
Deficit de proteină S    0,03-0,13    1,5    10
Factorul V Leiden    3-15    20    5
Mutaţia protrombinei    1-2    4-7    2-3
Hiperhomocisteinemia    5    10    2,5
Creşterea F VIII    11    25    5

Tabelul II. Prevalenţa trombofiliilor ereditare şi RR de TEV.

Riscul relativ de TEV are limite largi, pentru fiecare din defectele trombofilice individuale; riscul este mai mare în deficitul de AT şi de proteină C sau proteină S – decât pentru FVL şi mutaţia protrombinei. Prevalenţa defectului trombofilic în populaţia generală variază însă invers cu riscul relativ de TEV. Pentru defectele trombofilice ereditare, cele mai frecvente în populaţie şi cele mai bine cunoscute – FVL şi mutaţia protrombinei – riscul relativ de TEV este moderat – mic. Riscul pentru defectele trombofilice homozigote – de exemplu pentru protrombina 20210A sau FVL, este mai mare decât la heterozigoţi 7. De exemplu, pentru persoanele homozigote pentru mutaţia FVL, riscul relativ pentru TEV este estimat a fi foarte mare (aproximativ 80). În plus, persoanele cu defecte trombofilice combinate au un risc mai mare decât cele cu un singur defect. De exemplu, deficitul de proteină C are un risc mai mare de tromboză dacă este combinat cu mutaţia FVL 8. Posibilitatea combinării factorilor trombofilici rezultă în parte din prevalenţa relativ mare a FVL şi mutaţia 20210 a protrombinei în populaţia generală.
Riscul trombotic este influenţat de alţi factori suplimentari.
Aproximativ ½ din episoadele tromboembolice la pacienţii cu defecte trombofilice ereditare se produc spontan, fără intervenţia unui alt factor de risc. În alte ½ din cazuri, la defectul trombofilic se asociază circumstanţe clinice care influenţează semnificativ riscul de tromboză, ca de exemplu: vârsta, perioade de imobilizare, intervenţii chirurgicale, boli acute medicale, politraumă, sarcina 7. În fapt, trombofilia este o stare protrombotică care poate evolua la TEV sau tromboembolism arterial, în condiţiile apariţiei unor factori de risc - tranzitorii sau permanenţi - pentru tromboză.
Persoanele care au un deficit trombotic şi folosesc contraceptive orale sau urmează tratament hormonal de substituţie, au un risc mai mare de TEV. Administrarea de contraceptive la persoane cu FVL heterozigote creşte riscul de TEV de aproximativ 20 ori, iar în cazul mutaţiei protrombinei (20210A) de aproximativ 6-16 ori. Mai mult, riscul  de TEV creşte de 19 ori în timpul primelor 6 luni de administrare şi scade în perioada următoare 1,9.
În timpul sarcinii, şi mai ales în perioada post-partum, riscul de TEV este crescut 10. De exemplu, incidenţa TEV în perioada post-partum a fost foarte înaltă (33%) la femeile cu deficit de AT sau deficit de proteină C sau proteină S 11.
Datele privind riscul de recurenţă a TEV la persoanele cu trombofilie sunt, de asemenea, limitate. Într-o analiză sistematică a datelor, se estimează că riscul relativ de evenimente recurente este de 2,5 la pacienţii cu un factor de trombofilie comparativ cu pacienţii fără trombofilie; riscul însă pentru tipul homozigot (FVL sau mutaţia 20210 a protrombinei) pare a fi mult mai mare 12,13.

Aspecte clinice şi diagnostice

Manifestarea clinică clasică a trombofiliei este TEV, cu aspect de TVP la membrele inferioare, însoţită sau nu de EP. Apariţia TEV poate fi aparent idiopatică (spontană) sau asociată cu unul sau mai mulţi factori de risc ai TEV; în astfel de situaţii episodul trombotic pare secundar şi explicabil. Aspectul clinic şi obiectivarea TEV nu diferă în esenţă la pacientul cu sau fără trombofilie. Câteva situaţii clinice sugerează suplimentar trombofilia (Tabelul III).

TEV recurent
Tromboze cu sedii neobişnuite (sinusuri cerebrale,
mezenterică, portă, tromboză la membrele superioare)
Tromboembolism la vârste tinere
Istoric familial de TEV
Pierderi de sarcină – recurente
Preeclampsie, sindrom HELLP
Tabelul III. Manifestările cele mai frecvente de trombofilie (7).

Unele din situaţiile clinice necesită sublinieri:
- recurenţa TEV sugerează un defect trombofilic homozigot sau un tip de trombofilie cu risc trombotic ridicat (deficit de AT, deficit de proteină C sau deficit de proteină S);
- vârsta tânără la apariţia primului episod de TEV este înscrisă printre criteriile de trombofilie, dar marea majoritate a pacienţilor au primul episod tromboembolic la vârstă adultă sau chiar sunt vârstnici;
- la femei, trombofilia este sugerată de avorturile repetate, retardul în creşterea intrauterină, naşterea prematură, preeclampsia severă sau sindromul HELLP 14;
- existenţa unei manifestări clinice sugerând trombofilia ereditară, necesită obiectivarea defectului prin explorări de laborator, dar şi cercetarea şi identificarea altor factori de risc protrombotici, care pot fi asociaţi defectului trombofilic. În majoritatea cazurilor, trombofilia este o stare protrombotică permanentă (ereditară) şi care prin ea însăşi nu produce tromboze şi manifestări clinice decât atunci când se suprapun şi alţi factori de risc pentru tromboză (Midd).

Explorarea de laborator de bază pentru identificarea unei stări de trombofilie – ereditară sau câştigată – presupune efectuarea unor multiple teste: hemograma, determinarea aPTT, cercetarea anticoagulantului lupic şi a anticorpilor anticardiolipin, determinarea plasmatică a AT (activitatea cofactorului heparinei), PC (amidolytic assay), PS (free antigen), rezistenţa la proteina C activată (factor V depleted plasma), nivelul homocisteinemiei a jeune.
Pentru diagnosticul de laborator al trombofiliei ereditare se folosesc teste de investigaţie de 3 tipuri: funcţionale, imunologice şi moleculare 4.
Investigaţiile funcţionale şi imunologice sunt testele care studiază activitatea şi nivelele de antigen; se folosesc practic pentru diagnosticul deficitului de AT, PC, PS şi factorul V Leiden. Sensibilitatea şi specificitatea testelor este variabilă în diferite condiţii.
În schimb, investigaţiile moleculare sunt foarte sigure şi au o excelentă specificitate şi sensibilitate. Ele sunt necesare pentru detecţia FVL şi pentru mutaţiile factorului II.
Momentul în care se efectuează investigaţiile funcţionale şi imunologice pentru trombofilia ereditară, în raport cu episodul trombotic, este diferit pentru fiecare tip de defect trombofilic 1:
- detectarea FV Leiden şi mutaţia F II (20210 A): în orice perioadă;
- deficitul de AT – poate fi efectuat în timpul episodului trombotic;
- deficitul de proteină C şi proteină S poate fi stabilit după o lună de la oprirea tratamentului cu AVK.
Este recomandat ca deficitul de AT, de proteină C sau proteină S, să fie acceptat după multiple testări pentru evitarea erorilor 1.

Consensul intervenţional pentru trombofilie şi tromboembolism venos, a precizat situaţiile în care ar trebui efectuat screeningul peentru trombofilie. Următoarele situaţii recomandă screening-ul:
1. Pacienţii cu TEV recurent, indiferent de prezenţa factorilor de risc.
2. Pacienţii cu TEV la sedii neobişnuite, ca tromboza de sinusuri venoase cerebrale, tromboza de vene mezenterice sau hepatice, ocluzia venoasă retiniană sub vârsta de 50 ani.
3. Copiii cu TEV.
4. Pacienţii cu TEV sub vârsta de 50 ani, chiar cu factori predispozanţi tranzitorii.
5. Pacientele cu TEV, la care singurul factor de risc este terapia cu contraceptive orale, terapia estrogenică de substituţie sau sarcina.
6. Rudele de gradul I asimptomatice ale persoanelor cu trombofilie simptomatică dovedită, în special femeile la vârstă tânără.
7. Preeclampsia severă.
8. Istoric de 2 avorturi consecutive sau 3 avorturi nonconsecutive la orice vârstă gestaţională, sau deces fetal după 20 săptămâni.

În mod ideal screening-ul pentru trombofilie ar trebui efectuat şi la pacienţii cu primul episod de TEV idiopatic (“spontan”), dar şi la pacienţii cu tromboflebite superficiale recurente în absenţa cancerului sau a venelor varicoase.
Extensia screening-ului pentru trombofilie are numeroase argumente pro şi contra. Raportul cost – eficienţă, ca şi implicaţiile psihologice ale rezultatelor testării la persoane asimptomatice purtătoare de tară trombofilică, sunt argumente împotriva screeningului extins.

Câteva argumente sunt însă convingătoare pentru screening-ul de trombofilie:
1. Explicarea etiopatogenică valabilă şi convingătoare – pentru un episod de TEV fără factori de risc.
2. Posibilitatea de a recomanda adecvat, intensitatea şi durata tratamentului anticoagulant, după un episod de TEV.
3. Posibilitatea de a anticipa factorii de recurenţă ai TEV şi deci de profilaxie secundară, având în vedere riscul diferit al tipurilor individuale de trombofilie ereditară.
4. Identificarea membrilor de familie asimptomatici care sunt purtătorii unui defect trombofilic şi care pot beneficia de profilaxie specifică în situaţii cu risc trombotic înalt sau foarte înalt (sarcină, puerperium, imbolizare, boală medicală acută, politraumă etc).

Prevenţia şi tratamentul TVP în trombofilie

Tratamentul pacienţilor cu trombofilie şi cu un episod trombotic sau tromboprofilaxia la populaţia cu unul sau mai mulţi factori trombofilici, sunt parţial precizate. Majoritatea recomandărilor de tratament rezultă din ghidurile generale privind TEV ca şi din studii limitate şi date observaţionale. În general sunt mai bine conturate tratamentul TEV – în perioada acută şi pe termen lung - şi mai puţin precizate aspectele de tromboprofilaxie 14,15,16.

Tratamentul iniţial al TEV acut la pacientul cu trombofilie ereditară nu este diferit de cel al TEV la persoane fără trombofilie, cu câteva excepţii 16. De regulă, se administrează HGMM sau HNF pentru aproximativ 5 zile, în dozele convenţionale anticoagulante. Un anticoagulant de tip AVK (warfarină, acenocumarol) se adaugă din primele 24 ore. Un efect clinic maxim pe tromboză se realizează dacă anticoagularea este în limita terapeutică, în primele 24 ore de tratament. Administrarea de heparină se întrerupe atunci când INR este în limite terapeutice (2,0 – 3,0) pentru 2 zile consecutive.

La femeia cu sarcină, TEV şi trombofilie tratamentul TEV se face numai cu heparină – preferabil HNF, dalteparină, enoxaparină, tinzaparină  - în doze terapeutice. AVK străbat bariera feto-placentară şi au riscuri majore pentru făt şi mamă. Tratamentul cu HGMM este continuat pe tot timpul sarcinii şi încă 4 – 6 săptămâni post-partum. Un anticoagulant de tip AVK poate înlocui însă heparina în postpartum, şi administrarea acestora nu are contraindicaţii pentru alăptare 17. La femeia cu sarcină şi tratament prelungit cu heparină, este recomandată urmărirea perioadică a numărului de trombocite şi nivelul activităţii anti Xa (0,05 – 0,1 UI).

Pacienţii cu deficit de AT şi TEV acut, ridică probleme speciale de tratament. Cercetarea de laborator pentru stabilirea deficitului de AT se poate efectua şi în perioada episodului trombotic acut; deficitul are relevanţă clinică când nivelul AT este < 60 – 70% la testări repetate 1. În general, pacienţii cu deficit de AT sunt rezistenţi la heparină şi necesită astfel doze mai mari: heparina, prin acţiunea sa farmacologică scade suplimentar cu aprox. 30% nivelul AT. Eficienţa dozelor de HNF se apreciază prin nivelul aPTT care ar trebui să fie între 1,5 - 2,5 valorile normale. La pacienţii cu TEV care au dificultăţi în realizarea anticoagulării adecvate, la cei cu tromboză venoasă extensivă severă sau în cazul recurenţei trombozei sub anticoagularea adecvată, se poate administra concentrat de AT. Doza de concentrat de AT este de 50 u/kg greutate, în perfuzie iv. Nivelul AT ar trebui să fie monitorizat pentru a rămâne peste 80% 16.  
Folosirea ca adjuvant a concentratului de AT pe lângă heparină, la pacienţii cu deficit sever de AT, este o recomandare individuală şi nu se bazează pe studii clinice controlate.

Pacienţii cu deficit de proteină C pot dezvolta necroză cutanată la introducerea AVK (warfarină) în tratamentul TEV acute; scăderea suplimentară a activităţii anticoagulante a proteinei C este de aproximativ 50% în prima zi după iniţierea tratamentului cu warfarină. Efectul supresiv al AVK asupra proteinei C influenţează generarea trombinei şi creează o stare de hipercoagulabilitate tranzitorie.
Pentru a evita complicaţiile trombotice la AVK la pacienţii cu deficit de proteină C, este recomandat ca dozele iniţiale de warfarină să fie mici (ex. 2 mg/zi) şi să se crească progresiv în mai multe zile pentru a atinge nivelele terapeutice (INR 2,0 – 3,0). Anticoagulantele orale se încep sub heparinizare adecvată 15,16.
Precauţiile în administrarea de anticoagulante orale în deficitul de proteină C, se referă numai la anticoagularea iniţială; ulterior tratamentul se continuă după regulile actuale.
Diagnosticul de laborator al deficitului de proteină C şi proteină S se stabileşte însă la o lună după oprirea (întreruperea) tratamentului cu AVK.

Tratamentul TEV pe termen lung se face de regulă cu anticoagulante orale şi de excepţie cu HGMM administrate s.c. Durata minimă a tratamentului este între 6 şi 12 luni cu un INR de 2,0 – 3,0 (mediu 2,5). Perioada relativ lungă a tratamentului este justificată de creşterea riscului de recurenţă a evenimentelor trombotice, la pacienţii cu TEV şi trombofilie. Tratamentul cu AVK poate fi prelungit după perioada de 6-12 luni şi poate fi indefinit, în raport cu tipul de trombofilie, asocierea de factori trombofilici sau factori suplimentari de risc pentru TEV, numărul şi severitatea recurenţelor, comorbidităţile, sau riscul de sângerare.
Riscul de un prim episod de TEV sau de TEV recurent este diferit în raport cu tipul de trombofilie: este mai mare în deficitul de anticoagulanţi naturali (AT, proteina C şi proteina S), decât în factorul V Leiden sau protrombina 20210 A 18. Riscul relativ de recurenţă a TEV la pacienţii cu trombofilie este sintetizat în Tabelul IV.

Tipul de trombofilie    Riscul relativ
Deficit de anticoagulant natural    1,8 – 2,5
Factor V Leiden    1,3 – 1,4
Protrombina 20210 A    1,4 – 1,7
Creşterea F VIII    1,3 – 6,0
Hiperhomocisteinemia uşoară    1,8 – 2,7
Anticorpi antifosfolipid    2,0 – 6,0
Tabelul IV. Riscul relativ de recurenţă a TEV în trombofilii 41

În aprecierea duratei anticoagulării după un episod de TEV la pacientul cu un factor trombofilic ereditar trebuie să se considere şi existenţa altor factori de risc generali asociaţi cu recurenţa TEV (Tabelul V).

1. Tratamentul anticoagulant iniţial inadecvat, durata necorespunzătoare
2. Boală cu risc, plus imobilizare
3. Cancer activ
4. Trombofilie ereditară
5. Sindrom antifosfolipidic
6. Episod de TEV idiopatic
7. D – dimeri pozitivi după încetarea tratamentului anticoagulant
Tabelul V. Factorii de risc asociaţi cu recurenţa TEV

În prezent, anticoagularea cu durată indefinită este recomandată la pacienţii cu risc înalt şi trombofilie ereditară 16:
- tromboză „spontană” în caz de deficit de AT sau sindrom antifosfolipidic;
- două sau mai multe tromboze „spontane”;
- tromboză „spontană” cu sediu neobişnuit (de ex. mezenteric, vene cerebrale) sau eveniment trombotic cu risc major (embolism pulmonar sever, tromboză cerebrală, venă portă);
- tromboză „spontană” în prezenţa a mai mult de un factor trombofilic ereditar.

În afara situaţiilor anterior semnalate, cu risc înalt, există argumente împotriva anticoagulării pe termen lung sau indefinit după un prim episod trombotic la persoane cu trombofilie ereditară. Studiul Leyden Trombophilia Sudy (LETS) a arătat că riscul de recurenţă a TEV după un prim episod la pacienţii cu trombofilie a fost similar cu riscul persoanelor fără factori trombofilici 19. Este foarte probabil ca riscul hemoragic pe termen lung să depăşească riscul trombotic mai ales în tipurile de trombofilie (ex. Factorul V Leiden), care au risc trombotic mic.

Tromboprofilaxia (profilaxia primară a trombozelor) la persoanele asimptomatice cu factori trombofilici ereditari se decide pe baze individuale. Intervenţiile chirurgicale sau condiţiile medicale acute, clasifică aceste persoane în grupa de risc înalt pentru TEV. Tromboprofilaxia se realizează astfel cu HGMM sau HNF, în raport cu riscul impus de intervenţia chirurgicală sau boala medicală. Riscul potenţial de TEV pentru factorul V Leiden pare a fi mai mic decât al altor condiţii trombofilice, în chirurgia ortopedică 20.

Pentru femeia cu trombofilie şi sarcină, riscul trombotic este semnificativ, pentru că ambele condiţii cresc riscul de TVP. În plus, riscul depinde de tipul trombofiliei, caracterul heterozigot sau homozigot al defectului şi de prezenţa altor factori de risc adiţionali (cezariană, vârsta mamei, imobilizare în timpul sarcinii). Pentru tromboprofilaxie, gravidele cu factori de trombofilie au fost clasificate (convenţional) în grupe cu risc foarte înalt, înalt şi moderat; profilaxia este astfel recomandată în raport cu gradul de risc (Tabelul VI).

Riscul    Fără istoric de TEV    Istoric de TEV
Foarte înalt
    Deficit de AT    HGMM, pe toată durata sarcinii (4000-5000 UI/zi)    HGMM pe toată durata sarcinii (4000-5000 UI x 2/zi)
Înalt
    Deficit de PC
    Deficit de PS
    FVL homozigot
    Mutaţia II homozigot
    Deficit combinat V şi II    idem    HGMM pe toată durata sarcinii (4000 – 5000 UI/zi)
Moderat
    FVL heterozigot
    Mutaţia II heterozigot    Supraveghere clinică    HGMM pe toată durata sarcinii sau o parte a sa (4000 – 5000 UI/zi)
Tabelul VI. Profilaxia în sarcină, în prezenţa trombofiliei 1.

În ACCP VIII (2008) recomandările pentru prevenţia TEV în sarcină la femeia cu trombofilie sunt simplificate 17:
- în cazul deficitului de AT se sugerează tromboprofilaxia antepartum cu HGMM, extinsă postpartum pentru 6 săptămâni (Grad 2C);
- în alte tipuri de trombofilie se sugerează fie supravegherea clinică antepartum, fie tromboprofilaxie cu HGMM sau HNF antepartum şi anticoagulare post partum (Grad 2C).


Bibliografie

1. Nicolaides AN, Breddin HK, Cervantier P et al. Thrombophilia and venous thromboembolism. International consensus statement. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol 2005, 24, 1-26
2. Crowther MA, Kelton JC – Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: a qualitative overview and proposed classification system. Ann Intern Med 2003, 138, 128-134
3. Donati MB, Falanga A – Pathogenetic mechanisms of thrombosis in malignancy. Acta Haematol. 2001,106,18-24
4. Cohn DM, Roshani S, Middeldorp S. Thrombophilia and venous thromboembolism: implications for testing. Semin Thromb Hemost 2007, 33, 573 – 581
5. Rodeghiero F, Tosetto A – Activated protein C resistence and Factor V Leiden mutation are independent risk factors for venous thromboembolism. Ann Intern Med 1999, 130, 643
6. Kyrle PA – High factor VIII and the risk of venous thromboembolism. Hemostaseologie 2003, 23, 41-4
6bis. Ray JC – Meta – analysis of hiperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease. Arch Intern Med, 1999, 158, 2101-6
7. Middeldorp S, Levi M. Thrombophilia – an update. Semin Thromb Hemost 2007, 33, 563-572
8. Koeleman BT, Reitsma PH, Allaart CF et al. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C – deficient families. Blood 1994, 84, 1031
9. Legnani C, Palareti G, Gnazzaloca G et al. Venous thromboembolism in young women: role of thrombophilic mutations and oral contraceptive use. Eur Heart J 2000, 23, 984 – 90
10. Middeldorp S, Libanred EJ, Hamulyak K et al. The risk of pregnancy – related venous thromboembolism in women who are homozygous for factor V Leiden. Br J Haematol. 2001, 113, 550 – 555
11. De Stefano V, Leone G, Astrangelo S et al. Thrombosis during pregnancy and surgery in pacients with congenital deficiency of antithrombin III, protein C, protein S. Thromb Haemost 1994, 71, 799
12. Ho WK, Hankey GJ, Quinlan Dj et al. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Arch Intern Med 2006, 166, 729-736
13. De Stefano, Martinelli V, Mannuci PM et al. The risk of recurrent deep venus thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and G20210A prothrombin mutation. N Engl J Med 1999, 341, 801
14. Geerth WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence – Base Clinical practic Guidelines (8th Edition). Chest 2008, 133, 341s-453s
15. Kearon C, Kahn S, Agnelli G et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008; 133(6-suppl): 454S - 545S
16. Baner KA. Management of inherited thrombophilia. UpToDate, 2008, 31 Ian
17. Bats SN, Greer IA, Pabinger I et al. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2008, 133, 844S-886S
18. Martinelli I, Mannuci PM, De Stefano et al. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families. Blood 1998, 92, 2353
19. Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T et al. Thrombophilia, clinical factors and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005, 293, 2352.
20. Wahlander K, larson G, Lindahl TL et al. Factor V Leiden (G1691A) and prothrombin gene G20120A mutations as potential risk factors for venous thromboembolism after total hip or total knee replacement surgery. Thromb Haemost 2002, 87, 580.